| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: D81.6 (MHC I형 결핍) | OMIM: 604571 (TAP1 결핍), 604572 (TAP2 결핍), 610654 (Tapasin 결핍) | 산정특례: V111 (희귀질환, 등록 후 5년 본인부담 10%) |
| B. 동의어 | 주조직적합성복합체Ⅰ형결핍, 노출림프구증후군 I형(Bare lymphocyte syndrome type I, BLS I), MHC class I deficiency, TAP deficiency, Tapasin deficiency, HLA class I deficiency |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 있음(중등도) — MHC I형 결핍은 MHC II형 결핍이나 다른 SCID에 비해 임상 표현형이 경하여, 소아기에 무증상이었다가 성인기에 반복 호흡기 감염이나 기관지확장증으로 처음 진단되는 경우가 보고됨. 특히 TAP 결핍에서 성인기 발현 사례 존재. |
| 1. 역사 | 1985년 노출림프구증후군(BLS) 최초 기술 → 1989년 MHC I형과 II형 분류 → 1990년대 TAP1, TAP2, Tapasin 결핍이 BLS I의 분자적 원인으로 규명 → ICD-10 D81.6으로 분류. |
| 2. 원인 | TAP1(6p21.32), TAP2(6p21.32), 또는 Tapasin(TAPBP, 6p21.32) 유전자 변이 → 항원 제시 경로 장애 → MHC I 분자 세포 표면 발현 소실 → CD8+ T세포 및 NK세포 기능 저하. |
| 3. 유전학 | 상염색체 열성(AR). TAP1, TAP2, TAPBP 모두 6p21.32 위치(MHC 복합체 내). 다수의 미스센스·넌센스·스플라이싱 변이 보고. 북아프리카 계통에서 특정 창시자 변이 확인. |
| 4. 일반 역학 | 전 세계 약 50~80 증례 보고. 북아프리카(모로코, 알제리 등) 집중 발생. 남녀 동등. 국내 사례는 극소수. |
| 5. 발생기전 | TAP 결핍 → 내인성 항원 펩타이드 ER 내 수송 실패 → MHC I 분자 불안정 → 세포 표면 발현 감소 → CD8+ T세포 양성 선택 장애 및 NK세포 활성화. |
| 6. 증상 | 반복 호흡기 감염(세균성 폐렴, 부비동염), 기관지확장증, 피부 육아종성 병변, 혈관염. MHC II형 결핍에 비해 상대적으로 경한 임상 경과. |
| 7. 징후 | CD8+ T세포 현저 감소, NK세포 감소, CD4+ T세포 정상, 면역글로불린 정상, 유세포분석 MHC I 발현 소실, HLA-A/B/C 발현 결여. |
| 8. 선별 검사 방법 | TREC 선별(T세포 총 수는 정상 가능), 유세포분석 HLA I 발현, 가족력 기반 조기 유전자 검사. |
| 9. 진단법 | 유세포분석(CD8↓, HLA I 발현 소실), T세포 기능 검사, 분자유전학 검사(TAP1/TAP2/TAPBP), 조직 병리(피부 육아종 시). |
| 10. 치료법 | HSCT(일부 환자), 예방적 항생제, IVIG, 기관지확장증 관리. 피부 육아종에 국소 치료. 유전자 치료 연구 중. |
| 11. 예후 | MHC II형 결핍보다 생존율 양호. 일부는 성인기까지 생존. 기관지확장증 및 폐 기능 저하가 주요 이환 요소. 육아종 병변 지속 가능. |
| 12. 예방법 | 유전 상담, PGT/산전 진단, 반복 감염 예방, 폐 기능 보호 전략, 생 백신 금기. |
| 13. 참고문헌 | De la Salle H et al. Homozygous human TAP peptide transporter mutation in HLA class I deficiency … 외 9개 논문 |
주조직적합성복합체(major histocompatibility complex, MHC) I형 결핍증, 즉 노출림프구증후군 I형(Bare lymphocyte syndrome type I, BLS type I)의 역사는 면역학의 발전과 함께 MHC 분자의 기능이 점차 밝혀지는 과정에서 탄생하였다. 1980년대 초반 면역학자들은 림프구 표면에서 MHC 분자가 결여된 특이한 환자들을 관찰하기 시작하였다. "노출림프구증후군(Bare lymphocyte syndrome)"이라는 명칭 자체가 세포 표면의 HLA(human leukocyte antigen) 분자가 결여되어 말 그대로 '벗겨진(bare)' 림프구를 묘사한 것이다.
