| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: E71.0 (단풍시럽뇨병) | 산정특례: V117 (희귀질환, 등록 후 5년 본인부담 10%) |
| B. 동의어 | MSUD, 가지사슬케토산뇨증, 분지쇄알파케토산탈수소효소결핍증(BCKD결핍증), 가지사슬알파케토산뇨증, Branched-chain ketoaciduria, Leucinosis |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 낮음(간헐형·중간형은 가능) — 고전형(classic MSUD)은 신생아기에 발현; 간헐형(intermittent) 및 중간형(intermediate)은 감염·수술 등 이화 스트레스 시 성인기 첫 대사위기 가능. |
| 1. 역사 | 1954년 Menkes 최초 기술(단풍시럽 냄새 + 신생아 신경 이상) → 1960년대 BCKD 효소 결핍 규명 → 1963년 미국 신생아 선별 도입 → 2000년대 탠덤매스 선별 표준화. |
| 2. 원인 | BCKDHA(E1α), BCKDHB(E1β), DBT(E2), DLD(E3) 유전자 돌연변이 → BCKD 효소 복합체 결핍 → 가지사슬아미노산(류신·아이소류신·발린) 및 케토산 축적. |
| 3. 유전학 | 상염색체 열성. BCKDHA(19q13.2), BCKDHB(6q14.1), DBT(1p21.2), DLD(7q31.1). 올드오더 메노나이트 집단 고유병률(c.1312T>A, 1/176). 전 세계 약 1/185,000. |
| 4. 일반 역학 | 전 세계 약 1/185,000. 올드오더 메노나이트 1/176. 한국: 탠덤매스 선별로 약 1/수십만. 남녀 동등. 고전형 약 75%, 기타 표현형 약 25%. |
| 5. 발생기전 | BCKD 결핍 → 류신·아이소류신·발린 및 알파케토산(BCKA) 축적 → 류신/케토이소카프로산 신경독성(뇌부종·수초화 장애) → 급성 대사위기 시 치명적 뇌 손상. |
| 6. 증상 | 신생아기: 수유 불량·기면·구토·단풍시럽 냄새 소변 → 무치료 시 경련·혼수·사망. 간헐형: 발열·감염·수술 시 운동실조·기면·대사위기. 티아민 반응형: 비타민 B1 보충에 반응. |
| 7. 징후 | 혈중 류신·아이소류신·발린 상승(특히 류신), 혈장 알로아이소류신 존재(MSUD 병적 징후), 소변 BCKA 증가, 대사산증, 혈중 암모니아 상승, 뇌 MRI 백질 부종. |
| 8. 선별 검사 방법 | 신생아 탠덤매스 선별(혈중 류신+아이소류신+알로아이소류신 상승, C5 아실카르니틴 상승). 한국 국가 신생아 선별 패널 포함. 조기 선별이 신경 예후 결정에 매우 중요. |
| 9. 진단법 | 혈장 아미노산(류신 상승·알로아이소류신 존재), 소변 유기산(알파케토이소카프로산 등), BCKD 효소 활성(백혈구·섬유아세포), 분자유전학(BCKDHA·BCKDHB·DBT·DLD). |
| 10. 치료법 | 가지사슬아미노산(특히 류신) 제한 특수 분유/식이, 급성기: 고용량 포도당·인슐린 투여로 이화작용 억제, 혈액투석. 티아민 반응형: 티아민 10~1,000 mg/일. 간이식(근치적 치료). |
| 11. 예후 | 신생아 선별 + 조기 치료 시 정상 지능 가능. 대사위기 반복 또는 진단 지연 시 신경 손상·지적장애·운동 장애. 간이식 후 식이 제한 완화 및 대사위기 예방. |
| 12. 예방법 | 신생아 탠덤매스 선별 조기 시행, 유전 상담, PGT-M. 이환 환자: 이화 상태(발열·수술·감염) 시 응급 프로토콜 실행, 충분한 에너지 공급 및 단백질 제한. |
| 13. 참고문헌 | Menkes JH et al. A sex-linked recessive disorder with retardation of growth, peculiar hair and focal cerebral and cerebellar degeneration. Pediatrics 1954;14:462 … 외 9개 논문 |
단풍시럽뇨병(maple syrup urine disease, MSUD)은 1954년 미국의 소아과 의사 존 멘키스(John H. Menkes)가 4명의 형제에서 신생아기부터 진행성 신경 저하를 보이고 소변에서 독특한 단풍시럽 냄새가 나는 증례를 처음 보고하면서 알려졌다. 멘키스는 이 질환을 처음에는 "retardation of growth with peculiar hair"와 관련된 증후군으로 기술하였으며, 이후 소변에서 나는 특유의 캐러멜·단풍시럽 유사 냄새가 이 질환의 대표적 표현형으로 인정되어 현재의 병명이 붙여졌다. 동일한 시기에 웨스트올(Westall) 등이 유사 증례를 기술하였다.
