| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: D84.0 (림프구기능항원-1 결손) | OMIM: #116920 (LAD1, ITGB2) | 산정특례: V111 (희귀질환, 등록 후 5년 본인부담 10%) |
| B. 동의어 | 백혈구접착결핍증 1형(Leukocyte adhesion deficiency type 1, LAD-1), LFA-1결핍증, CD18결핍증, CD11/CD18결핍증, Mac-1결핍증, 백혈구점착결핍증, Leukocyte adhesion deficiency type I |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 매우 낮음 — 중증형은 신생아기~영아기에 배꼽탈락 지연, 반복 세균감염으로 발현; 부분결핍(CD18 발현 1~30%)인 경증형은 아동기~청소년기에 처음 진단되는 경우 있으나 성인기 첫 발현은 극히 드묾. |
| 1. 역사 | 1970년대 말 중증 반복감염과 호중구증가증을 보이는 환아 보고 → 1980년 Anderson, Springer 등이 백혈구 표면 당단백 결핍 규명 → 1987년 ITGB2 유전자 클로닝 → LAD-1이라는 명칭 정립 → 2024년 유전자치료 임상시험 성공. |
| 2. 원인 | 21번 염색체(21q22.3) ITGB2 유전자의 병원성 변이 → CD18(β2 인테그린) 결핍 또는 기능 소실 → LFA-1(CD11a/CD18), Mac-1(CD11b/CD18), p150,95(CD11c/CD18) 복합체 전체 발현 감소 → 호중구 혈관벽 부착·이동 불능. |
| 3. 유전학 | 상염색체 열성(OMIM #116920). ITGB2 유전자 변이 200종 이상 보고; 점 돌연변이, 프레임이동, 스플라이싱 변이 등. CD18 발현 수준에 따라 중증(<1%), 중등증(1~10%), 경증(11~30%)으로 분류. 부모는 이형접합 보인자로 무증상. |
| 4. 일반 역학 | 전 세계 유병률 약 1/1,000만 명; 전 세계 약 400례 미만 보고. 남녀 동등. 근친결혼율이 높은 집단에서 빈도 증가. 한국의 구체적 대규모 통계는 미확립이나 희귀면역결핍 등록 환자 중 소수 포함. |
| 5. 발생기전 | ITGB2 변이 → CD18 단백 결핍 → β2 인테그린 복합체(LFA-1·Mac-1·p150,95) 세포표면 발현 소실 → 호중구의 혈관내피 롤링·부착·경내피 이동 불능 → 염증 부위 호중구 집적 실패 → 혈중 호중구증가증 동반 무균 농양. |
| 6. 증상 | 신생아기 배꼽 탈락 지연(>28일), 배꼽염; 반복 세균·진균 감염(피부, 폐, 소화관, 구강); 상처 치유 지연; 치주염; 중증형은 생후 2년 내 대부분 사망 위험. 경증형은 아동기부터 재발 감염. |
| 7. 징후 | 말초혈 호중구증가증(감염 없을 때 5,000~20,000/μL, 감염 시 >100,000/μL). 감염 부위 고름 없음(무균 농양). 유세포분석: 호중구·림프구 표면 CD18·CD11a/b/c 현저 감소. 배꼽 육아종 잔존. |
| 8. 선별 검사 방법 | 배꼽 탈락 지연+반복 세균감염 영아에서 CBC(호중구 수 확인) → 유세포분석으로 호중구 CD18·CD11b 발현률 측정. 가족력 있는 신생아: 출생 직후 유세포분석. 산전: 융모막생검 또는 양수천자 후 ITGB2 유전자 분석. |
| 9. 진단법 | 유세포분석(CD18/CD11a/CD11b 발현): 확진의 핵심. ITGB2 유전자 염기서열 분석(패널 NGS 포함). 호중구 기능 검사(부착능·화학주성·살균능). 감별: 특발호중구증가증, 다른 원발면역결핍증. |
| 10. 치료법 | 중증: 조혈모세포이식(HSCT) 근치. 일치 공여자 성공률 ~80%. 예방적 항균제(TMP-SMX, 플루코나졸). 2024년 렌티바이러스 유전자치료(marne-cel) 1상 시험 100% 생존. G-CSF는 일시 호중구 수 증가 효과. |
| 11. 예후 | 중증(CD18<1%): 치료 없이 대부분 유아기 내 사망. HSCT 후 장기 생존 가능. 경증(CD18 11~30%): 성인기까지 생존 가능하나 반복 감염·치주염으로 삶의 질 저하. 조기 진단·HSCT가 예후 결정. |
| 12. 예방법 | 유전 상담·보인자 검사·산전 유전자 진단. 조기 확진 후 예방적 항생제. 생 백신 금기. 구강위생 관리(치주염 예방). 가족력 신생아 HSCT 조기 시행 권고. |
| 13. 참고문헌 | Kishimoto TK et al. Leukocyte adhesion deficiency: Biochemical and genetic analysis of the CD18 deficiency … 외 9개 논문 |
백혈구접착결핍증 1형(Leukocyte Adhesion Deficiency type 1, LAD-1)의 역사는 1970년대 후반으로 거슬러 올라간다. 당시 여러 임상 보고에서 반복적이고 생명을 위협하는 세균 감염을 앓으면서도 감염 부위에 고름이 형성되지 않고, 혈중 호중구 수가 현저히 증가한 영아 환자들이 주목받기 시작하였다. 특히 1979년 Crowley와 동료들이 이러한 표현형을 지닌 환아를 기술하였으며, 감염 시 호중구가 혈관 밖으로 이동하지 못한다는 기능 이상을 제안하였다.
