ICD-10: D81.7 | 동의어: MHC class II 결핍증, 노출림프구증후군 II형, Bare lymphocyte syndrome type II (BLS II), HLA class II deficiency
MHC 클래스 II 결핍증은 1979년 Griscelli 등이 세포 표면에 HLA-DR, -DQ, -DP 분자가 발현되지 않는 면역결핍 환아를 보고하면서 처음 알려졌다. 처음에는 '노출림프구증후군(Bare lymphocyte syndrome)'으로 명명되었으며, 이후 HLA 클래스 I 결핍증(BLS I형)과의 구분이 명확해지면서 BLS II형으로 재분류되었다.
1990년대에 클로닝 기술의 발전으로 MHC 클래스 II 유전자 발현에 필요한 전사 조절 인자들이 차례로 규명되었다. 1993년 Reith 등이 CIITA(MHC Class II Transactivator), 1994년 Steimle 등이 RFXANK, RFX5, RFXAP 등의 전사 인자들이 MHC II 발현에 필수적임을 확인하였다.
분자 원인에 따라 MHC II 결핍증은 A(CIITA 변이), B(RFXANK 변이), C(RFX5 변이), D(RFXAP 변이)의 4가지 상보군(complementation group)으로 분류된다. 가장 흔한 원인은 RFXANK(또는 RFX-B) 변이로, 북아프리카 지역에서 창시자 효과에 의해 집적된다.
국내에서 MHC II 결핍증은 매우 드문 질환으로, 소수의 증례가 원발성 면역결핍증 전문 기관에서 진단 및 관리되고 있다.
MHC 클래스 II 유전자(HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP)의 발현은 RFX 전사 복합체(RFX5, RFXANK, RFXAP)와 CIITA에 의해 조절된다. RFX 복합체는 MHC II 유전자 프로모터의 X 박스에 결합하며, CIITA는 코액티베이터로서 RFX 복합체의 전사 활성화에 필수적이다.
| 상보군 | 유전자 | 위치 | 특징 |
|---|---|---|---|
| A | CIITA | 16p13.13 | MHC II 전사 코액티베이터, 임상 경과 상대적으로 경미한 경우 있음 |
| B | RFXANK | 19p12 | 가장 흔함, 북아프리카 창시자 효과 |
| C | RFX5 | 1q21.3 | RFX 복합체 구성 요소 |
| D | RFXAP | 13q14.11 | RFX 복합체 구성 요소 |
RFXANK 변이(특히 Gln67X 조기 종결 변이)는 북아프리카 및 중동 지역에서 창시자 효과에 의해 집적되어 있어 이 지역 환자의 상당수에서 동형접합 RFXANK 변이가 확인된다.
상염색체 열성 유전이다. 네 가지 원인 유전자(CIITA, RFXANK, RFX5, RFXAP) 모두 상염색체에 위치한다. 부모는 보인자이며, 자녀의 25%에서 발병한다.
네 가지 상보군 모두 동일한 표현형(HLA II 발현 소실, CD4+ T세포 감소)을 보인다. 임상 중증도는 상보군에 따른 차이가 크지 않으나, CIITA 변이(상보군 A)에서 상대적으로 임상 경과가 경미한 경우도 보고된다.
각 유전자에서 다양한 점 변이, 결실, 스플라이싱 변이가 보고된다. 특히 RFXANK에서 Gln67X 변이가 북아프리카 환자에서 반복적으로 확인된다.
부모 및 형제에서 분자유전학적 검사로 보인자 확인이 가능하다. 보인자는 정상 HLA II 발현을 보이며 임상 증상이 없다.
MHC II 결핍증은 희귀한 원발성 면역결핍증으로 전 세계적으로 약 200여 명의 증례가 보고되어 있다. 가장 흔히 보고되는 인구집단은 북아프리카(모로코, 알제리, 튀니지)와 중동(사우디아라비아, 이란) 출신이다.
주로 생후 수개월부터 2세 사이에 증상이 발현한다. 성별 차이는 없다. 일부 증례에서 더 늦은 발병이 보고되기도 한다.