생화학적 이해는 1957~1960년대에 빠르게 발전하였다. 1957년 머레이(Murray) 등이 이 질환의 원인이 가지사슬아미노산(branched-chain amino acids, BCAA) — 류신(leucine), 아이소류신(isoleucine), 발린(valine)과 그 알파케토산(alpha-keto acids)의 혈중 축적임을 확인하였다. 이후 1960년대 초반 코베르그(Colver) 등과 쉬에르레이(Schmike) 등이 가지사슬알파케토산 탈수소효소 복합체(branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex, BCKDC/BCKD)의 활성 결핍이 MSUD의 원인임을 증명하였다.
1963년 미국 오레곤 주에서 MSUD를 신생아 선별검사 항목으로 처음 도입하였고, 이후 탠덤 질량분석법(tandem mass spectrometry, TMS)의 신생아 선별 적용(1990년대 후반~2000년대 초)이 확산되면서 MSUD의 조기 진단 체계가 대부분의 선진국에서 표준화되었다. 한국에서는 2006년부터 탠덤매스 선별이 국가 신생아 선별 프로그램에 공식 포함되어 MSUD의 조기 발견이 가능해졌다.
치료 측면에서는 BCAA 제한 특수 분유의 개발이 중요한 이정표였으며, 1990년대부터 간이식(liver transplantation)이 MSUD의 실질적 근치 치료 옵션으로 도입되었다. 간이식 후 BCKD 효소 활성이 정상 수준으로 회복되고 식이 제한이 크게 완화되는 결과가 보고되면서, 간이식이 심각한 MSUD 환자에서 생명 질 향상의 유력한 선택지로 자리잡았다. 2010년대 이후에는 간세포이식(hepatocyte transplantation) 및 유전자 치료 연구가 시작되었으며, mRNA 치료제 및 gene editing(CRISPR) 기반 접근법도 전임상 단계에서 탐색 중이다.
MSUD의 역학 연구에서 특히 주목받은 것은 올드오더 메노나이트(Old Order Mennonite) 집단에서의 매우 높은 유병률(약 1/176)로, 이는 창시자 효과(founder effect)와 집단 내 높은 혈연 결혼 빈도로 설명된다. 이 집단에서 발견된 BCKDHA 유전자의 시조 돌연변이(c.1312T>A, p.Tyr438Asn)는 MSUD 분자 연구에 중요한 자원을 제공하였다.
단풍시럽뇨병은 미토콘드리아에 위치하는 가지사슬알파케토산 탈수소효소 복합체(branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex, BCKDC)의 기능 결핍으로 발생한다. 이 효소 복합체는 가지사슬아미노산(류신, 아이소류신, 발린)의 대사 경로에서 두 번째 단계인 산화적 탈카복실화(oxidative decarboxylation) 반응을 촉매하여, 각 BCAA에서 유도된 알파케토산(alpha-ketoisocaproic acid, alpha-keto-beta-methylvaleric acid, alpha-ketoisovaleric acid)을 각각의 아실-CoA 유도체로 전환한다.
BCKDC는 세 가지 촉매 서브유닛과 두 가지 조절 효소로 구성된 대형 다효소 복합체이다. (1) E1 서브유닛(BCKD kinase에 의해 인산화 조절): E1α(BCKDHA 유전자 코딩, 19q13.2)와 E1β(BCKDHB 유전자 코딩, 6q14.1) 두 서브유닛으로 구성된 이형이합체 탈카복실화효소. (2) E2 서브유닛: 다이하이드로리포아마이드 가지사슬 아실전달효소(dihydrolipoamide branched-chain acyltransferase), DBT 유전자(1p21.2) 코딩. (3) E3 서브유닛: 다이하이드로리포아마이드 탈수소효소(dihydrolipoamide dehydrogenase), DLD 유전자(7q31.1) 코딩. E3 서브유닛은 피루베이트탈수소효소 복합체(PDC)와 알파케토글루타레이트탈수소효소 복합체(OGDC)와 공유되므로, DLD 유전자 돌연변이는 MSUD와 함께 다른 두 효소 복합체의 기능 이상도 동반하는 복합 표현형(E3-결핍 MSUD)을 초래한다.
