| 기본 분류 정보 | |
|---|---|
| ICD-10 | E77.0 |
| 산정특례코드 | V117 |
| 한글 주명 | 뮤코지질증 II형 / III형 |
| 동의어 | 뮤코지질증 II [I-세포병], 뮤코지질증 III [거짓헐러다발디스트로피], 라이소솜효소의 번역후 수정의 결손, ML II, ML III, I-cell disease, Pseudo-Hurler polydystrophy |
| 1. 역사 | 2. 원인 |
| 3. 유전학 | 4. 일반역학 |
| 5. 발생기전 | 6. 증상 |
| 7. 징후 | 8. 선별검사방법 |
| 9. 진단법 | 10. 치료법 |
| 11. 예후 | 12. 예방법 |
| 13. 참고문헌 | |
뮤코지질증 II형(ML II), 즉 I-세포병(I-cell disease)은 1967년 Leroy와 DeMars에 의해 최초로 기술되었다. 그들은 환자의 배양 섬유아세포에서 광학현미경상 과립성 봉입체(inclusion body)가 가득 찬 특이 세포를 관찰하고, 이를 'inclusion cell'의 약자를 따 'I-cell'이라 명명하였다. 이후 연구를 통해 이 봉입체가 분해되지 않은 리소좀 기질로 이루어진 팽창된 리소좀임이 밝혀졌다.
뮤코지질증 III형(ML III), 즉 거짓헐러다발디스트로피(pseudo-Hurler polydystrophy)는 1966년 Maroteaux와 Lamy에 의해 처음 기술되었다. 임상 양상이 MPS I (헐러증후군)과 유사하지만 소변 GAG 배설이 정상이어서 별개의 질환으로 인식되었다. ML II와 ML III의 생화학적 연관성은 1970년대 초 Hickman과 Neufeld에 의해 규명되었는데, 두 질환 모두에서 리소좀 효소들이 세포 내 리소좀에 도달하지 못하고 세포 외로 분비된다는 공통 결함이 확인되었다.
두 질환의 공통 분자 원인인 UDP-N-아세틸글루코사민-1-포스포트랜스퍼레이스(GlcNAc-1-phosphotransferase)의 알파·베타 서브유닛을 암호화하는 GNPTAB 유전자 돌연변이가 2006년 Bao 등에 의해 최종 확인되었다.
ML II와 ML III는 리소좀 효소의 번역후 변형(post-translational modification) 결손에 의해 발생한다. 리소좀 효소들이 올바르게 리소좀으로 표적화되기 위해서는 만노스-6-인산(mannose-6-phosphate, M6P)이라는 신호 표지(recognition marker)가 효소에 부착되어야 한다. 이 표지를 붙이는 반응의 첫 단계를 촉매하는 효소가 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼레이스(UDP-GlcNAc:lysosomal enzyme GlcNAc-1-phosphotransferase)이다.
이 효소는 알파·베타 서브유닛(GNPTAB 유전자 인코딩)과 감마 서브유닛(GNPTG 유전자 인코딩)으로 구성된다. GNPTAB 유전자의 null 돌연변이에 의해 포스포트랜스퍼레이스 활성이 완전히 소실되면 ML II(I-세포병)가 발생하고, 잔여 효소 활성을 일부 유지하는 변이는 ML IIIalpha/beta(거짓헐러다발디스트로피)를 야기한다. GNPTG 유전자 돌연변이는 ML IIIgamma를 일으키며, 임상적으로는 ML IIIalpha/beta와 유사하지만 일반적으로 더 경한 경과를 보인다.
GNPTAB 유전자는 염색체 12q23.3에 위치하며 21개의 엑손을 포함한다. ML II와 ML IIIalpha/beta의 원인이 되는 다양한 병원성 변이가 보고되어 있다. ML II에서는 프레임시프트, 넌센스 돌연변이 등 효소 활성을 완전히 제거하는 변이가 주를 이루며, ML IIIalpha/beta에서는 잔여 활성을 유지하는 미스센스 돌연변이가 더 흔하다. GNPTG 유전자는 염색체 16p13.3에 위치하며, 이 유전자의 돌연변이가 ML IIIgamma를 유발한다.
모든 유형이 상염색체 열성으로 유전된다. 형제 재발 위험은 25%이다. 표현형-유전자형 상관관계는 일반적으로 null 돌연변이 여부와 표현형 중증도 사이에 존재하지만, 완전한 예측은 어렵다. 분자유전학 검사로 ML II와 ML III의 유전자형 구분이 가능하며, 이는 예후 상담에 도움이 된다. 산전 진단은 CVS 또는 양수천자 후 섬유아세포에서 효소 활성 측정 또는 분자 분석으로 가능하다.