1980년 Anderson, Springer 등은 이 환자군에서 백혈구 표면의 특정 당단백 복합체가 결핍되어 있음을 유세포분석으로 처음 확인하였다. 이 당단백은 이후 CD11a/CD18(LFA-1), CD11b/CD18(Mac-1), CD11c/CD18(p150,95)으로 구성된 β2 인테그린 계열로 밝혀졌으며, 공통 β 소단위인 CD18의 결핍이 이 세 복합체 모두의 표면 발현을 소실시킨다는 사실이 규명되었다. Springer 등은 이 질환에 "백혈구접착결핍증(Leukocyte Adhesion Deficiency)"이라는 명칭을 부여하고, CD18을 암호화하는 유전자(ITGB2, 21q22.3)를 원인 유전자로 지목하였다(PMID: 6163695).
1987년 Kishimoto 등은 ITGB2 유전자를 클로닝하고, 다양한 병원성 변이를 보고함으로써 LAD-1의 분자 유전학적 기반을 확립하였다. 이어 1990년대에는 CD18 단백의 발현 수준에 따라 임상 중증도가 달라진다는 사실(발현 <1%이면 중증, 1~10%이면 중등증, 11~30%이면 경증)이 정립되어, 예후 예측에 활용되기 시작하였다. 2000년대에는 유사한 임상상을 보이지만 다른 기전을 갖는 LAD-2(푸코실화 결함), LAD-3(Kindlin-3 결함)가 추가로 기술되면서 LAD는 이질적 질환군으로 분류되었다.
치료 측면에서는 1990년대부터 조혈모세포이식(HSCT)이 유일한 근치 요법으로 자리잡았으며, 일치 공여자 이식의 성공률이 약 80%에 달한다는 결과가 누적되었다. 2024년에는 렌티바이러스 벡터를 이용한 자가 조혈모세포 유전자치료(marnetegragene-autotemcel, marne-cel)의 1~2상 다국가 공개 임상시험에서 9명 전원 생존, HSCT 불필요라는 획기적 결과가 발표되어 치료 패러다임 전환이 기대되고 있다(PMID: 39226167). 한국에서는 희귀 원발면역결핍증의 하나로 산정특례(V111) 대상 질환에 포함되어 있으며, 일부 대학병원 면역결핍 클리닉에서 HSCT 성공 증례가 보고되어 있다.
LAD-1의 원인은 21번 염색체 장완(21q22.3)에 위치한 ITGB2 유전자의 병원성 변이(pathogenic variant)이다. ITGB2 유전자는 β2 인테그린(integrin β2) 소단위, 즉 CD18 단백을 암호화한다. CD18은 세포표면에서 단독으로 존재하지 않고, α 소단위인 CD11a(αL), CD11b(αM), CD11c(αX)와 비공유 결합으로 각각 이형이중체(heterodimer)를 형성한다. 이렇게 형성된 세 가지 β2 인테그린 복합체가 바로 LFA-1(αLβ2, CD11a/CD18), Mac-1(αMβ2, CD11b/CD18), p150,95(αXβ2, CD11c/CD18)이며, 이들은 백혈구 표면에 발현되어 면역 및 염증 반응에 핵심 역할을 담당한다.