1985년 Griscelli, Lisowska-Grospierre, Durandy 등 프랑스 연구팀은 면역결핍을 가진 소아에서 MHC II 분자 발현이 결여된 증례를 체계적으로 기술하였다. 이와 별개로 일부 환자에서는 MHC I 분자 발현이 특이적으로 결여된 유형이 존재함도 확인되었다. 1989년 이후 이 두 유형은 임상적·유전적 특성에 따라 각각 노출림프구증후군 I형(BLS I, MHC I 결핍)과 II형(BLS II, MHC II 결핍)으로 분류되었다. BLS I에서는 CD8+ T세포 감소와 NK세포 이상이 두드러지고, BLS II에서는 CD4+ T세포 기능 저하와 항체 반응 부전이 주된 소견이어서 임상 표현형이 서로 다름이 밝혀졌다.
1990년대 초반 MHC I 분자의 항원 제시 과정에서 핵심적인 역할을 담당하는 TAP(Transporter associated with Antigen Processing) 단백질 복합체의 기능이 규명되었다. TAP 단백질은 세포질에서 proteasome에 의해 생성된 펩타이드 단편을 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 내강으로 수송하여 MHC I 분자와 결합시키는 역할을 담당한다. 1994년 De la Salle와 동료들이 BLS I 환자에서 TAP1 유전자의 동형접합 돌연변이를 최초로 확인하였고, 이어서 TAP2 유전자 변이도 BLS I의 원인으로 확인되었다. 이로써 BLS I는 단순한 MHC I 발현 이상이 아니라, TAP1, TAP2, 또는 이들을 조절하는 Tapasin(tapA/TAPBP) 유전자 변이에 의한 항원 처리 및 제시 경로 장애로 이해되기 시작하였다.
1990년대 후반부터 2000년대에 걸쳐 Tapasin(TAPBP, tapasin) 결핍이 세 번째 원인 유전자로 확인되었다. Tapasin은 TAP 복합체와 MHC I-β2마이크로글로불린 이합체를 연결하는 분자 샤페론으로, 고친화성 펩타이드와의 MHC I 결합을 최적화하는 데 필수적이다. Tapasin 결핍 시 MHC I-펩타이드 복합체 안정성이 저하되어 세포 표면 발현이 감소한다. 이들 분자적 규명을 통해 MHC I 결핍은 항원 제시 기계(antigen presentation machinery, APM)의 구성 요소 결핍에 의한 면역결핍증으로 자리매김하였다. 2000년대 이후 전 세계적으로 증례 보고가 축적되었으며, 특히 북아프리카(모로코, 알제리, 튀니지) 출신 환자 집단에서 창시자 변이(founder mutation)에 의한 TAP2 결핍이 집중적으로 보고되었다. ICD-10에서 D81.6으로 분류되어 있으며, Orphanet에서 ORPHA:34/ORPHA:572/ORPHA:94 등 세부 아형별 코드로 관리된다.
국내에서는 MHC I형 결핍에 대한 증례 보고가 극히 드물며, 진단 인프라 확충과 분자 진단 기술 보급에 따라 향후 진단율이 높아질 것으로 기대된다. 이 질환은 다른 SCID 유형에 비해 임상 경과가 경하고 성인기까지 생존하는 경우가 있어, 반복 호흡기 감염이나 기관지확장증으로 성인 호흡기내과 또는 면역학과를 방문하는 환자에서도 감별 진단에 포함되어야 한다.
MHC I형 결핍(BLS I)의 원인은 내인성 항원 제시 경로(endogenous antigen presentation pathway)에 관여하는 핵심 단백질들을 암호화하는 유전자의 병원성 변이이다. 현재까지 확인된 원인 유전자는 세 가지이다.
첫째, TAP1(Transporter 1, ATP Binding Cassette Subfamily B Member) 유전자(ABCB9 또는 TAP1, Gene ID: 6890, 6p21.32) 변이. TAP1 단백질은 TAP2 단백질과 이합체를 형성하여 ATP 의존성 ABC 수송체(ATP-binding cassette transporter)로 기능한다. 이 수송체는 세포질에서 proteasome이 분해한 내인성 단백질 유래 펩타이드 단편(주로 8~10 아미노산 길이)을 소포체(ER) 내강으로 능동 수송하는 역할을 담당한다.
둘째, TAP2(Transporter 2, ATP Binding Cassette Subfamily B Member) 유전자(ABCB3 또는 TAP2, Gene ID: 6891, 6p21.32) 변이. TAP2는 TAP1과 쌍을 이루어 TAP 이합체를 구성하며, ATP 결합 도메인을 통해 에너지 의존성 펩타이드 수송을 매개한다. TAP2 결핍은 TAP1 결핍과 유사한 표현형을 유발하며, 북아프리카 계통 환자에서 창시자 변이(c.1879G>A, p.Ala627Thr)가 비교적 흔하게 보고된다.
