현미경적 다발동맥염 (현미경적다발동맥염)(Microscopic Polyangiitis)

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1. 역사

현미경적 다발동맥염(Microscopic Polyangiitis, MPA)의 역사는 결절성 다발동맥염의 분류 역사와 깊이 연결되어 있다. 1948년 데이브슨(Davson) 등이 결절성 다발동맥염 환자 중 일부에서 사구체신염과 소형 혈관 침범이 동반되는 아형을 기술하면서 '현미경적 다발동맥염'이라는 개념이 처음 등장하였다. 그러나 오랫동안 이 아형은 결절성 다발동맥염의 변형으로 간주되어 독립적인 질환 단위로 인정받지 못하였다.

결정적인 전환점은 1982년 호주의 데이비스(Davies) 등이 ANCA(항호중구세포질항체)를 발견하고, 이후 MPO-ANCA(핵주위 ANCA, p-ANCA)가 현미경적 다발동맥염 및 괴사성 사구체신염과 강하게 연관된다는 것이 밝혀지면서 이루어졌다. MPO-ANCA와 PR3-ANCA(베게너육아종증 연관)의 구분이 현미경적 다발동맥염과 베게너육아종증을 병인론적으로 구별하는 데 기여하였다.

1994년 국제혈관염 전문가회의(Chapel Hill Consensus Conference, CHCC)에서 현미경적 다발동맥염이 결절성 다발동맥염으로부터 분리되어 독립적인 소형 혈관 혈관염으로 공식 분류되었다. 이 분류에서 현미경적 다발동맥염은 육아종이 없고, 소형(모세혈관, 세정맥, 세동맥) 및 중형 혈관을 침범하는 괴사성 혈관염으로, 특히 폐 모세혈관(폐포 출혈) 및 신장 사구체(과소면역 사구체신염)를 침범하는 것이 특징으로 정의되었다. 2012년 개정 CHCC 명명법에서도 현미경적 다발동맥염은 ANCA 관련 혈관염(AAV) 그룹의 일원으로 유지되었다. 한국에서는 M31.7 코드 및 산정특례 V238로 관리된다.

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2. 원인

현미경적 다발동맥염(MPA)의 병인은 ANCA 관련 혈관염(AAV) 중 MPO-ANCA 중심의 기전으로 이해되며, 베게너육아종증(PR3-ANCA 중심)과 구별되는 특성이 있다.

MPO-ANCA의 역할: MPA 환자의 약 60~80%에서 MPO-ANCA(핵주위 형광, p-ANCA 패턴)가 양성이다. MPO(미엘로퍼옥시다아제)는 호중구의 1차 과립에 저장된 산화 효소로, 정상적으로는 세균 사멸에 사용된다. 전구 염증 자극(TNF-α, IL-8)에 의해 MPO가 호중구 세포 표면으로 이동하면, 혈액 내 MPO-ANCA가 이를 인식하여 Fcγ 수용체를 통해 호중구를 완전 활성화한다. 활성화된 호중구는 활성산소, MPO 자체의 세포 외 방출, NETs를 통해 혈관 내피를 손상시킨다.

T세포 매개 면역: CD4+ T세포(Th1, Th17)와 조절 T세포(Treg)의 불균형이 MPO에 대한 면역 관용 파괴에 기여한다. IL-17A 과다 분비는 호중구 동원을 더욱 증폭시킨다. 또한 CD4+ T세포에 의한 직접 혈관 내피 세포 손상도 보고된다.

GPA와의 핵심 차이: MPA에서는 육아종(granuloma)이 형성되지 않는다. 이는 MPA에서 Th2 또는 혼합 면역 패턴이 PR3-ANCA 관련 GPA의 강한 Th1 편중 기전과 다름을 반영한다. 또한 MPA의 소형 혈관 침범 패턴(세동맥, 모세혈관, 세정맥)은 결절성 다발동맥염의 중형 혈관 침범과 구별된다.