ITGB2 유전자에 병원성 변이가 발생하면 CD18 단백이 정상적으로 합성되지 않거나, 합성되더라도 불안정하거나 기능이 소실된 형태로 생산된다. CD18이 없으면 α 소단위와의 복합체 형성이 불가능하여 세 가지 β2 인테그린 모두 세포표면에 발현될 수 없다. 그 결과 호중구, 단핵구, 림프구 등 모든 백혈구에서 LFA-1 포함 β2 인테그린 발현이 현저히 감소 또는 소실된다. 현재까지 200종 이상의 ITGB2 병원성 변이가 보고되었으며, 점 돌연변이(missense/nonsense), 프레임이동 변이, 스플라이싱 변이 등 다양한 형태가 확인되고 있다.
LFA-1(CD11a/CD18)의 기능적 측면을 보면, 이 분자는 혈관 내피세포 표면의 ICAM-1(CD54) 및 ICAM-2(CD102)와 결합하여 호중구가 혈관벽에 단단히 부착하고 조직으로 이동하는 데 필수적이다. 또한 LFA-1은 T세포 활성화, 면역학적 시냅스 형성, 세포독성 T세포의 표적세포 살해 등에도 관여하므로, 그 결핍은 선천 면역뿐 아니라 획득 면역 기능에도 광범위한 영향을 미친다. Mac-1은 보체 수용체(CR3)로서 세균의 아이씨3비(iC3b)로 옵소닌화된 입자를 탐식하는 역할을 하므로, 이 기능의 소실도 세균 감염 취약성을 악화시킨다.
유전 방식은 상염색체 열성이며, 양 부모는 ITGB2 이형접합 변이 보인자로 임상적으로 무증상이다. 근친결혼율이 높은 집단에서 발생률이 증가하는 경향이 있다. CD18 단백의 잔류 발현 수준이 임상 중증도를 결정하는 주요 인자로, 발현량이 정상의 1% 미만이면 중증(severe), 1~10%이면 중등증(moderate), 11~30%이면 경증(moderate to mild)으로 분류한다. 중증 환자는 치료 없이 2세 이전에 감염으로 사망하는 경우가 많으나, 경증 환자는 성인기까지 생존하기도 한다.
LAD-1은 상염색체 열성(autosomal recessive) 유전 방식을 따르며, 원인 유전자는 ITGB2(integrin subunit beta 2, 21번 염색체 21q22.3)이다. OMIM 등록 번호는 #116920이다. ITGB2 유전자는 약 40킬로베이스(kb)에 걸쳐 16개의 엑손으로 구성되며, 769개 아미노산으로 이루어진 CD18 단백을 암호화한다. CD18 단백은 N-말단 리간드 결합 도메인, 베타-프로펠러 구조, 그리고 막관통 도메인으로 구성되며, α 소단위와의 비공유 결합을 통해 세포표면에 안정적으로 발현된다.
현재까지 보고된 병원성 변이는 200종 이상으로, 그 스펙트럼이 매우 광범위하다. 가장 흔한 변이 유형은 다음과 같다: 첫째, 미스센스(missense) 변이로, CD18 단백 내 보존된 시스테인 잔기를 변경시키는 변이들이 단백질 접힘(folding) 이상을 유발한다. 둘째, 넌센스(nonsense) 변이 및 프레임이동(frameshift) 변이로, 조기 종결코돈을 생성하여 절단된 비기능적 단백을 초래한다. 셋째, 스플라이싱(splicing) 변이로, 엑손 스킵핑이나 인트론 리텐션을 통해 이상 mRNA를 생산한다. CD18 발현이 소량(1~30%) 유지되는 변이는 경증 표현형과 관련된다.
유전자 진단의 임상적 의의는 매우 크다. ITGB2 변이 유형의 확인은 임상 중증도 예측, 유전 상담, 보인자 검사, 및 산전 진단에 활용된다. 이형접합 보인자 부모에서의 재발 위험은 25%이며, 출생 전 융모막 생검(임신 11~13주) 또는 양수 천자(임신 16~20주)를 통해 태아 ITGB2 변이를 확인할 수 있다. 최근에는 전체 엑솜 염기서열분석(WES) 및 원발면역결핍증 패널 NGS가 표준 진단법으로 자리잡고 있으며, 변이 해석에는 ACMG/AMP 병원성 변이 분류 기준이 적용된다.