국내에서 MHC II 결핍증은 매우 드물고, 원발성 면역결핍증 전문 센터(서울, 부산 소재 대학병원 등)에서 관리되는 소수의 환자가 보고된다. 국내 인종적 배경을 고려할 때 북아프리카형 창시자 변이는 드물고 다양한 변이가 산발적으로 발생할 것으로 추정된다.
흉선 내 CD4+ T세포의 양성 선택에는 흉선 피질 상피세포 표면의 MHC II 분자가 필수적이다. MHC II 발현이 소실되면 CD4+ T세포의 양성 선택이 이루어지지 않아 말초 혈액에서 CD4+ T세포가 현저히 감소 또는 소실된다.
CD4+ T세포(도움 T세포)는 B세포의 항체 생성을 돕고, CD8+ T세포 활성화를 촉진하며, 대식세포 활성화에 관여한다. CD4+ T세포가 결핍되면 이 모든 효과 면역 기능이 저하되어 범면역결핍 상태가 된다.
B세포 수는 정상이나, T세포의 도움 없이는 클래스 전환 반응(class switching)과 고친화력 항체 생성이 불가능하다. 결과적으로 혈청 면역글로불린(IgG, IgA, IgM)이 모두 감소하거나, IgM은 정상이나 IgG, IgA가 감소하는 패턴이 나타난다.
CD4+ T세포의 도움 없이 CD8+ T세포와 NK세포가 독립적으로 기능할 수 있으나, 통합적 세포 매개 면역이 저하되어 세포 내 병원체(마이코박테리아, 기회 바이러스, 진균)에 매우 취약해진다.
대부분의 환자는 생후 6개월~2세 사이에 반복적인 심한 감염으로 처음 증상이 나타난다. 모체 이전 항체가 사라지는 시점과 일치한다.
세균성 감염(폐렴, 중이염, 수막염; 폐렴구균, 헤모필루스, 수막구균), 바이러스성 감염(CMV, EBV, 아데노바이러스, 파라인플루엔자 바이러스에 의한 폐렴), 진균 감염(Pneumocystis jirovecii 폐렴, 칸디다, 아스페르길루스), 기회감염(Cryptosporidium에 의한 만성 설사)이 빈발한다.
Cryptosporidium 및 기타 기회 병원체에 의한 만성 설사, 흡수 장애, 성장 부전이 흔하다. 경화성 담도염(sclerosing cholangitis)이 Cryptosporidium 감염의 합병증으로 발생할 수 있다.
BCG 접종 후 파종성 BCG 감염이 발생하며, 국내에서도 BCG 접종 후 파종성 BCG 감염이 면역결핍의 첫 번째 증상으로 나타나는 경우가 있다.
신체 검진에서 성장 부전, 체중 감소, 구강 칸디다증, 구내염이 관찰된다. 림프절 비대가 없거나 위축된 소견이 특징적이다. 반복 폐렴으로 인한 청진 이상 소견(수포음, 천명음)과 만성 기침이 보인다.
림프구 아형 분석에서 CD4+ T세포의 현저한 감소 또는 소실이 특징이다. CD8+ T세포는 정상이거나 증가한다. B세포 수는 정상이나 혈청 IgG, IgA가 감소한다. 유세포 분석에서 HLA-DR(MHC II) 발현이 소실 또는 현저히 감소한다. 림프구 증식 반응 검사에서 동종 항원에 의한 증식 반응(MLR, mixed lymphocyte reaction)이 저하된다.
흉부 CT에서 간질성 폐질환, 폐렴, 기관지확장증, 무기폐가 관찰된다. 복부 CT 또는 MRCP에서 경화성 담도염이 확인될 수 있다.
TREC 기반 신생아 선별에서 MHC II 결핍증이 검출될 수 있으나, CD4+ T세포 감소 패턴이 특이적이지 않아 보완적 확인 검사가 필요하다.
생후 6개월 이후 반복적인 기회감염, 만성 설사, 성장 부전이 있는 영아에서 원발성 면역결핍증을 의심한다. 부모 근친결혼 여부, 가족 중 유사 병력을 확인한다.
