| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: E72.0 (로베증후군) | 산정특례: V117 (희귀질환, 등록 후 5년 본인부담 10%) |
| B. 동의어 | 안구뇌신장증후군(Oculocerebrorenal syndrome, OCRS), OCRL1 결핍(OCRL1 deficiency), 포스파티딜이노시톨 4,5-이인산-5-포스파타제 결핍(PI(4,5)P₂-5-phosphatase deficiency), Lowe oculocerebrorenal syndrome, Dent-2 병 연속 스펙트럼 |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 매우 낮음 — 선천성 백내장 및 근 긴장 저하가 출생 시 또는 신생아기에 이미 명백하므로 대부분 영아기에 진단됨; 보인자 여성에서 후낭 하 점상 백내장이 성인기에 처음 발견되는 경우 있음; 성인기 첫 이환 진단은 극히 예외적. |
| 1. 역사 | 1952년 Lowe·Terrey·MacLachlan 최초 기술(백내장·근긴장저하·신장산증) → 1992년 OCRL1 유전자 Xq26 위치 규명 → 1995년 PI(4,5)P₂-5-포스파타제 동정 → 2000년대 소포 이동 역할 해명 → 2009년 Dent-2 연속 스펙트럼 확인. |
| 2. 원인 | X 염색체 장완(Xq26.1)의 OCRL 유전자 돌연변이. OCRL1 단백(PI(4,5)P₂-5-포스파타제) 결핍 → 엔도솜 PI(4,5)P₂ 과잉 축적 → 근위세뇨관 메갈린/큐비린 재흡수 경로 차단 → 안구·신경·신장 3계통 손상. |
| 3. 유전학 | X 연관 열성. OCRL 유전자(Xq26.1), 24엑손. 점돌연변이·소규모 결실·스플라이싱 변이 다수. 보인자 여성에서 후낭 하 점상 백내장 특징적. Dent-2 disease와 동일 유전자 대립 질환. |
| 4. 일반 역학 | 남성 출생 약 50만 명 중 1명. 전 세계 약 600여 명 등록(NORD 2023). X 연관으로 이환자 사실상 남성. 한국 내 증례 보고 있음. |
| 5. 발생기전 | OCRL1 결핍 → PI(4,5)P₂ 과잉 → 클라트린 소포 언코팅·엔도솜 이동 장애 → 메갈린 재순환 소실 → 판코니증후군. 수정체세포 액틴 배열 이상 → 선천성 백내장. 신경세포 성장원뿔 이동 장애 → 지적 장애. |
| 6. 증상 | 3대 주요 증상: ① 선천성 양측 백내장(100%), ② 심한 근 긴장 저하, ③ 신장 판코니증후군(성장 장애·구루병). 추가: 지적 장애(중등도~중증), 행동 장애, 녹내장(~50%), 다발 관절 부종. |
| 7. 징후 | 세극등에서 핵성 양측 백내장. 심부건반사 소실, 근위 근력 저하. 소변: 포도당뇨·아미노산뇨·저분자 단백뇨. 혈청: 저인산혈증·저칼륨혈증·대사성 산증. CKD 진행 시 크레아티닌 상승. |
| 8. 선별 검사 방법 | 가족력 있는 남아: 출생 시 안과 검사 + 소변 검사(포도당뇨, 아미노산뇨) + 혈청 전해질. 보인자 여성: 세극등 검사(점상 백내장). OCRL 유전자 직접 분석. 산전: CVS/양수천자 후 유전자 검사. |
| 9. 진단법 | 임상 3대 증상 조합으로 임상 진단. 확진: OCRL 유전자 NGS 분석. 엑손 결실: MLPA. 효소 활성 측정(백혈구 OCRL1 활성 저하). 감별: Dent-2, 시스틴증, 미토콘드리아 질환. |
| 10. 치료법 | 근본 치료 없음. 백내장: 조기 수술(생후 수주~수개월). 녹내장: 안압 하강제·수술. 판코니증후군: 중탄산나트륨·구연산칼륨·인산염·칼시트리올. 발작: 항경련제. 재활: 물리·작업·언어치료. ESRD: 신장 이식. |
| 11. 예후 | 성인기 생존 가능하나 심각한 이환율. 20세 이상의 84%가 CKD 4~5기(2024 코호트). 30세 이상 67%가 ESRD. 지적 장애 중등도~중증 대부분. 신장 이식이 ESRD 표준 치료. |
| 12. 예방법 | 1차: 보인자 여성 유전 상담, 산전/PGT-M. 2차: 조기 백내장 수술(약시 예방), 전해질 즉각 교정(구루병 예방), 녹내장 조기 발견(6개월 간격 안과 검진). 3차: RAAS 차단제로 CKD 진행 지연, 다학제 통합 추적. |
| 13. 참고문헌 | Charnas LR et al. N Engl J Med. 1991 … 외 9개 논문 |
로베증후군은 1952년 미국 소아과 의사 찰스 로베(Charles U. Lowe, 1921–2012)가 동료 테리(M. Terrey)·맥라클란(E. A. MacLachlan)과 함께 3명의 남아에서 선천성 백내장, 근 긴장 저하, 정신 지연, 신장 산증, 아미노산뇨의 복합 임상 증상을 기술하면서 처음 명명되었다. 로베는 이 증후군이 안구(ocular), 뇌(cerebral), 신장(renal) 3계통을 침범한다는 점에서 '안구뇌신장증후군(oculocerebrorenal syndrome, OCRS)'으로 명명하였다.