유전자치료 관점에서 ITGB2는 비교적 크기가 작아 렌티바이러스 벡터에 탑재하기 용이하다. 2024년 보고된 lentiviral gene therapy(marne-cel)는 환자 자신의 CD34+ 조혈모세포를 체외에서 정상 ITGB2 cDNA를 탑재한 자기불활성화(self-inactivating, SIN) 렌티바이러스 벡터로 형질도입한 후 재주입하는 방식이며, 9명 전원에서 CD18 발현 회복 및 감염 예방 효과가 확인되어 FDA의 혁신치료제(Breakthrough Therapy) 지정을 받았다(PMID: 39226167).
LAD-1은 전 세계적으로 약 1/1,000만 명의 유병률을 가지는 극희귀 원발면역결핍증으로, 1980년대 이후 현재까지 전 세계적으로 400례 미만의 증례가 보고되어 있다. 성별 차이는 없으며 남녀 동등하게 발생한다. 지역별로는 근친결혼(consanguineous marriage)이 상대적으로 흔한 중동, 남아시아, 북아프리카 지역에서 발생률이 높다는 보고가 있으며, 터키의 다기관 연구에서도 상당수의 증례가 근친결혼 가계에서 확인되었다.
임상 중증도 분포를 보면, 보고된 증례의 약 75%가 CD18 발현율 1% 미만의 중증형이며, 나머지 25%가 중등~경증형에 해당한다. 중증형은 신생아기 또는 영아 초기에 배꼽탈락 지연이나 배꼽염으로 처음 의심되어, 이후 치명적인 세균 감염이 반복되면서 조기에 진단되는 경향이 있다. 치료가 이루어지지 않을 경우 대부분 생후 2세 이전에 사망하므로, 성인 환자 데이터는 거의 없다. 반면 경증형은 아동기에 반복 감염, 치주염, 구내염 등으로 발현하여 학동기 또는 청소년기에 진단되는 경우도 있다.
한국의 경우 대규모 역학 조사가 발표되지는 않았으나, 한국희귀질환재단 및 건강보험심사평가원 자료에 따르면 원발면역결핍증 전체 중 LAD를 포함한 식세포 결함 질환군은 매우 드문 것으로 알려져 있다. 국내에서는 대학병원 소아면역 클리닉에서 산발적으로 증례가 보고되어 있으며, 조혈모세포이식 성공 사례도 일부 확인되고 있다. 산정특례 V111로 등록된 환자에 대해서는 건강보험 적용 비율이 90%에 이르러 경제적 지원이 이루어진다.
유사 질환인 LAD-2(OMIM #266265, SLC35C1 유전자 변이, 푸코실화 결함) 및 LAD-3(OMIM #612840, FERMT3 유전자 변이, Kindlin-3 결함)은 LAD-1보다 더욱 희귀하여 전 세계 수십 례 수준으로만 보고되어 있다. LAD-2는 푸코실화 된 리간드(sialyl-Lewis X 등) 발현 결함으로 백혈구 롤링이 저해되는 반면, LAD-3는 인테그린 신호전달 내부 활성화(inside-out signaling) 결함을 특징으로 한다. ICD-10 D84.0은 LFA-1 결핍(LAD-1)을 직접 지시하는 분류 코드이다.
LAD-1의 발생기전은 β2 인테그린을 통한 백혈구 혈관외 이동(leukocyte extravasation)의 단계적 붕괴로 요약된다. 정상적으로 염증 반응이 시작되면 혈관 내피세포는 IL-1β, TNF-α 등에 의해 활성화되어 표면에 E-셀렉틴, ICAM-1 등을 발현하고, 호중구는 혈류 속에서 셀렉틴 매개 롤링(rolling) → 케모카인 수용체 활성화 → β2 인테그린(LFA-1, Mac-1)의 내부-외부 신호전달(inside-out signaling)에 의한 고친화도 전환 → ICAM-1과의 강한 부착(firm adhesion) → 경내피 이동(transmigration) → 조직 내 주화성 이동 단계를 거쳐 감염 부위에 집결한다.
LAD-1에서는 ITGB2 변이로 인해 CD18이 결핍 또는 기능을 잃으면, LFA-1과 Mac-1의 세포표면 발현 자체가 소실된다. 그 결과 β2 인테그린 매개 단단한 부착이 이루어지지 않으며, 호중구는 케모카인 자극을 받아도 혈관 내피세포에 충분히 부착하지 못하고 혈류 속을 그냥 지나쳐 버린다. 이 때문에 감염 부위에는 호중구가 도달하지 못하고, 화학주성(chemotaxis)·탐식(phagocytosis)·산화폭발(oxidative burst) 등 호중구의 1차 방어 기능이 전혀 발휘되지 않는다. 이것이 임상적으로 감염 부위에 고름이 없는 "무균 농양(sterile abscess)" 또는 "고름 없는 궤양" 소견으로 나타나는 이유이다.