환경 유발 요인: 실리카(silica) 분진, 용매, 살충제 노출이 MPO-ANCA 관련 혈관염 발생 위험을 증가시킨다는 역학 연구들이 있다. 특히 실리카 노출은 MPO-ANCA 관련 혈관염과 가장 강하게 연관된다.

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3. 유전학

현미경적 다발동맥염(MPA)의 유전학은 다른 ANCA 관련 혈관염과 일부 차이가 있으며, 특히 HLA 연관성에서 베게너육아종증(GPA)과 구별된다.

HLA 연관성: 전장유전체연관분석(GWAS) 연구에서 ANCA 관련 혈관염은 ANCA 항체 유형(PR3 vs. MPO)에 따라 서로 다른 HLA 연관성을 보인다. MPO-ANCA 관련 MPA에서는 HLA-DQ(특히 HLA-DQB1*05:01)와의 연관성이 보고된다. 반면 PR3-ANCA 관련 GPA에서는 HLA-DPB1*04:01이 주요 감수성 인자이다. 이 결과는 ANCA 항체 유형이 HLA 분자에 의해 결정되는 자가항원 제시의 차이에 의해 규정됨을 시사한다.

SERPINA1(α1-안티트립신): PR3-ANCA 관련 GPA에서 SERPINA1 Z 변이(α1-AT 결핍)가 위험 인자인 반면, MPO-ANCA 관련 MPA에서는 이 연관성이 없거나 훨씬 약하다. α1-AT는 PR3(GPA의 자가항원)의 생리적 억제제이므로, 이 차이는 두 아형의 병인론적 차이를 반영한다.

동아시아의 역학적 특성: 한국, 일본, 중국 등 동아시아에서는 MPO-ANCA 관련 MPA가 PR3-ANCA 관련 GPA보다 훨씬 흔하다. 일본 혈관염 코호트에서 MPA:GPA 비율이 약 3~5:1로 보고된다. 이는 유전적 배경(HLA 분포), 환경 요인, 역학적 특성의 동아시아 고유 패턴을 반영한다. 한국에서도 MPA가 GPA보다 많은 것으로 알려져 있다.

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4. 일반 역학

현미경적 다발동맥염(MPA)은 ANCA 관련 혈관염(AAV) 중 유럽에서는 베게너육아종증에 이어 두 번째로 흔하나, 동아시아(한국, 일본, 중국)에서는 가장 흔한 AAV이다.

발생률·유병률: 연간 발생률은 인구 100만 명당 약 2~9명으로 보고되며, 유병률은 100만 명당 약 25~94명이다. 지역에 따른 편차가 크다.

성별·연령 분포: 성별로는 남성이 약간 많거나 동등하다. 발병 연령은 50~70대 중년~고령에서 가장 많으며, GPA의 평균 발병 연령(40~65세)보다 다소 높다. 소아에서도 드물게 발생한다.

동아시아의 특성: 일본에서 시행된 대규모 역학 연구에서 MPA:GPA:EGPA 비율이 약 7:1:1로 MPA가 압도적으로 많다. 한국에서도 유사한 경향이 관찰된다. MPO-ANCA 양성률이 동아시아 MPA에서 85~90% 이상으로 서구(60~80%)보다 높다.

한국의 역학: 국내 M31.7(현미경적 다발동맥염) 산정특례 V238 등록 환자 수는 수백~수천 명 수준으로 추정된다. 한국의 희귀질환 등록 자료와 건강보험심사평가원 데이터에 따르면 GPA보다 MPA의 등록 환자 수가 더 많을 것으로 예상된다.

신장 침범 역학: MPA 환자의 약 70~80%에서 진단 당시 또는 경과 중 신장 침범이 발생하며, 이는 GPA보다 높은 비율이다. MPO-ANCA 관련 신장 침범이 동아시아에서 더 흔한 것도 이 지역에서 말기 신장 질환으로의 진행률이 높을 수 있음을 시사한다.