이들 4개 유전자 중 어느 하나에 병원성 돌연변이가 발생하면 BCKD 효소 복합체 활성이 저하되어 BCAA 및 그 알파케토산이 혈중·조직에 축적된다. 특히 류신(leucine)과 그 케토산인 케토이소카프로산(alpha-ketoisocaproic acid, KIC)의 독성이 가장 강하여 급성 신경 손상 및 뇌부종의 주된 원인이 된다. 알로아이소류신(alloisoleucine)은 아이소류신의 케토산인 케토메틸발레르산(alpha-keto-beta-methylvaleric acid)이 피루베이트로부터 역전사 아미노기 전이(transamination)에 의해 형성되는 비생리적 아미노산으로, MSUD에 특이적인 병적 표지자이다.
MSUD의 표현형은 BCKD 잔류 효소 활성도에 따라 분류된다: (1) 고전형(classic): 잔류 활성 0~2%; (2) 중간형(intermediate): 3~30%; (3) 간헐형(intermittent): 정상~30%이나 스트레스 시 악화; (4) 티아민 반응형(thiamine-responsive): 대용량 티아민(B1)에 효소 활성 상승; (5) E3 결핍형: DLD 돌연변이, 복합 효소 결핍.
단풍시럽뇨병은 상염색체 열성(autosomal recessive) 유전 방식을 따른다. 4개의 원인 유전자(BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD)에 대한 현황은 다음과 같다. BCKDHA(19q13.2, E1α 서브유닛): 가장 흔한 원인 유전자로, 전 세계 MSUD 환자의 약 45%에서 돌연변이가 확인된다. 올드오더 메노나이트 집단의 시조 돌연변이 c.1312T>A(p.Tyr438Asn)를 포함하여 다양한 미스센스·넌센스·스플라이싱 변이가 보고되어 있다. BCKDHB(6q14.1, E1β 서브유닛): 두 번째로 흔한 원인으로 전체의 약 35%를 차지한다. DBT(1p21.2, E2 서브유닛): 약 20%. DLD(7q31.1, E3 서브유닛): 가장 드물며, DLD 돌연변이는 MSUD 외에도 피루베이트탈수소효소 결핍 및 알파케토글루타레이트탈수소효소 결핍 특성이 겹친다.
현재까지 BCKDHA·BCKDHB·DBT·DLD 유전자에서 수백 개의 병원성 변이가 보고되어 있으며, 대부분이 개인 특이적(private) 변이로 특정 민족에 집중된 경우는 올드오더 메노나이트 외에는 드물다. 동아시아 인구(한국·중국·일본)에서는 주로 BCKDHA 및 BCKDHB 변이가 보고되어 있다. 한국에서는 신생아 탠덤매스 선별검사를 통한 확진 후 유전자 검사가 이루어지며, MSUD의 구체적인 국내 돌연변이 스펙트럼에 관한 연구가 소수 보고되어 있다. 이형접합 보인자는 무증상이며, 가족 구성원에 대한 보인자 검사는 향후 출산 계획 시 유용하다.
단풍시럽뇨병의 전 세계 유병률은 신생아 탠덤매스 선별검사 결과를 기반으로 약 1/185,000으로 추산된다. 그러나 지역 및 민족에 따라 편차가 크다. 올드오더 메노나이트(Old Order Mennonite) 및 아미시(Amish) 집단에서는 약 1/176으로 전 세계에서 가장 높은 유병률이 관찰된다. 사우디아라비아 등 혈연 결혼이 흔한 지역에서도 상대적으로 높은 유병률이 보고된다.
성별 분포는 상염색체 열성 유전 특성상 남녀 동등하다. 고전형이 전체의 약 75%를 차지하며, 나머지는 중간형·간헐형·티아민 반응형·E3 결핍형이다. 한국에서는 2006년 이후 탠덤매스 신생아 선별검사 도입으로 출생 시부터 MSUD가 검출되고 있으며, 국내 유병률은 전 세계 평균과 유사하거나 낮은 수준으로 추정된다. 건강보험심사평가원의 희귀질환 통계에 따르면, 국내 MSUD 등록 환자는 수십 명 수준이나 실제로는 선별 후 관리 중인 환자가 더 있을 것으로 추산된다. 조기 발견 및 신속한 식이 관리가 이루어지면서 과거에 비해 심각한 신경 손상 환자 수가 크게 줄었다.