한편 말초혈에서는 조직으로 이동하지 못한 호중구가 축적되어 현저한 호중구증가증(neutrophilia)이 관찰된다. 기저 상태에서도 5,000~20,000/μL이며, 감염 에피소드 시에는 100,000/μL을 초과하는 경우가 흔하다. 이 역설적인 혈중 호중구증가증은 LAD-1을 의심하는 중요한 임상 단서이다. Mac-1(CR3, complement receptor 3)의 결핍은 iC3b로 옵소닌화된 세균의 탐식을 저해하여 세균 제거 효율을 더욱 떨어뜨린다. LFA-1의 결핍은 T세포와 항원제시세포 간 면역학적 시냅스 형성을 방해하여 적응 면역 반응도 부분적으로 손상시킨다.
추가적으로, LFA-1은 중성구 탈과립(degranulation) 및 사이토카인 분비에도 관여하므로, 그 결핍은 선천 면역 반응 전반에 걸쳐 다층적인 기능 이상을 초래한다. 조직 손상 후 창상 치유 과정에서도 호중구의 조직 침윤은 필수적이므로, LAD-1 환자에서는 창상 치유가 심각하게 지연된다. 배꼽탈락 지연은 이 기전의 산물로, 정상적 배꼽 탈락에는 호중구 매개 조직 리모델링이 필요하기 때문이다.
LAD-1의 가장 특징적이고 조기에 나타나는 증상은 배꼽 탈락 지연이다. 정상 신생아에서 배꼽은 출생 후 7~14일 이내에 자연 탈락하지만, 중증 LAD-1 환아에서는 28일 이상, 경우에 따라 수개월이 지나도 탈락하지 않으며 배꼽 부위에 배꼽염(omphalitis)이 반복적으로 발생한다. 배꼽 육아종이 잔존하거나 배꼽 주위 조직 궤양이 나타날 수 있다. 이 소견은 LAD-1을 조기에 의심하게 하는 가장 중요한 임상 단서이다.
이어서 생후 수개월 이내부터 반복적인 세균 및 진균 감염이 시작된다. 피부와 점막이 주요 감염 부위이며, Staphylococcus aureus, 그람 음성 장내세균(E. coli, Klebsiella, Pseudomonas 등)이 주요 원인균이다. 감염의 특징적 소견은 염증 부위에 전형적인 고름(pus)이 형성되지 않는다는 점으로, 이는 호중구가 감염 부위에 도달하지 못하기 때문이다. 피부 궤양은 경계가 명확하지 않고 치유가 매우 느려, 수술적 변연절제 후에도 재발하는 경향이 있다.
구강 내 합병증으로는 심한 치주염(periodontitis)이 아동기 초기부터 나타나며, 치아 조기 소실로 이어지는 경우가 많다. 구내염과 구강 궤양도 반복된다. 소화관 감염으로는 복막염, 장염이 발생할 수 있으며, 폐 감염(폐렴, 폐농양)은 생명을 위협하는 주요 합병증이다. 비교적 경증인 환자(CD18 11~30%)에서는 이러한 증상들이 더 늦게 나타나거나 덜 심각하지만, 여전히 정기적 항생제 치료를 요하는 반복 감염을 경험한다. 발열, 체중 감소, 발육 부전이 동반되는 경우도 있다.
중증형(CD18 <1%) 환자에서는 치료 없이 대부분 생후 1~2년 이내에 패혈증, 폐렴, 또는 다른 심각한 감염으로 사망한다. 경증형에서는 생존 기간이 길어 학령기 이후에도 생존하지만, 반복적인 치주염, 구강 궤양, 피부 감염 등으로 삶의 질이 저하된다. 드물게 경증형에서는 성인기까지 진단이 지연되는 경우도 있다. T림프구 기능 손상으로 인해 세포매개 면역 반응도 저하되어 있어, 일부 환자에서는 바이러스(헤르페스 바이러스 등) 또는 진균(칸디다) 감염도 빈발한다.