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5. 발생기전

현미경적 다발동맥염(MPA)의 발생기전은 MPO-ANCA 매개 호중구 활성화를 통한 소형 혈관 손상이 핵심이며, 베게너육아종증과 기본 기전은 공유하나 세부적 차이가 있다.

MPO-ANCA 매개 호중구 활성화: 정상 호중구에서는 MPO가 1차 과립 내에 저장되어 있으며 세포 표면에는 노출되지 않는다. 전구 염증 사이토카인(TNF-α, IL-8) 또는 감염이 호중구를 프라이밍(priming)하면 MPO가 세포 표면으로 이동한다. 혈액 내 순환하는 MPO-ANCA가 표면 MPO에 결합하면 Fcγ 수용체(FcγRIIa)와 MAC-1(CR3) 수용체를 통해 호중구가 완전 활성화된다. 활성화된 호중구는 ①산화 버스트로 대량 활성산소 생성, ②MPO와 기타 1차 과립 내용물(엘라스타제, proteinase 3)의 세포 외 방출, ③NETs(호중구 세포 외 트랩) 형성을 통해 혈관 내피세포를 직접 손상시킨다.

혈관 내피 손상과 사구체신염: 손상된 혈관 내피를 통해 염증세포가 혈관 벽으로 침투하고, 사구체 내피세포가 파괴되면 기저막이 노출된다. 피브린 침착과 보우만 공간 내 세포 증식으로 초승달형 과소면역 사구체신염(crescentic pauci-immune GN)이 형성된다. '과소면역(pauci-immune)'이란 면역형광 현미경에서 면역 침착이 거의 없음을 의미하며, 항GBM 항체 질환의 선형 침착이나 면역복합체 질환의 과립형 침착과 구별된다.

폐 침범 기전: 폐포 모세혈관의 내피세포가 MPO-ANCA 매개 호중구 공격으로 손상되면 폐포 내로 적혈구와 혈청이 누출되어 미만성 폐포 출혈(diffuse alveolar hemorrhage, DAH)이 발생한다. 흡연, 감염, 유체 과부하가 폐 침범의 유발 인자가 될 수 있다.

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6. 증상

현미경적 다발동맥염(MPA)의 임상 양상은 베게너육아종증(GPA)과 많은 부분에서 겹치나, 몇 가지 중요한 차이점이 있다.

전신 증상: 발열, 체중 감소, 피로, 식욕 감소, 관절통, 근육통이 수주~수개월에 걸쳐 나타난다. 전신 염증 증상은 GPA와 유사하게 진단을 지연시키는 비특이적 증상이다.

신장 증상(MPA의 주요 침범 부위): 약 70~80%의 환자에서 신장 침범이 나타나며, 급속 진행성 사구체신염(RPGN)의 양상으로 혈뇨(현미경적 또는 육안적), 적혈구 원주, 단백뇨, 신기능 저하가 빠르게 진행한다. 치료하지 않으면 수주~수개월 내에 말기 신부전으로 진행한다. GPA보다 신장 침범 빈도와 중증도가 더 높다고 보고된다.

폐 증상: 폐 침범은 약 25~50%에서 발생하며, 가장 심각한 증상은 미만성 폐포 출혈(DAH)로 객혈, 호흡 곤란, 기침이 나타난다. 폐포 출혈은 단독으로도 생명을 위협하며, 신장 침범과 함께 나타나는 폐-신증후군(pulmonary-renal syndrome)의 패턴이 MPA에서 특징적으로 관찰된다.

MPA와 GPA의 임상 차이: GPA의 상기도 침범(비강 출혈, 비중격 천공, 안장코, 부비동염)과 육아종성 병변이 MPA에서는 나타나지 않는다. MPA에서는 폐 결절·공동이 GPA보다 드물다. 반면 신장 침범과 폐포 출혈의 조합이 MPA에서 더 전형적이다.

기타 증상: 말초신경병증(다발단신경염), 피부(자반, 궤양, 망상청피반), 관절염, 심낭염, 위장관 침범이 나타날 수 있다.