셋째, Tapasin(TAPBP) 유전자(TAPBP, Gene ID: 6892, 6p21.32) 변이. Tapasin은 TAP1/TAP2 이합체, MHC I-β2마이크로글로불린 이합체, ERp57(PDI 계열 산화효소), Calreticulin을 연결하는 분자 샤페론으로서 PLC(peptide-loading complex)의 핵심 구성 요소이다. Tapasin이 결핍되면 MHC I 분자가 불안정한 빈 형태(empty MHC I-β2m heterodimer)로 남아 있거나 불완전하게 접힌 채로 ER에서 분해되어, 세포 표면으로의 발현이 현저히 감소한다.
이들 세 유전자 모두 MHC 유전자 복합체 내의 6p21.32 위치에 모여 있다는 점이 특이하다. 원인 유전자에 동형접합 또는 복합이형접합 병원성 변이가 발생하면, TAP1/TAP2/Tapasin 기능이 소실되어 내인성 펩타이드의 ER 수송 및 MHC I-펩타이드 복합체 형성이 불가능해진다. 그 결과 MHC I 분자가 세포 표면에서 발현되지 않거나 현저히 감소한다. MHC I 분자가 없으면 CD8+ T세포(세포독성 T림프구, CTL)가 해당 세포를 인식하지 못하게 되므로, 세포 내 바이러스 감염이나 종양 세포에 대한 면역 감시가 불가능해진다. 또한 NK세포는 정상적으로 MHC I 발현 세포를 '자기(self)'로 인식하여 공격을 억제하는데, MHC I가 결여된 세포에 대해서는 이 억제 신호가 소실되어 NK세포가 활성화된다. 그러나 역설적으로 이 환자들에서 자가 세포를 향한 NK세포 공격이 일부 이루어지면서 피부 육아종과 같은 염증성 병변의 발생에 기여하는 것으로 추정된다.
MHC I형 결핍은 상염색체 열성(autosomal recessive, AR) 유전 방식을 따른다. 원인 유전자인 TAP1, TAP2, TAPBP(Tapasin) 모두 염색체 6p21.32에 위치하며, 이는 고전적 MHC 유전자(HLA-A, HLA-B, HLA-C 등)가 밀집한 MHC 복합체 내에 포함된다. 세 유전자 모두 비교적 좁은 영역 내에 위치하므로, 동일 반수체형(haplotype) 내에서의 연관 불균형(linkage disequilibrium)이 특정 창시자 변이 집중 발생에 기여한다.
TAP1 유전자(약 11 kb, 11개 엑손)와 TAP2 유전자(약 10 kb, 11개 엑손)는 서로 반대 방향으로 전사되며, 두 단백질은 각각 약 81 kDa(TAP1)과 75 kDa(TAP2)의 단백질을 암호화한다. 두 단백질은 N말단의 다중 막관통 도메인(transmembrane domain)과 C말단의 ATP 결합 카세트(NBD, nucleotide binding domain)를 갖는 구조로, 이합체 형성 후 ER막에 삽입되어 기능을 발휘한다. TAPBP 유전자는 약 20 kb, 9개 엑손으로 구성되며 단백질 분자량은 약 48 kDa이다.
보고된 병원성 변이 유형으로는 미스센스 변이, 넌센스 변이, 스플라이스 부위 변이, 소규모 삽입/결실 등이 있으며, 모두 단백질 기능 소실 또는 현저한 저하를 초래한다. TAP2 결핍에서 북아프리카 계통의 환자들 사이에서 c.1879G>A(p.Ala627Thr) 변이가 창시자 변이로 보고되어 있으며, 이 변이는 ATP 결합 도메인에 위치하여 ATPase 활성을 저해한다. TAP1 결핍에서도 c.584A>G(p.Tyr195Cys) 등의 변이가 보고되었다. Tapasin 결핍에서는 비교적 적은 증례가 보고되었으나, 넌센스 변이 및 스플라이싱 변이 등이 문헌에 기재되어 있다.
유전형과 표현형 상관관계(genotype-phenotype correlation)에서, TAP1과 TAP2 결핍은 MHC I 발현의 완전한 소실로 이어지는 경우가 많으며 임상적으로 유사한 표현형을 보인다. Tapasin 결핍에서는 MHC I 발현이 완전히 소실되지 않고 일부 잔존하는 경우가 있어 임상 증상이 상대적으로 경한 경향이 있다. 보인자(carrier) 부모는 TAP 발현이 50% 수준으로 감소하지만 임상적으로 무증상이며 MHC I 발현은 정상이다. 분자유전학적 진단을 위해서는 TAP1, TAP2, TAPBP 유전자를 포함한 원발면역결핍증 패널 NGS 또는 WES가 적용된다. 가족 내 변이 확인 후 보인자 검사와 유전 상담, 산전/착상 전 진단 옵션을 제공한다.