신체검진 및 실험실 검사에서 가장 두드러진 징후는 말초혈 호중구증가증이다. 감염이 없는 기저 상태에서도 혈중 절대 호중구 수(absolute neutrophil count, ANC)가 5,000~20,000/μL에 이르며, 급성 감염 에피소드 시에는 50,000~100,000/μL 이상으로 현저히 상승한다. 이는 조직으로 이동하지 못한 호중구가 말초혈에 축적되기 때문이며, 백혈구증가증을 보이면서도 감염 부위에 고름이 없는 역설적 소견이 특징적이다.
피부 소견으로는 감염 부위의 무고름 궤양(pus-free ulcer)이 관찰되며, 통상적인 세균 감염과 달리 농양 형성이 없다. 배꼽 부위에는 탈락하지 않은 배꼽 잔류물이나 배꼽 육아종이 관찰될 수 있다. 구강 내에는 치은염, 치주염이 심하게 나타나며 치은이 붉고 부어있고 쉽게 출혈하지만, 기존 농성 삼출물이 적다. 아동기 이후 환자에서는 치아 조기 소실이 특징적 소견이다.
유세포분석(flow cytometry)은 진단의 핵심 검사로, 말초혈 호중구(또는 단핵구, 림프구)에서 항-CD18, 항-CD11a, 항-CD11b 항체를 이용하여 표면 발현을 측정한다. 중증형에서는 CD18·CD11a·CD11b 발현이 정상 대조군의 1% 미만으로 거의 검출되지 않으며, 경증형에서는 1~30% 수준으로 감소되어 있다. 면역글로불린 수치는 대개 정상이거나 감염 반응으로 인해 오히려 상승해 있어 체액 면역 결핍과의 감별에 도움이 된다.
호중구 기능 검사로는 호중구 부착능(adhesion assay), 화학주성(chemotaxis) 검사, 탐식 후 산화폭발(oxidative burst) 검사를 시행할 수 있다. LAD-1에서는 부착능과 화학주성이 현저히 저하되어 있으나, 세포내 살균 능력(oxidative burst)은 상대적으로 유지되는 경우가 많아 만성육아종증(CGD)과의 감별에 활용된다. 복합 감염 시 C반응단백(CRP), 적혈구침강속도(ESR), 프로칼시토닌 등 염증 지표가 현저히 상승한다.
LAD-1은 현재 일반적인 신생아 집단 선별 검사 패널에 포함되어 있지 않으나, 임상적 의심이 있는 경우 조기에 선별을 시작하는 것이 매우 중요하다. 임상 선별의 핵심 단서는 다음과 같다: (1) 신생아 배꼽 탈락 지연(28일 초과), (2) 신생아기 배꼽염 반복 또는 배꼽 육아종 지속, (3) 감염 부위에 고름 없이 반복되는 세균 감염, (4) 감염기에 현저한 백혈구증가증(>30,000/μL). 이 중 하나라도 해당하면 즉시 유세포분석을 포함한 검사를 진행해야 한다.
초기 선별 검사로는 전혈구검사(CBC with differential)가 가장 용이하다. LAD-1에서는 기저 상태에서도 ANC가 상승되어 있고 감염 시 더욱 현저히 증가하므로, CBC에서 설명되지 않는 호중구증가증이 지속될 경우 β2 인테그린 발현 검사가 필요하다. 가족력이 있는 신생아(형제·자매가 LAD-1로 진단된 경우)에서는 출생 직후 제대혈 또는 말초혈로 유세포분석을 시행하여 CD18 발현을 확인할 수 있다.
고위험 가족(부모 중 ITGB2 변이 보인자가 확인된 경우)에서는 산전 진단이 가능하다. 임신 11~13주에 융모막 생검(chorionic villus sampling, CVS) 또는 임신 16~20주에 양수 천자(amniocentesis)를 통해 태아 세포에서 ITGB2 유전자 변이를 분석한다. 체외수정을 계획하는 경우 착상 전 유전 진단(preimplantation genetic testing, PGT)도 선택지가 된다. 신생아 선별 측면에서 TREC(T cell receptor excision circle) 기반 면역결핍 선별은 T세포 결핍 질환을 주로 선별하며, LAD-1은 TREC 수치가 정상이어서 이 방법으로는 선별되지 않는다는 점에 유의해야 한다.