ML II와 ML III은 매우 드문 질환이다. ML II의 발생률은 출생아 약 30만~60만 명당 1명으로 추정된다. ML III의 발생률은 ML II보다 다소 낮거나 비슷한 것으로 보고된다. 일부 지역에서 창시자 효과(founder effect)에 의한 집적이 보고된 바 있으며, 캐나다 퀘벡 지역에서 ML II와 ML III의 발생률이 상대적으로 높다고 알려져 있다.
성별 차이는 없으며, ML II는 신생아기 또는 영아 초기부터 증상이 나타나 조기에 진단되는 경우가 많다. ML III는 유아 후기(2~4세 이후)에 점진적으로 증상이 나타나 진단이 더 늦어지는 경향이 있다. 두 질환 모두 전 세계적으로 보고 증례가 수백 건에 불과할 정도로 희귀하다.
정상적으로 리소좀 가수분해효소는 골지체에서 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼레이스에 의해 만노스 잔기에 GlcNAc-1-인산이 부가되고, 이어서 GlcNAc 잔기가 제거되어 만노스-6-인산(M6P) 표지가 형성된다. 이 M6P 표지는 세포 표면과 골지체에 분포하는 M6P 수용체와 결합하여 효소가 리소좀 내에 표적화되도록 유도한다.
ML II/III에서는 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼레이스 결핍으로 M6P 표지가 형성되지 않아 리소좀 효소들이 리소좀으로 이동하지 못하고 세포 외로 분비된다. 세포 내 리소좀에는 기능적 가수분해효소가 부족하여 GAG, 당지질, 당단백질 등 다양한 기질이 리소좀 내에 축적된다. 혈청에서는 여러 리소좀 효소 활성이 현저히 증가하는 반면, 세포 내 효소 활성은 저하되는 역설적인 생화학적 특징이 나타난다.
ML II와 ML III의 임상 차이는 잔여 포스포트랜스퍼레이스 활성의 정도에서 비롯된다. ML II에서는 활성이 완전히 소실되어 신생아기부터 심한 다기관 침범이 나타나고, ML IIIalpha/beta에서는 잔여 활성이 남아 있어 더 늦은 발현과 완만한 진행을 보인다.
신생아기부터 증상이 나타난다. 출생 시 또는 신생아 초기에 골격계 이상(선천성 고관절 탈구, 사지 변형), 특이 안면, 심한 근긴장도 저하, 성장 지연이 관찰된다. 영아기에는 심각한 정신운동 발달 지연이 명확해지며, 대부분 걷기를 시작하지 못한다. 반복적 호흡기 감염, 심장 판막 기능부전, 간비종대, 탈장도 흔하다. 병의 진행 속도가 빠르며, 대부분 10세 이전에 사망한다.
증상은 보통 2~4세에 시작된다. 가장 흔한 초기 증상은 관절 경직 및 통증으로, 손·손목·어깨 관절에서 두드러진다. 경추 불안정성에 의한 척수 압박 증상(무력감, 협조 운동 장애)이 중요한 합병증이다. 성장 지연, 경도~중등도의 특이 안면, 각막 혼탁, 심장 판막 이상도 나타난다. 지적장애는 ML II에 비해 경미하거나 없는 경우도 있으나, 50% 가량의 환자에서 경~중등도 지적장애가 보고된다.
다발성 골이영양증(dysostosis multiplex)이 ML II에서는 심하게, ML III에서는 경~중등도로 나타난다. 관절 가동범위 제한은 ML III의 가장 특징적인 조기 징후이며, 특히 어깨·손·고관절의 굴곡 구축이 두드러진다. 척추측만증, 후만증, 고관절 이형성, 골다공증도 관찰된다. ML III 환자에서 경추 불안정증은 생명을 위협할 수 있는 합병증이므로 정기적인 경추 MRI 모니터링이 필수적이다.
거친 안면(coarse facies)이 두 유형 모두에서 나타나며, ML II에서 더 두드러진다. 각막 혼탁(corneal clouding)이 흔하며, ML III에서도 세극등 검사로 확인되는 경우가 많다. 시력 저하, 망막 변성도 동반될 수 있다.
심장 판막 비후 및 기능부전(특히 승모판, 대동맥 판막)이 중요한 이환 원인이다. ML II에서는 심근증도 동반될 수 있다. 정기 심초음파 추적이 필요하다.