MHC I형 결핍(BLS I)은 전 세계적으로 매우 드문 희귀 질환이다. 1994년 최초 분자 수준 확진 이후 2020년대 초반까지 전 세계적으로 약 50~80 증례가 문헌에 보고된 것으로 추정된다. 발생률 수치는 공식적으로 확립되어 있지 않으나, 원발면역결핍증 전체(약 1/10,000 출생)의 극히 일부를 차지하는 것으로 이해된다.
지리적으로 가장 주목할 만한 특징은 북아프리카 지역, 특히 모로코, 알제리, 튀니지 출신 환자들에서 불균형적으로 높은 빈도로 보고된다는 점이다. 이는 이 지역 특정 인구 집단에서 TAP2 결핍을 유발하는 창시자 변이가 존재하고, 근친결혼(consanguinity)의 문화적 관행이 상염색체 열성 질환의 발현 빈도를 높이기 때문이다. 프랑스에는 북아프리카 이민 가족 출신 환자들이 집중적으로 보고되어 있으며, 파리의 Necker 소아병원을 중심으로 BLS I에 관한 주요 임상 연구가 이루어졌다.
성별 분포는 상염색체 열성 유전에 따라 남녀 동등하게 이환될 수 있다. BLS I는 BLS II(MHC II형 결핍, D81.7)에 비해 임상 표현형이 경한 편이어서 일부 환자에서 소아기에 진단이 지연되거나 놓칠 수 있으며, 성인기에 처음 진단되는 경우도 보고된다. 이는 실제 유병 환자 수가 보고된 증례보다 더 많을 가능성을 시사한다.
국내에서는 BLS I로 확진된 증례가 매우 드물며 공개 통계 자료가 없다. 국내 원발면역결핍증 등록 데이터(건강보험심사평가원 D81.6 코드)에도 소수 등록이 예상된다. 한국 환자에서 주로 발생하는 원인 유전자 변이에 대한 정보는 아직 축적이 부족한 상태이다.
Orphanet에서는 TAP1 결핍(ORPHA:572), TAP2 결핍(ORPHA:573), Tapasin 결핍(ORPHA:94) 각각을 별도 항목으로 관리하고 있다. MHC I형 결핍 전체를 ICD-10 D81.6으로 포괄하며, OMIM에서는 TAP1 결핍을 OMIM 604571, TAP2 결핍을 OMIM 604572, Tapasin 결핍을 OMIM 610654로 등록하고 있다.
MHC I형 결핍의 핵심 발생기전은 내인성 항원 제시 경로(MHC I 제한 항원 제시 경로)의 결함으로, TAP 또는 Tapasin 단백질 기능 소실 → ER 내 MHC I-펩타이드 복합체 형성 불가 → 세포 표면 MHC I 발현 소실 → CD8+ T세포 및 NK세포 기능 이상으로 이어지는 일련의 과정으로 이해된다.
정상 세포에서 내인성 단백질(자기 단백질 또는 세포 내 바이러스 단백질)은 세포질의 ubiquitin-proteasome 시스템(UPS)에 의해 분해되어 8~10 아미노산 길이의 펩타이드 단편으로 생성된다. 이 펩타이드들은 TAP1/TAP2 이합체에 의해 ATP 의존적으로 소포체(ER) 내강으로 능동 수송된다. ER 내강에서 펩타이드는 펩타이드 탑재 복합체(peptide loading complex, PLC)—TAP, Tapasin, MHC I 중쇄(heavy chain), β2마이크로글로불린(β2m), ERp57, Calreticulin으로 구성—에서 MHC I 분자에 탑재된다. 적절한 친화성을 가진 펩타이드가 결합한 MHC I-β2m-peptide 삼합체는 구조적으로 안정화되어 골지체를 거쳐 세포 표면으로 운반되고, CD8+ T세포에 의해 인식되어 면역 감시가 이루어진다.
TAP1 또는 TAP2 결핍 시 세포질 유래 펩타이드가 ER로 수송되지 못한다. 펩타이드 없이 MHC I 중쇄와 β2m은 일시적인 이합체를 형성하지만, 이 빈 MHC I 분자는 불안정하여 ER 내에서 분해되거나 세포 표면으로 이동하더라도 곧 해리된다. 결과적으로 세포 표면의 MHC I 발현이 현저히 감소한다. Tapasin 결핍 시에도 TAP 기능 자체는 보존되지만, MHC I-β2m 이합체가 TAP와 효율적으로 연결되지 못하고 고친화성 펩타이드 탑재가 이루어지지 않아 안정적인 MHC I 삼합체 형성이 감소한다.