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7. 징후

현미경적 다발동맥염(MPA)의 이학적 징후와 검사 소견은 신장과 폐 침범 중심으로 평가된다.

실험실 소견: MPO-ANCA(p-ANCA) 양성 — 약 60~80%(ELISA 및 IIF 병용 확인); ESR·CRP 현저 상승; 전혈구 검사(백혈구 증가증, 빈혈, 혈소판 증가증); 혈청 크레아티닌 상승(신부전 정도); BUN 상승; 소변 검사 — 혈뇨, 적혈구 원주(사구체신염 지표), 단백뇨. ANCA 음성인 MPA(약 20~40%)에서도 임상 + 생검으로 진단 가능.

폐 소견: 흉부 X선 및 CT에서 양측 미만성 폐포 침윤(폐포 출혈), 간유리 음영. GPA와 달리 폐 결절·공동은 드물다. 기관지폐포 세척(BAL)에서 혈성 세척액 및 헤모시데린 탑재 대식세포.

신장 생검 소견: MPA의 병리적 확진을 위한 핵심 검사이다. 광학 현미경에서 초승달형 사구체신염(사구체의 50% 이상 초승달 형성). 면역형광 현미경에서 면역 침착이 없거나 매우 소량(과소면역, pauci-immune) — GPA·MPA의 공통 소견으로 굿파스쳐증후군의 선형 침착, 루푸스의 과립형 침착과 구별됨. 전자 현미경에서 면역 전자밀도 침착물 없음.

육아종 부재: 조직 생검에서 육아종이 없음이 MPA를 GPA로부터 구별하는 병리적 핵심이다. 비강 생검, 폐 생검 등 어느 부위의 생검에서도 육아종이 없어야 MPA 진단이 유지된다.

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8. 선별 검사 방법

현미경적 다발동맥염(MPA)에 대한 일반 인구 전수 선별 검사는 없다. 급속 진행성 신부전(RPGN)이나 폐-신증후군(pulmonary-renal syndrome)이 나타날 때 즉각적인 선별 평가가 필수적이다.

즉각 평가 적응증: 다음 상황에서 MPA를 포함한 ANCA 관련 혈관염 평가를 즉시 시행한다. 수일~수주 내 급속히 진행하는 신기능 저하(혈청 크레아티닌 급상승); 원인 불명의 혈뇨 + 적혈구 원주 + 단백뇨; 폐포 출혈(객혈·호흡곤란) + 신기능 저하(폐-신증후군); 원인 불명의 ESR·CRP 현저 상승 + 체중 감소 + 신기능 저하 조합.

즉시 시행 선별 검사: MPO-ANCA(ELISA 및 IIF), PR3-ANCA(감별 목적); 소변 검사(요침사: 적혈구 원주, 현미경적 혈뇨, 단백뇨 정량); 혈청 크레아티닌, BUN; 항GBM 항체 ELISA(굿파스쳐증후군 감별 목적); ANA, 항이중가닥DNA 항체(루푸스 감별); 보체(C3, C4); 흉부 X선 또는 CT(폐포 출혈 확인).

신속 진단의 중요성: MPA에 의한 RPGN은 치료 시작 시 신기능 수준이 신기능 회복 여부를 결정한다. 치료가 지연될수록 비가역적 신기능 손실의 위험이 증가하므로, ANCA 양성 + RPGN 소견 확인 시 신장 생검 결과를 기다리지 않고 즉시 치료를 시작하는 것이 권장된다.

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9. 진단법

현미경적 다발동맥염(MPA)의 진단은 임상 소견, ANCA 검사, 신장 생검을 종합하여 확립된다.

ANCA 검사: MPO-ANCA(p-ANCA) 양성이 MPA 진단의 핵심 검사 소견이다. ELISA와 간접면역형광법(IIF)을 병용하는 것이 권장되며, ELISA 단독이 IIF보다 특이도가 높다. PR3-ANCA가 양성이면 GPA의 가능성을 우선 고려하되, MPA에서도 소수에서 PR3-ANCA 양성이 가능하다. ANCA 음성인 경우에도 임상 소견과 생검으로 MPA를 진단할 수 있다.