혈청 내 다수의 리소좀 효소(베타-헥소사미니다제, 이두로니다제, 아릴설파테이스 A/B 등) 활성이 현저히 증가하는 것이 두 유형의 특징적인 생화학 소견이다. 이는 진단에 중요한 단서가 된다.
ML II/III에 대한 신생아 선별검사 프로그램은 아직 표준화되지 않았다. 혈청 또는 혈장에서 다중 리소좀 효소 활성이 현저히 증가하는 특성을 이용한 DBS 기반 선별 가능성이 연구되고 있으나 실제 임상 적용까지는 아직 연구 단계이다.
임상적 의심 상황에서 시행할 수 있는 1차 선별 검사로는 혈청 다발성 리소좀 효소 활성 측정이 있다. ML II/III 환자에서는 혈청 내 베타-헥소사미니다제, 알파-만노시다제, 이두로니다제 등 여러 리소좀 효소의 활성이 정상의 수십 배 이상 증가한다. 이 검사는 단순 혈액 검사로 시행 가능하고 비교적 신속하게 결과를 얻을 수 있어 임상 의심 시 유용한 초기 선별 도구가 된다.
ML II는 신생아기에 심한 관절 구축과 골격계 이상으로 이미 의심되는 경우가 많고, ML III는 관절 경직과 성장 지연으로 소아과 또는 소아 류마티스 전문의에게 의뢰되는 경우가 많아, 해당 전문의들의 질환 인식 제고가 진단 지연 단축에 중요하다.
확진은 섬유아세포 또는 백혈구에서 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼레이스 활성이 현저히 저하되어 있음을 확인하고, 혈청 내 다수의 리소좀 효소 활성이 증가하는 특징적인 생화학 패턴을 확인함으로써 이루어진다. 분자유전학 검사로 확정하는 것이 권고된다.
GNPTAB(ML II, ML IIIalpha/beta) 또는 GNPTG(ML IIIgamma) 유전자 염기서열 분석으로 병원성 변이 확인. NGS 기반 리소좀 저장 질환 패널 검사로 효율적 진단이 가능하다.
ML II/III에 대한 특이적 승인 치료제는 현재 존재하지 않는다. 치료는 각 증상에 대한 지지 요법이 중심이다.
유전자 치료 및 효소 표적화 개선 전략이 연구 단계에 있다. 일부 연구에서 조혈모세포이식(HSCT)이 ML II 환자에서 시행된 바 있으나, 심한 신생아기 표현형과 이식 관련 이환율·사망률을 고려할 때 현재로서는 근거가 불충분하다. 비스포스포네이트(bisphosphonate)가 골다공증 및 골통 관리에 사용되기도 한다.
ML II의 예후는 불량하다. 대부분의 환자는 10세 이전, 많은 경우 5~8세에 심폐 부전이나 반복적 호흡기 감염으로 사망한다. 신경학적 발달은 초기부터 심하게 지연되며, 걷기와 같은 운동 이정표를 달성하는 경우는 매우 드물다. 고열, 전신 감염, 수술 합병증에 의한 급성 악화에 취약하다.
ML III의 예후는 ML II에 비해 현저히 양호하다. 많은 환자가 성인기까지 생존하며, 30~40대 이후에도 생존 사례가 보고된다. 그러나 진행성 관절 기능 저하, 경추 불안정성, 심장 판막 질환, 시력 저하가 점차 악화되어 신체적 장애가 증가한다. 인지 기능은 절반 정도의 환자에서 경~중등도 지적장애를 보이며, 일부는 일반 학교 교육이 가능하다. 삶의 질 유지를 위한 지속적인 다학제적 관리가 필수적이다.
ML II/III는 상염색체 열성 유전으로, 1차 예방은 유전상담과 산전 진단에 기반한다. 형제 재발 위험은 25%이며, 보인자 검사와 산전 진단(CVS 또는 양수천자 후 효소 활성 또는 분자 분석)을 통한 예방이 가능하다. 착상전 유전자 진단(PGT-M)도 선택 가능하다.
ML II의 경우 산전 초음파에서 골격계 이상(단축 사지, 골 변형)이 발견되어 이를 계기로 진단이 이루어지는 경우도 있다. ML III는 산전 진단이 어렵기 때문에, 가족력이 있는 경우 사전에 분자유전학적 검사로 가족 변이를 확인해 두는 것이 필수적이다. 조기 진단 후 다학제적 관리를 통해 합병증 예방과 기능 유지가 가능하며, 특히 경추 불안정성에 대한 조기 모니터링이 중요한 이차 예방 전략이다.