흉선에서 CD8+ T세포는 양성 선택 과정에서 피질 흉선 상피세포(cortical TEC) 표면의 MHC I-펩타이드 복합체에 대한 약한 친화성을 기반으로 생존 신호를 받아야 성숙한다. MHC I 발현 감소 시 이 양성 선택 신호가 불충분하여 CD8+ T세포의 흉선 내 성숙 및 말초 수 감소가 일어난다. 반면 CD4+ T세포는 MHC II 분자에 의해 양성 선택되므로, MHC I 결핍에서 CD4+ T세포 수는 정상으로 유지된다. NK세포는 정상적으로 MHC I 발현 세포에 대한 억제 수용체(KIR, NKG2A/CD94)를 통해 자기 세포 공격을 억제하는데, MHC I 결핍 환자에서는 자가 세포가 MHC I을 발현하지 않아 NK세포 억제 신호가 소실된다. 이 결과 NK세포가 자가 세포를 공격하는 현상이 발생하며, 이는 피부 괴사성 육아종(necrotizing granuloma)과 같은 특이한 피부 병변 발생의 기전으로 제안된다. 또한 바이러스 감염 세포나 종양 세포에 대한 NK세포 감시 기능도 정상적으로 작동하지 않을 수 있어, 특정 바이러스 및 종양에 대한 감수성이 증가한다.
MHC I형 결핍(BLS I)의 임상 증상은 MHC II형 결핍(BLS II)이나 다른 SCID 유형에 비해 일반적으로 경하며, 주로 CD8+ T세포와 NK세포 기능 저하에 의한 바이러스 감염 취약성과 만성 폐 질환, 그리고 독특한 피부 병변으로 특징지어진다.
가장 흔하고 임상적으로 중요한 증상군은 반복성 호흡기 감염이다. 폐렴구균, 헤모필루스 인플루엔자, 황색포도구균 등에 의한 반복성 세균성 폐렴과 반복성 화농성 부비동염이 나타난다. 반복 폐 감염의 결과로 기관지확장증(bronchiectasis)이 발생하며, 이것이 BLS I 환자에서 장기적으로 폐 기능 저하를 초래하는 주요 기전이다. 기관지확장증이 진행하면 만성 기침, 다량의 화농성 객담, 호흡 곤란, 폐 기능 검사에서 폐쇄성 환기 장애 패턴이 나타난다. 마이코박테리아(Mycobacterium) 감염, 특히 비결핵성 마이코박테리아(NTM, non-tuberculous mycobacteria) 감염이 MHC I 결핍 환자에서 보고되어 있어, 반복 폐 감염 환자에서 이에 대한 적극적 검색이 필요하다. CMV, EBV, HSV 등 바이러스 감염에 대한 감수성도 증가하지만, 다른 SCID에 비해 생명을 위협하는 기회감염의 빈도는 낮다.
BLS I의 특징적인 소견 중 하나는 피부 괴사성 육아종(necrotizing granulomatous skin lesion)이다. 안면, 코, 사지 등에 발생하는 이 피부 병변은 피부 생검에서 육아종성 염증 소견을 보이며, 혈관 주위 및 혈관 내 염증 세포 침윤이 특징적이다. 이 피부 병변은 세균 또는 바이러스 감염의 직접 결과가 아니라, NK세포 활성화와 면역 조절 이상에 의한 자가 염증 반응으로 이해된다. 일부 환자에서 피부 병변이 반복적으로 발생하고 치료에 잘 반응하지 않으며, 심한 경우 괴사와 궤양으로 진행하기도 한다. 피부 혈관염(cutaneous vasculitis) 양상도 보고된다.
일부 환자에서 자가면역 현상이 동반될 수 있으며, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) 유사 장염이 보고되기도 하였다. 일반적으로 BLS I에서는 심각한 기회감염(PJP, 파종성 칸디다증 등)의 빈도가 낮고, B세포 기능이 비교적 보존되어 항체 생성이 가능하므로 체액 면역 기반의 방어는 일정 수준 유지된다. 그러나 CD8+ T세포 결핍으로 세포 내 바이러스(특히 EBV, CMV, 유두종 바이러스 HPV) 감염에 대한 통제 능력이 저하된다.
MHC I형 결핍의 검사실 및 이학적 징후는 다음과 같이 특징지어진다.