신장 생검: MPA 확진에 가장 중요한 검사이다. 과소면역 초승달형 사구체신염이 확인되고 육아종이 없으면 MPA에 부합하는 소견이다. 생검은 치료 전 또는 치료 시작 즉시 시행하여 진단 및 예후 예측(초승달 비율)에 활용한다.

2022 ACR/EULAR 분류 기준: 2022년 ACR/EULAR가 개정된 MPA 분류 기준을 발표하였다. 이 기준은 GPA 기준과 상보적으로 사용되며, 상기도 침범 없음, 폐 공동·결절 없음, ANCA 유형(MPO vs. PR3), 신장 침범, 폐포 출혈, 생검 소견 등을 점수화한다. 2022 기준은 2012 CHCC 정의에 기반한 기존 분류보다 민감도와 특이도가 개선되었다.

감별 진단: GPA(육아종 여부, PR3-ANCA), 굿파스쳐증후군(항GBM 항체, 선형 IgG 침착), 루푸스신염(ANA, anti-dsDNA, 과립형 침착), 한랭글로불린혈증 혈관염(한랭글로불린, HCV), STEC-HUS 등과 감별이 필요하다.

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10. 치료법

현미경적 다발동맥염(MPA)의 치료는 베게너육아종증(GPA)과 같은 ANCA 관련 혈관염 치료 원칙을 따른다. 2022년 ACR/EULAR 가이드라인이 최신 표준을 제시한다.

관해 유도 치료: 신장 침범 또는 폐포 출혈 등 주요 장기 침범이 있는 경우 고용량 글루코코르티코이드와 면역억제제 병용이 표준이다. 메틸프레드니솔론 정맥 충격요법(500~1,000 mg × 3일) 후 경구 프레드니솔론(1 mg/kg/일) + 리툭시맙(rituximab) 또는 사이클로포스파미드(CYC). RAVE 임상시험에서 리툭시맙이 CYC와 동등한 관해 유도 효과를 보였으며, 독성 면에서도 유리하여 현재 1차 선택으로 권장된다. CYC는 리툭시맙을 사용할 수 없거나 극중증(폐포 출혈 + 신부전 동시 발생)에서 우선적으로 고려된다.

혈장 교환술: 생명을 위협하는 폐포 출혈 또는 투석 의존 수준의 급성 신부전이 동반된 경우 혈장 교환술을 면역억제와 병용하는 것이 전통적으로 사용되었으나, PEXIVAS 임상시험(2020)에서 혈장 교환술이 말기 신장 질환 또는 사망을 줄이지 못한다는 결과가 나와 현재는 일상적 사용을 권장하지 않는다. 그러나 중증 폐포 출혈 환자에서 개별적 판단에 따라 사용을 고려할 수 있다.

관해 유지 치료: 리툭시맙(500 mg 6개월 간격, 2년 이상)이 현재 1차 권장 유지 치료이다. 아자티오프린(2 mg/kg/일) 또는 마이코페놀레이트 모페틸(MMF, 2 g/일)도 대안으로 사용 가능하다. MPO-ANCA 관련 MPA는 PR3-ANCA 관련 GPA보다 재발률이 낮아, 일부 환자에서 치료 기간을 단축하는 것을 고려할 수 있다.

투석 및 신장 이식: 말기 신부전으로 진행한 경우 혈액투석 또는 복막투석이 필요하다. ANCA 항체가 음성화되고 일정 기간(통상 1~2년) 지난 후 신장 이식을 고려하며, 이식 후 재발 예방을 위해 관해 유지 면역억제를 지속한다.

면역억제 합병증 예방: TMP-SMX(PCP 예방), 골다공증 예방(칼슘·비타민 D·비스포스포네이트), 백신 접종(독감, 폐렴구균), 혈당·체중 모니터링.