LAD-1의 확진은 주로 유세포분석(flow cytometry)을 통한 백혈구 표면 CD18 및 CD11a/CD11b 발현 측정에 의해 이루어진다. 항-CD18 단클론항체(예: clone MHM23 또는 TS1/18)와 항-CD11b 단클론항체를 이용하여 말초혈 전혈 또는 단리 백혈구에서 평균 형광 강도(MFI)를 측정한다. 중증 LAD-1에서는 발현이 거의 0에 가깝고, 경증~중등증에서는 정상의 1~30% 수준으로 감소되어 있다. 이 검사는 상대적으로 간단하고 빠르게 수행 가능하며, 진단의 첫 번째 확진 단계로 활용된다.
유전자 검사로는 ITGB2 유전자 염기서열 분석이 표준이다. 생어 염기서열분석(Sanger sequencing) 또는 차세대 염기서열분석(NGS) 기반 원발면역결핍증 유전자 패널, 전체 엑솜 염기서열분석(WES)을 이용하여 병원성 변이를 확인한다. 변이 분류는 ACMG/AMP 가이드라인에 따라 Pathogenic/Likely pathogenic으로 판정한다. 유전자 분석은 확진 외에도 유전 상담, 보인자 검사, 산전 진단에 필수적이다.
호중구 기능 검사로는 시험관 내 부착능 검사(유리 또는 내피세포 표면 부착률 측정), 화학주성 검사(under-agarose 또는 Boyden chamber법), 탐식 후 산화폭발(DHR 또는 NBT법) 검사를 시행한다. 부착능과 화학주성은 LAD-1에서 현저히 저하되어 있으며, 산화폭발은 상대적으로 보존되어 있다는 점이 만성육아종증(CGD)과의 감별 포인트이다. 기타 혈청 면역글로불린(IgG/A/M/E), 림프구 증식 반응(PHA, ConA 자극), 보체 수치(C3·C4) 등도 감별 진단을 위해 함께 측정한다.
임상적 감별 진단 대상 질환으로는 만성육아종증(CGD, CYBB/NCF1/NCF2 등 변이), LAD-2(SLC35C1 변이, 보멘H형혈액형이상 동반), LAD-3(FERMT3 변이, Glanzmann 혈소판무력증 유사 출혈 경향 동반), 중증 선천성 호중구감소증(Kostmann증후군, ELANE/HAX1 변이) 등이 있다. 특히 CGD는 감염 부위 농양 형성이 있고 산화폭발 검사에서 이상이 나타나는 반면, LAD-1은 농양이 없고 산화폭발은 정상이라는 점이 감별에 도움이 된다.
LAD-1의 유일한 근치 요법은 동종 조혈모세포이식(allogeneic HSCT)이다. 중증형(CD18 <1%) 환자에서는 가능한 한 조기(첫 번째 심각한 감염 전 또는 첫 번째 감염 후 가능한 빨리)에 HSCT를 시행해야 한다. HLA 일치 동복형제(matched sibling donor, MSD) 이식의 성공률은 약 80%이며, HLA 일치 비혈연 공여자(matched unrelated donor, MUD) 이식도 유사한 성공률을 보인다. 반일치(haploidentical) 이식은 성공률이 약 50% 수준으로 낮지만, 적합한 공여자가 없는 경우 대안으로 시행된다. 이식 성공 후 CD18 발현이 정상화되고 호중구 기능이 회복되면 감염 재발 위험이 현저히 감소한다.
HSCT 시행 전까지의 예방적 치료로는 trimethoprim-sulfamethoxazole(TMP-SMX)을 이용한 세균 예방, 플루코나졸 또는 이트라코나졸을 이용한 진균 예방, 아시클로버를 이용한 헤르페스 바이러스 예방이 권고된다. 급성 감염 에피소드 시에는 광범위 항생제를 적극적으로 투여하고, 필요 시 세균 배양 결과에 따라 항생제를 조정한다. 과립구 수혈(granulocyte transfusion)은 생명을 위협하는 감염 시 일시적 방어 수단으로 고려할 수 있으나, 동종면역 반응 및 감염 전파 위험이 있어 HSCT 공여자 선택에 영향을 줄 수 있으므로 신중히 사용해야 한다. G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor)는 말초혈 호중구 수를 더욱 증가시킬 수 있으나, 조직 내 이동 능력 자체를 개선하지는 못하므로 제한적으로 사용된다.