전신 상태는 MHC II형 결핍이나 다른 SCID에 비해 상대적으로 양호한 경우가 많다. 반복 폐 감염의 결과로 청진에서 기관지확장증에 의한 수포음(crackles)이 나타날 수 있고, 흉부 X선 또는 CT에서 기관지 벽 비후, 기관지확장 소견이 관찰된다. 피부 육아종 병변이 안면(비부위)이나 사지에 관찰될 수 있으며, 피부가 적갈색으로 변색되거나 궤양화된 소견이 나타나기도 한다. 림프절 반응성 비대는 비교적 경하거나 없을 수 있다.
말초혈액 유세포분석(flow cytometry)에서 BLS I의 가장 특징적인 소견은 CD8+ T세포(세포독성 T림프구)의 현저한 감소이다. CD8+ T세포 수는 정상의 10~20% 이하로 감소하는 경우가 많으며, 심한 경우 CD8+ T세포가 거의 검출되지 않는다. 반면 CD4+ T세포는 정상 범위 내에 있고, 전체 림프구 수도 정상에 가까운 경우가 많다. 이 점이 TREC 기반 신생아 선별 검사에서 BLS I가 포착되지 않을 수 있는 이유 중 하나이다(TREC는 총 T세포 수를 반영하므로 CD4+ T세포가 정상이면 TREC 감소가 뚜렷하지 않을 수 있다). NK세포(CD16+CD56+)도 감소하는 경향이 있다. 혈청 면역글로불린(IgG, IgA, IgM)은 정상 범위이며, T세포 의존 항원에 대한 항체 반응도 비교적 보존된다. 이는 CD4+ T세포가 보존되어 B세포에 대한 도움 기능이 유지되기 때문이다.
HLA 클래스 I 발현 분석은 진단의 핵심이다. 유세포분석으로 말초혈액 단핵구 및 림프구 표면의 HLA-A, HLA-B, HLA-C 발현을 측정하면 BLS I에서 현저히 감소하거나 소실(negative)이 확인된다. 반면 HLA 클래스 II(HLA-DR, DP, DQ) 발현은 정상이다. HLA 발현 소실이 유세포분석에서 확인되면 BLS I의 강력한 진단 근거가 된다. 또한 TAP 단백질 발현 확인(면역블롯 또는 유세포분석), ER 내 TAP 기능 측정(방사성 동위원소 펩타이드 수송 검사) 등 기능 검사가 추가로 활용된다.
MHC I형 결핍의 신생아 선별은 다른 SCID 유형에 비해 도전적인 측면이 있다. CD4+ T세포가 비교적 정상이므로 TREC 기반 선별 검사에서 이 질환이 포착되지 않을 수 있기 때문이다.
TREC 검사는 주로 총 T세포 신규 생성(thymopoiesis)을 반영하며, CD4+ T세포와 CD8+ T세포 생성을 통합하여 측정한다. MHC I형 결핍에서는 CD8+ T세포가 감소하지만 CD4+ T세포는 정상이므로 총 TREC 양은 정상 또는 경계 수준에서 나타날 수 있어, TREC 기반 선별에서 놓칠 가능성이 있다. 따라서 BLS I 환자에서 신생아 TREC 선별만으로는 조기 발견이 어려울 수 있으며, 가족력 기반 선별이 더 중요한 의미를 가진다.
이환 가족이 있거나 보인자 부모가 확인된 경우 출생 직후부터 유세포분석(HLA 클래스 I 발현, T세포 아형 분석)과 분자유전학적 검사(TAP1/TAP2/TAPBP 변이 분석)를 시행한다. 이를 통해 신생아기에 진단을 확정하고 조기 치료 계획을 수립할 수 있다.
반복 호흡기 감염이나 설명되지 않는 만성 폐 질환이 있는 소아 또는 성인에서 기본 면역 검사(혈청 면역글로불린, 림프구 분류)를 시행하되, 특히 CD8+ T세포 수를 확인하는 것이 BLS I 발견의 중요한 실마리가 된다. CD8+ T세포가 현저히 감소하면서 면역글로불린이 정상이고 CD4+ T세포가 보존된 패턴이 관찰되면 HLA 클래스 I 발현 확인 검사로 연계한다.
북아프리카(모로코, 알제리 등) 출신 또는 그 계통의 환자에서 반복 폐 감염, CD8+ T세포 감소, HLA I 발현 소실이 확인되면 TAP2 창시자 변이(c.1879G>A) 표적 분석을 우선적으로 시행할 수 있어 진단 효율을 높일 수 있다.
MHC I형 결핍의 확진은 면역 표현형 분석, HLA 발현 검사, 분자유전학적 검사를 통해 이루어진다.