전혈구검사 후 림프구 아형 분석(CD4+ T세포 현저 감소 확인). HLA-DR 발현 유세포 분석. 혈청 면역글로불린 정량(IgG, IgA, IgM 감소 여부)을 시행한다.
국내에서는 BCG 접종 후 파종성 감염, 반복 기회감염 증상으로 의뢰된 영아에서 면역학적 검사를 통해 진단된다. TREC 기반 선별 프로그램 도입 시 조기 발견이 가능해질 것으로 기대된다.
HLA-DR(또는 pan-MHC II) 항체를 이용한 유세포 분석에서 말초혈액 림프구 표면의 HLA-DR, -DQ, -DP 발현이 소실 또는 현저히 감소함이 핵심 진단 소견이다. CD4+ T세포 감소와 동시에 확인된다.
환자 세포를 상보군별 세포주와 융합하여 MHC II 발현이 복원되는지 확인하는 상보성 검사(complementation assay)로 상보군을 결정할 수 있으나, 실용적으로는 분자유전학적 검사로 직접 원인 유전자를 확인한다.
CIITA, RFXANK, RFX5, RFXAP 유전자의 Sanger 염기서열 분석 또는 NGS 패널 검사로 병인 변이를 확인한다. 북아프리카 또는 중동 혈통에서 RFXANK Gln67X 변이를 우선 확인할 수 있다.
혼합 림프구 반응(MLR)에서 증식 반응 감소. 항원 특이 림프구 증식 반응 저하. 혈청 면역글로불린 정량 및 항체 역가 검사로 기능적 항체 생성 능력을 평가한다.
MHC II 결핍증의 근치적 유일한 치료는 동종 조혈모세포이식이다. HLA 일치 형제 또는 비혈연 공여자 이식이 표준 치료이다. 진단 후 감염 합병증 발생 이전에 최대한 조기에 이식을 시행하는 것이 성공률과 예후에 결정적으로 중요하다.
정맥 면역글로불린(IVIG) 투여로 항체 결핍을 보완한다. 주폐포자충 폐렴 예방을 위한 TMP-SMX, 칸디다 예방을 위한 fluconazole, CMV 예방을 위한 ganciclovir/valganciclovir를 투여한다.
BCG 접종 후 파종성 감염 발생 시 항결핵 치료(isoniazid + rifampicin ± ethambutol)를 장기간 유지하면서 이식을 진행한다.
BCG, MMR, 수두, 로타바이러스 등 생독 백신은 절대 금기이다. 수혈 시 방사선 조사, CMV 음성, 백혈구 제거 혈액 제제를 사용한다.
치료하지 않으면 MHC II 결핍증 환자의 대부분이 생후 수년 내 감염으로 사망한다. 특히 Cryptosporidium에 의한 경화성 담도염은 이식 후에도 진행하여 예후를 악화시킨다.
조기 이식 시 장기 생존이 가능하다. HLA 일치 형제 공여자 이식에서 이식 성공률 및 장기 생존율이 높다. 그러나 이식 전 이미 합병증(경화성 담도염, 만성 폐질환)이 진행된 경우 이식 후에도 이환율이 높다.
Cryptosporidium에 의한 경화성 담도염이 발생한 환자는 이식 후에도 간 질환이 지속될 수 있다. 만성 폐질환, 영양 장애, 성장 부전이 장기 생존자의 주요 이환 원인이다.
양측 부모의 보인자 검사 및 차후 임신 시 위험도에 대한 유전 상담이 필수적이다.
가족력 있는 임신부에서 CVS 또는 양수 천자로 태아 유전형 확인 후 이환 여부를 판단한다. 체외수정 시 PGT-M으로 이환 배아 착상을 예방할 수 있다.
MHC II 결핍증이 강력히 의심되거나 확진된 경우 BCG 접종을 절대 시행하지 않는다. 가족력이 있어 의심되는 신생아에서는 BCG 접종 전 면역 평가를 먼저 시행한다.
TREC 기반 신생아 선별 프로그램의 확대 도입이 조기 진단 및 치료 예후 개선에 핵심적이다.