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11. 예후

현미경적 다발동맥염(MPA)의 예후는 치료 전에는 매우 불량하였으나, 현대 면역억제 치료로 상당히 개선되었다. 5년 생존율은 약 65~80%로 보고된다.

주요 예후 인자: 진단 시 신기능(혈청 크레아티닌), 신장 생검에서 초승달 비율, 폐포 출혈 동반 여부, 연령이 중요한 예후 인자이다. 진단 당시 크레아티닌 >5.7 mg/dL(500 μmol/L) 또는 투석 의존 수준이면 신기능 회복 가능성이 현저히 저하된다. 고령 환자에서 사망률이 높다.

재발: MPA의 재발률은 GPA보다 낮아 약 20~30%로 보고된다. 특히 MPO-ANCA 관련 MPA는 PR3-ANCA 관련 GPA보다 재발이 적다. 그러나 재발 시 신기능 손상이 누적되므로 추적 관찰이 필요하다.

사망 원인: 면역억제 치료에 따른 감염(폐렴, 패혈증, PCP)이 가장 흔한 사망 원인이다. 활성 혈관염(폐포 출혈, 신부전)도 조기 사망의 중요한 원인이다. 면역억제 관련 악성 종양(방광암, 피부암, 림프종) 위험도 장기 이환에 기여한다.

동아시아 MPA의 특성: 동아시아(한국, 일본) MPA 환자는 서구보다 신장 침범의 중증도가 더 높고, 진단 당시 신기능 저하가 더 심한 경향이 보고된다. 이는 동아시아 MPA에서 진단 지연이 더 흔하거나 신장 침범의 생물학적 진행이 더 빠를 수 있음을 시사한다.

장기 합병증: 만성 신부전, 말기 신장 질환, 투석 의존, 청력 손상(드물게), 말초신경병증 후유증, 스테로이드·CYC 장기 투여 합병증이 장기 이환율에 기여한다.

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12. 예방법

현미경적 다발동맥염(MPA)의 1차 예방법은 없다. 재발 예방, 치료 합병증 최소화, 신기능 보존이 임상 관리의 핵심 목표이다.

재발 예방: 관해 달성 후 리툭시맙 유지 치료(500 mg 6개월 간격)가 재발 예방의 1차 전략이다. MAINRITSAN 연구 시리즈에서 리툭시맙이 아자티오프린보다 재발률을 유의하게 감소시켰다. MPO-ANCA 역가의 정기 측정으로 재발 위험을 감시한다(역가 상승이 재발을 선행하는 경우가 있으나, ANCA 역가만으로 치료를 변경하는 것은 권장되지 않음). 스테로이드 감량 시 점진적이고 신중한 접근이 필요하다.

TMP-SMX(트리메토프림-설파메톡사졸): 면역억제 치료 기간 중 PCP(Pneumocystis jirovecii 폐렴) 예방을 위한 TMP-SMX 예방 투여는 표준 치료이다. GPA와 달리 MPA에서 TMP-SMX의 재발 예방 효과는 제한적이나, 황색포도알균 비강 집락이 있는 경우에는 도움이 될 수 있다.

면역억제 합병증 예방: 골다공증 예방(칼슘 1,000~1,500 mg/일, 비타민 D 800~1,000 IU/일, 비스포스포네이트); 비활성 독감·폐렴구균 백신 접종; 사이클로포스파미드 사용 시 방광 독성 예방(메스나, 충분한 수분 섭취); 리툭시맙 치료 중 저감마글로불린혈증 발생 시 IVIG 보충 고려.

신기능 보호: 고혈압 적극 조절(목표 혈압 130/80 mmHg 미만), 신독성 약물(NSAID, 조영제) 회피, 충분한 수분 섭취가 만성 신기능 저하 방지에 중요하다.

환자 교육: 재발 증상(혈뇨 재발, 객혈, 급격한 신기능 저하, 발열·체중 감소 재발)을 인지하고 즉시 류마티스내과에 연락하도록 교육한다. 정기 소변 검사(혈뇨·단백뇨), 혈압 자가 측정 및 기록을 교육한다.

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