말초혈액 유세포분석으로 T세포 아형(CD3+, CD4+, CD8+), B세포(CD19+), NK세포(CD16+CD56+) 수와 분율을 측정한다. BLS I의 전형적 패턴은 CD8+ T세포 현저 감소(종종 < 50/μL 또는 정상의 5~20%), CD4+ T세포 정상, NK세포 감소 또는 정상이다.
유세포분석에서 범 HLA 클래스 I 항체(예: W6/32 단클론항체)를 이용하여 말초혈액 림프구 및 단핵구 표면의 HLA-A/B/C 발현을 정량화한다. BLS I에서는 HLA 클래스 I 발현이 현저히 감소하거나 음성(<5% 또는 정상 대비 10% 미만)으로 나타난다. HLA 클래스 II(HLA-DR) 발현은 정상이어야 BLS I로 추정할 수 있다(BLS II에서는 반대로 HLA II 발현이 소실).
미토겐(PHA) 자극에 대한 T세포 증식 반응은 BLS I에서 비교적 보존되거나 경하게 저하되는 경우가 많다. 혈청 IgG, IgA, IgM은 정상 범위임을 확인한다. 이는 BLS II나 다른 SCID와의 감별에 도움이 된다.
TAP1, TAP2, TAPBP 유전자 염기서열 분석(원발면역결핍증 패널 NGS 또는 표적 Sanger sequencing)으로 원인 변이를 확정한다. 북아프리카 계통에서는 TAP2 창시자 변이를 우선 표적 분석하고, 이후 전체 유전자 분석으로 확인한다.
폐 고해상도 CT(HRCT)로 기관지확장증 및 폐 구조 변화를 평가한다. 피부 육아종 병변이 있는 경우 피부 생검으로 조직 병리 확인(혈관 주위 및 혈관 내 육아종성 염증, 괴사 소견)을 시행한다. 마이코박테리아(NTM 포함) 감염 여부 확인을 위해 객담 배양, 기관지폐포세척액(BAL) 검사를 고려한다.
BLS II(MHC II형 결핍, D81.7: CD4+ T세포 감소, HLA II 발현 소실), 다른 SCID 유형, DiGeorge증후군(흉선 저형성, CD4+ 및 CD8+ 모두 감소, 22q11.2 결실), 만성 바이러스 감염에 의한 2차 CD8+ T세포 감소(HIV 감염 제외)와 감별이 필요하다.
MHC I형 결핍의 치료는 질환의 중증도와 임상 표현에 따라 개별화되어야 한다. BLS I는 다른 SCID 유형에 비해 임상 경과가 경한 편이어서, 모든 환자에서 조혈모세포이식(HSCT)이 일률적으로 권고되지는 않으며 위험-이익 분석에 따라 결정된다.
HSCT는 일부 BLS I 환자에서 근치적 치료를 제공할 수 있다. 정상 공여자의 조혈모세포 이식 후 TAP 기능을 정상적으로 가진 면역세포들이 재구성되면 HLA I 발현과 CD8+ T세포 기능이 회복될 수 있다. 다만 BLS I에서 HSCT의 적응증과 타이밍에 대한 합의된 지침이 확립되어 있지 않으며, 반복 폐 감염에 의한 기관지확장증 진행, 피부 육아종의 심한 염증 및 궤양화, 또는 중증 바이러스 감염 등이 HSCT 결정의 기준으로 적용된다. 이식 후 결과에 대한 대규모 코호트 데이터가 부족하지만, 성공적 이식 증례에서 기관지확장증 추가 진행 방지 및 피부 병변 호전이 보고되었다.
반복 세균성 폐 감염을 예방하기 위해 예방적 항생제 투여가 고려된다. 폐렴구균에 대한 단백 결합 백신(PCV, 불활화 백신이므로 투여 가능) 및 인플루엔자 불활화 백신 접종을 권고한다. 마이코박테리아 감염이 확인된 경우 장기 항마이코박테리아 요법을 시행한다. IVIG는 혈청 면역글로불린이 정상이더라도 반복 감염 예방을 위해 일부 환자에서 고려될 수 있다. 생 백신(BCG, MMR, 수두 등)은 금기이다.
이미 발생한 기관지확장증에 대해서는 정기적 폐 기능 평가, 점액 배출 물리치료(airway clearance therapy), 만성 세균 정착 시 정기적 항생제 투여(예: 흡입 항생제), 폐 재활이 포함된다.
피부 육아종 병변에 대해서는 국소 스테로이드, 타크로리무스 연고 등의 국소 면역조절 치료가 시도된다. 심한 피부 병변에서는 전신 스테로이드 또는 다른 면역억제제가 고려될 수 있으나, 면역결핍 상태를 악화시킬 수 있어 신중을 기해야 한다.