단풍시럽뇨병의 핵심 발생기전은 BCKD 효소 복합체 결핍으로 인한 가지사슬아미노산(BCAA) 및 그 알파케토산(BCKA)의 혈중·조직 내 축적이다. 이 중 류신(leucine)과 그 알파케토산인 케토이소카프로산(alpha-ketoisocaproic acid, KIC)이 가장 강한 신경독성을 가진다. 신경독성 기전으로는 다음이 제안되어 있다: (1) 뇌 내 중성 아미노산 수송 경쟁: 류신은 대형 중성 아미노산 수송체(LAT1)를 통해 혈액뇌장벽을 통과하므로, 류신 혈중 농도 상승이 다른 필수 아미노산(티로신, 트립토판, 페닐알라닌 등)의 뇌 유입을 경쟁적으로 억제하여 신경전달물질(도파민, 세로토닌) 합성 감소를 유발한다. (2) 미토콘드리아 기능 장애: KIC이 세포 내 미토콘드리아 기질로 유입되어 피루베이트탈수소효소 복합체(PDC)를 경쟁적으로 억제하고, 글루타메이트 탈수소효소 억제를 통해 TCA 회로 기능을 저하시킨다. (3) 수초화(myelination) 장애: 축적된 류신 및 케토산이 수초 지질 합성에 필요한 효소 경로를 방해하여 신생아기의 정상 뇌 수초화 과정을 저해한다. (4) 뇌부종: 류신의 삼투 활성과 에너지 대사 장애로 급성 뇌부종이 발생하며, 이것이 급성 대사위기의 가장 직접적인 사망 원인이다. 알로아이소류신은 MSUD 특이적인 아미노산으로, 혈중 농도가 높을수록 급성기 신경 손상과 관련이 있어 치료 반응 및 중증도 평가에 사용된다.
단풍시럽뇨병의 임상 증상은 표현형에 따라 다르며, 고전형(classic MSUD)이 가장 심각하다.
고전형 MSUD의 신생아기 증상: 출생 직후에는 일반적으로 정상으로 보이지만, 생후 2~5일부터 증상이 발현하기 시작한다. 초기 증상으로는 수유 불량, 기면, 과민성(irritability), 특유의 단풍시럽·캐러멜 냄새가 나는 소변 및 귀지(cerumen)가 있다. 수일 내에 간헐적 무호흡(apneic episodes), 대사성 케토산증, 고암모니아혈증(간헐적), 저혈당이 나타나고, 치료하지 않으면 경련, 혼수, 급성 뇌부종으로 진행하여 사망에 이른다.
간헐형 및 중간형 MSUD: 평상시에는 무증상이거나 경미한 증상만 있으나, 발열·감염·수술·출산 등 이화 스트레스가 가해지면 갑자기 운동실조, 기면, 구토, 대사성 케토산증, 뇌부종 등의 급성 대사위기가 발생한다. 이화 스트레스 없이는 정상 생활이 가능하여 성인기까지 진단이 늦어지는 경우도 있다. 티아민 반응형 MSUD: 대용량 티아민(thiamine, 비타민 B1) 투여 시 BCKD 효소 활성이 상승하여 증상이 개선된다. 이 표현형에서는 티아민 100~1,000 mg/일이 장기 치료의 일부로 사용된다. E3 결핍형 MSUD: MSUD 증상에 더하여 젖산산증(lactic acidosis), 저혈당, 간 기능 이상이 동반된다. 신경학적 손상이 심한 경우 발달 지연, 지적장애, 운동 장애, 학습 장애가 장기 후유증으로 남을 수 있다.
급성기 검사 소견: 혈장 아미노산 분석에서 류신(정상 50~200 μmol/L에서 1,000 μmol/L 이상으로 상승), 아이소류신, 발린의 현저한 상승이 확인된다. 특히 알로아이소류신(alloisoleucine)의 혈중 존재는 MSUD에 매우 특이적인 표지로, 건강한 사람에서는 검출되지 않는다. 소변 유기산 분석에서 알파케토이소카프로산(alpha-ketoisocaproic acid), 알파케토이소발레르산(alpha-ketoisovaleric acid), 알파케토메틸발레르산(alpha-keto-beta-methylvaleric acid) 등 BCKA가 증가한다. 탠덤매스 선별 소견에서는 혈중 C5-아실카르니틴(2-메틸부티릴카르니틴 + 아이소발레릴카르니틴 혼합, 또는 류신·아이소류신 합산 상승)이 증가한다.