2024년 발표된 렌티바이러스 유전자치료(marnetegragene-autotemcel, marne-cel)는 환자 자신의 CD34+ 조혈모세포를 정상 ITGB2 cDNA를 탑재한 자기불활성화(SIN) 렌티바이러스 벡터로 체외 형질도입한 뒤 골수억제 전처치 후 재주입하는 방식이다. 1~2상 다국가 공개 임상시험(NCT03812263)에서 9명 전원 1년 생존, CD18 발현 회복, 심각한 감염 예방 효과가 확인되었다(PMID: 39226167). 이 치료는 기증자를 필요로 하지 않아 이식편대숙주병(graft-versus-host disease, GVHD) 위험이 없다는 장점이 있으며, FDA 혁신치료제 지정을 받아 허가 심사 중이다.
치과 관리도 중요한 치료 요소이다. 치주염 및 치은염은 적극적인 치과 치료(전문 스케일링, 치주 수술), 항균 구강세정제(클로르헥시딘), 국소 항생제 등으로 관리한다. 생 백신(BCG, 수두, 홍역·볼거리·풍진 혼합 등)은 절대 금기이며, 불활성화 백신은 표준 접종 일정에 따라 접종한다.
LAD-1의 예후는 CD18 잔류 발현 수준과 HSCT 시행 여부 및 시기에 의해 결정된다. 중증형(CD18 <1%) 환자가 치료 없이 경과할 경우, 생후 2년 이내에 패혈증, 폐렴, 또는 다른 치명적 감염으로 사망하는 경우가 대부분이다. 과거 보고들에서 치료받지 않은 중증형 환자의 대다수는 2세 이전 사망하였다.
HSCT를 조기에 시행한 경우 예후가 현저히 개선된다. HLA 일치 동복형제 이식에서는 5년 생존율이 약 80%에 달하는 것으로 보고되며, 이식 성공 후 CD18 발현이 충분히 회복되면 감염 재발률이 크게 감소하고 정상적인 성장과 발달이 가능하다. 이식 관련 합병증으로는 이식편대숙주병(GVHD), 이식 실패(graft failure), 감염, 독성 전처치 관련 장기 손상 등이 있다. 반일치 이식은 성공률이 낮아 GVHD 위험이 높으며, 이식 실패 시 재이식이 필요하다.
경증형(CD18 11~30%) 환자는 반복 감염과 치주염으로 삶의 질이 저하되지만 성인기까지 생존 가능하다. 그러나 심각한 감염 에피소드가 누적되면서 장기 손상이 발생하거나, 예기치 않은 치명적 감염으로 조기 사망할 수도 있다. 2024년의 유전자치료 임상 결과(1년 100% 생존)는 앞으로의 예후 개선에 큰 기대를 주고 있으나, 장기 추적 데이터는 아직 축적 중이다. 전반적으로 조기 진단과 조기 HSCT 또는 유전자치료 시행이 예후 결정에 가장 결정적인 요소이다.
1차 예방(발생 억제)으로는 유전 상담과 보인자 검사가 핵심이다. LAD-1 환자의 형제·자매 또는 부모가 보인자로 확인된 경우, 임신 전 유전 상담을 통해 재발 위험(25%)을 고지하고, 체외수정(IVF) 주기에 착상 전 유전 진단(PGT-M)을 시행하여 정상 또는 보인자 배아만 이식하는 방법이 있다. 이미 임신 중인 경우에는 융모막 생검 또는 양수 천자를 통한 태아 ITGB2 변이 분석으로 산전 진단이 가능하다.
2차 예방(조기 진단 및 합병증 예방)으로는 신생아기 배꼽 탈락 지연이 관찰될 경우 즉시 면역결핍 평가(CBC, 유세포분석)를 시행하여 조기 진단을 달성하는 것이 중요하다. 확진 후에는 예방적 항균제(TMP-SMX, 항진균제) 투여, 생 백신 금기 준수, 치과 위생 관리, 조기 HSCT 또는 유전자치료 의뢰 등이 포함된다. 보호자 교육을 통해 발열, 피부 궤양, 반복 구강 궤양 등 위험 신호에 대한 즉각적 의료기관 방문을 권고해야 한다.
3차 예방(합병증 최소화)으로는 HSCT 후 면역 기능 추적(정기 유세포분석, 감염 지표), 치주염 관리, 예방 접종 재정비(이식 후 시기 적절한 불활성화 백신 재접종), 및 장기 추적 관찰이 포함된다. 치료 중 환자 및 보호자에 대한 심리·사회적 지지도 필요하며, 국내 희귀질환 지원 체계(산정특례 V111, 의료비 지원 사업)를 적극 활용하여 치료 순응도를 높이는 것이 권고된다.