TAP1 또는 TAP2 유전자를 렌티바이러스 벡터를 통해 자가 조혈모세포에 도입하는 유전자 치료가 전임상 연구 단계에서 검토되고 있다. 자가 유전자 교정 방식은 GVHD 위험 없이 MHC I 발현을 회복시킬 수 있는 이론적 장점이 있으나, 임상 적용을 위한 충분한 데이터가 아직 축적되지 않았다.
MHC I형 결핍(BLS I)의 예후는 MHC II형 결핍이나 ADA/PNP 결핍 등 중증 T세포 결핍 질환에 비해 일반적으로 양호하다. 일부 환자는 성인기까지 생존하며, 진단을 받지 못한 채 성인이 되어서야 진단되는 경우도 있다. 그러나 기관지확장증의 진행이 장기적 이환율과 사망률의 주요 원인이 된다.
호흡기계 예후: 반복 폐 감염과 기관지확장증의 진행이 장기 예후의 핵심 결정 요소이다. 기관지확장증이 진행되면 폐 기능이 점진적으로 저하되어 만성 호흡부전으로 이어질 수 있다. 조기에 진단받고 적극적인 기관지확장증 관리(물리치료, 정기 항생제, 폐 재활)와 예방적 항감염 치료를 받은 환자에서 폐 기능 유지가 비교적 양호하다는 보고가 있다.
피부 병변 예후: 피부 육아종 병변은 만성 재발성으로 진행하는 경우가 많으며, 심한 괴사와 흉터 형성이 이루어질 수 있다. HSCT 성공 후 피부 병변이 호전되는 사례가 보고되어 있으며, 이는 면역 재구성이 NK세포 활성화 관련 피부 병리를 억제할 수 있음을 시사한다.
감염 관련 예후: CD8+ T세포 결핍으로 세포 내 바이러스(CMV, EBV, HPV) 감염에 대한 감수성이 증가하며, EBV 관련 림프증식성 질환 발생 위험도 있다. 마이코박테리아 감염이 확인된 경우 장기 치료가 필요하고 재발 위험이 높다.
HSCT 후 예후: HSCT가 시행된 경우 성공적 이식 후 CD8+ T세포 재구성과 HLA I 발현 회복이 이루어지면 반복 감염 감소, 기관지확장증 안정화, 피부 병변 호전이 기대된다. 다만 BLS I에서 HSCT 성적에 관한 대규모 데이터가 부족하여 예후 예측의 정확성이 제한적이다.
전반적으로 BLS I의 장기 예후는 조기 진단, 적극적 폐 감염 관리, 필요 시 HSCT 시행 여부에 따라 크게 달라진다. 성인기에 진단된 환자에서도 폐 기능 보존을 위한 적극적 관리가 중요하며, 원발면역결핍증 전문 센터에서의 다학제 관리가 권고된다.
MHC I형 결핍의 예방은 질환 발생 자체를 방지하는 1차 예방, 감염 합병증을 최소화하는 2차 예방, 이미 발생한 합병증의 진행을 막는 3차 예방으로 체계화된다.
이환 아동의 부모는 보인자이므로 다음 임신에서 25%의 이환 위험이 있다. 유전 상담 전문가와 함께 착상 전 유전자 검사(PGT)를 통한 비이환 배아 선택, 또는 융모막 생검/양수 천자를 이용한 산전 유전자 진단 옵션을 논의한다. 이는 특히 북아프리카 계통 가족에서 창시자 변이가 알려진 경우 신속하고 효율적으로 수행될 수 있다.
가족력이 있는 신생아에서 조기 면역 표현형 검사(HLA I 발현, CD8+ T세포 분율)를 시행하여 진단을 앞당긴다. 진단 후 예방적 항생제(반복 폐 감염 예방), 예방 접종(불활화 백신만 허용; 폐렴구균 단백 결합 백신, 인플루엔자 불활화 백신), 기관지확장증 예방을 위한 조기 물리치료, 생 백신 절대 금기를 시행한다.
기관지확장증이 진행하지 않도록 정기적 폐 기능 검사(폐활량 측정, 흉부 HRCT), 적극적 기도 청결 치료, 세균 정착 모니터링 및 선제적 항생제 치료를 수행한다. 피부 육아종에 대한 정기 피부과적 추적과 국소 치료를 유지한다. 가족 심리 지지와 환자 단체(한국원발면역결핍증환우회, ESID, Jeffrey Modell Foundation) 안내를 포함한 포괄적 지원을 제공한다.
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