대사 이상 소견: 대사성 케토산증(pH 감소, 음이온 갭 증가), 혈당 저하(저혈당), 혈중 암모니아 중등도 상승이 급성기에 나타날 수 있다. 뇌 MRI: 급성기에는 대뇌·소뇌 백질, 뇌간, 기저핵에 제한성 확산(restricted diffusion, DWI 고신호, ADC 저신호)과 T2 고신호가 나타나는 대사성 뇌부종 소견이 특징적이다. 장기 후유증이 있는 경우에는 뇌 백질 신호 이상, 뇌 용적 감소, 기저핵 신호 이상 등이 관찰된다. BCKD 효소 활성은 백혈구 또는 피부 섬유아세포에서 측정 가능하며, 고전형에서 정상의 0~2%, 중간형에서 3~30%로 감소한다.
단풍시럽뇨병은 신생아 탠덤매스 선별검사(tandem mass spectrometry, TMS)의 주요 대상 질환이다. 한국에서는 2006년부터 국가 신생아 선별 프로그램에 MSUD가 포함되어, 생후 48~72시간 내에 신생아 발뒤꿈치 혈액(heel prick blood)을 채취하여 건조혈반지(dried blood spot, DBS)로 검사한다.
MSUD 선별의 핵심 지표는 다음과 같다: (1) 혈중 류신(Leu) + 아이소류신(Ile) 합산 농도 상승: 탠덤매스에서 이 두 아미노산은 동일 분자량으로 함께 측정된다. 정상 기준값 초과 시 선별 양성. (2) C5-아실카르니틴(C5-AC) 상승: 2-메틸부티릴카르니틴과 아이소발레릴카르니틴의 합산 피크로, MSUD에서 상승할 수 있으나 아이소발레린산혈증과의 감별이 필요하다. (3) 알로아이소류신은 TMS로 직접 측정이 어려운 경우가 많아, 확진 검사에서 혈장 아미노산 크로마토그래피로 확인한다. 선별 양성 신생아는 즉시 전문의에게 의뢰하고 빠른 시간 내에 확진 검사 및 식이 제한을 시작하는 것이 신경학적 예후에 결정적이다. 신생아 집중치료실(NICU) 입원 중인 미숙아나 질환 신생아에서는 위양성(false positive)이 증가할 수 있어 해석에 주의가 필요하다.
MSUD의 확진은 다음 단계로 이루어진다. (1) 혈장 아미노산 분석(이온교환 크로마토그래피): 류신·아이소류신·발린의 현저한 상승, 알로아이소류신의 존재가 MSUD 진단에 매우 특이적이다. 정량적 수치가 중증도 평가 및 치료 모니터링에 사용된다. (2) 소변 유기산 분석(GC-MS): 알파케토이소카프로산, 알파케토이소발레르산, 알파케토메틸발레르산 증가를 확인한다. 케톤체(케토산증 지표)도 같이 증가. (3) BCKD 효소 활성 측정: 말초혈액 백혈구 또는 피부 섬유아세포에서 BCKD 활성을 직접 측정하여 표현형 분류(고전형·중간형·간헐형)가 가능하다. 티아민 반응 여부 확인을 위해 티아민 투여 전후 효소 활성 비교 가능. (4) 분자유전학 검사: BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD 유전자 NGS 패널 검사로 병원성 변이 확인 및 표현형 예측. 양측 대립유전자에서 병원성 변이 확인 시 확진. (5) 뇌 MRI: 급성기 신경 침범 평가 및 장기 후유증 확인. (6) 감별 진단: 아이소발레린산혈증(IVA) — C5-AC 상승으로 유사하나 알로아이소류신 없음; 기타 유기산혈증. 신생아기 기면·수유 불량의 다른 원인들(패혈증, 신생아 경련 등)과도 감별 필요.
단풍시럽뇨병의 치료는 급성기 치료와 장기 유지 치료로 구분된다.
급성 대사위기 치료: (1) 즉각적인 BCAA(특히 류신) 공급 중단: 경구 또는 비경구 경로로 BCAA를 포함한 단백질 공급을 일시 중단한다. (2) 고에너지 포도당·인슐린 투여: 충분한 칼로리(당질 + 지방)를 공급하여 내인성 단백질 이화작용을 억제하고 BCAA 이화작용을 감소시킨다. 인슐린(0.1 unit/kg/시간)을 함께 투여하면 이화 억제 효과가 증대된다. (3) 혈액투석(hemodialysis) 또는 복막투석: 혈중 류신 농도가 매우 높고(>2,000 μmol/L) 신경계 증상이 심각한 경우 혈액투석으로 BCAA 신속 제거가 필요하다. (4) BCAA 없는 아미노산 혼합물(essential amino acid mixture, Leu-free formula) 정맥 투여로 아나볼릭 상태를 유도.
장기 유지 치료: BCAA 제한 특수 분유 및 저단백 식이가 기본이다. 류신은 신체 요구량의 최소 공급만을 허용하며(성장·발달에 필요한 최소량), 발린과 아이소류신은 치료 중 상대적으로 부족해지므로 별도 보충이 필요한 경우가 많다. 혈중 류신 농도를 100~200 μmol/L 사이로 유지하는 것이 목표이다. 이화 스트레스(발열·감염·수술) 시 응급 프로토콜에 따라 단백질 일시 제한 + 충분한 에너지 공급을 시행한다. 티아민 반응형에서는 티아민 10~1,000 mg/일 경구 투여가 BCKD 효소 활성을 증가시켜 식이 제한을 완화할 수 있다. 간이식(liver transplantation)은 현재 MSUD의 가장 근본적인 치료 옵션으로, 이식 후 BCKD 효소 활성이 간에서 회복되어 BCAA 식이 제한이 대부분 불필요해진다. 간이식 후에도 뇌에서의 BCKD 활성은 회복되지 않으므로 여전히 이화 스트레스 시 혈중 류신 모니터링이 필요하다.
단풍시럽뇨병의 예후는 진단 시기, 치료의 적절성, 표현형에 따라 크게 다르다. 신생아 탠덤매스 선별로 조기 발견되고, 발병 초기(생후 2주 이내)에 엄격한 식이 관리와 대사위기 예방이 이루어지면 정상 지능 및 신경 발달이 가능하다. 장기 추적 연구에 따르면, 조기 치료를 받고 식이 순응도가 높은 MSUD 환자들은 정상 학업, 직업, 사회 활동이 가능하다. 그러나 고전형에서 진단 지연(치료 없이 7일 이상 경과)이나 반복적인 급성 대사위기는 비가역적인 신경 손상·지적장애·운동 장애의 주된 위험 인자이다.
장기적으로는 식이 관리의 어려움(엄격한 BCAA 제한식, 특수 조제식 의존)으로 인한 삶의 질 저하, 정신건강 문제(불안, 우울), 영양 결핍(아연, 셀레늄, 필수지방산 등)이 치료 관련 합병증으로 나타날 수 있다. 간이식 후에는 대부분의 식이 제한이 완화되고 삶의 질이 현저히 향상된다. 전반적으로 잘 관리된 MSUD 환자의 기대수명은 정상 또는 정상에 가까우며, 티아민 반응형 및 간헐형 환자에서 예후가 더 양호하다.
단풍시럽뇨병의 1차 예방은 유전 상담 및 착상 전·산전 유전자 검사를 통해 이루어진다. 두 보인자 부모로부터 태어나는 각 임신에서 25%의 이환 위험이 있으며, 이에 따라 PGT-M(착상 전 유전자 검사) 또는 산전 DNA 검사(융모막 생검/양수 천자)가 가능하다.
2차 예방의 가장 중요한 조치는 신생아 탠덤매스 선별검사의 조기 시행이다. 한국에서는 생후 48~72시간 내 검사가 표준화되어 있으며, 양성 결과 시 즉각 전문의에게 의뢰하여 확진 및 치료를 시작한다. 치료 시작 시점이 빠를수록 신경학적 예후가 좋으므로, 선별 양성 시 결과 확인 전에도 예방적 식이 조치를 시작하는 것이 권고되기도 한다. 이환된 환자에서는 모든 발열·감염·수술·분만 등 이화 스트레스 상황에서 미리 마련된 응급 프로토콜에 따라 식이 조정(BCAA 제한 강화, 충분한 에너지 공급)을 즉시 시행한다. 이러한 응급 프로토콜 카드를 항상 소지하도록 교육하며, 담당 의료진과의 핫라인 유지가 중요하다. 가족 교육, 학교 및 보육 기관 교육, 영양사와의 지속적 협력이 3차 예방 차원에서 이루어진다.