1960년대 이후 이 증후군의 신장 기능이상이 판코니증후군의 아형임이 확인되었고, 1980년대에는 X 연관 열성 유전 방식이 체계적으로 규명되었다. 1992년 웨이터스(Wauters) 등이 OCRL1 유전자를 X 염색체 장완 Xq26 영역에 위치시켰으며, 1995년 보텀리(Bottomley) 등이 OCRL1 단백이 골지체(trans-Golgi network)에 위치하는 인지질 5-포스파타제임을 동정함으로써 분자적 기반이 확립되었다.
2000년대에 들어 OCRL1이 PI(4,5)P₂를 PI4P로 전환하는 촉매로서 세포 내 소포 이동, 세뇨관 단백 재흡수, 섬모 기능 조절에 핵심적 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 특히 2009년 Utsch 등은 신장 증상만 있고 안구·신경계 침범이 없는 경증 OCRL 변이가 'Dent-2 disease'로 분류되며 로베증후군과 동일 유전자의 연속 스펙트럼임을 보고하여 임상 표현형의 다양성이 주목받았다. 2020년대에는 환자 유래 iPSC 기반 신장 오가노이드 모델에서 OCRL1 결핍이 근위세뇨관 세포의 소포 이동을 어떻게 교란하는지 실시간으로 시각화하는 연구가 이루어지고 있으며, 유전자 교정 및 표적 치료를 향한 전임상 연구가 활발하다.
로베증후군은 X 염색체 장완(Xq26.1)에 위치하는 OCRL 유전자의 병원성 변이가 유일한 원인이다. OCRL 유전자는 24개의 엑손으로 구성되며, 약 968개 아미노산으로 이루어진 OCRL1 단백(분자량 약 105 kDa)을 암호화한다.
OCRL1은 다중 도메인 구조를 가진다: N 말단 PH 도메인(인지질 결합·세포막 표적화), 중심 5-포스파타제 촉매 도메인(PI(4,5)P₂ → PI4P 전환), ASH(ASPM-SPD-2-Hydin) 도메인(단백-단백 상호작용), RhoGAP 상동 도메인(Rac1/Cdc42 결합). 이 단백은 골지체, 초기 엔도솜, 클라트린 피복 소포에서 PI(4,5)P₂의 5'-인산기를 제거하여 소포 이동 경로를 조절한다.
OCRL 유전자의 병원성 변이는 200개 이상이 보고되어 있으며, 점돌연변이(미스센스, 넌센스), 소규모 결실/삽입, 스플라이싱 변이가 대부분이다. 유전자형-표현형 연관성은 명확하지 않으나, 5-포스파타제 도메인 변이가 완전 로베증후군 표현형과 주로 연관되며, ASH 도메인 변이는 로베증후군과 경증 Dent-2 disease 양쪽 모두에서 나타난다. 이는 동일 유전자의 다양한 변이가 표현형 스펙트럼을 결정하는 예시이다.
로베증후군은 X 연관 열성(X-linked recessive) 유전 방식을 따른다. OCRL 유전자는 X 염색체 장완 Xq26.1에 위치하며, 크기는 약 49 kb이다. X 연관 열성이므로 이환자는 사실상 남성이다. 남성에서 X 염색체에 OCRL 병원성 변이가 있으면 질환이 완전히 발현된다.
여성 보인자는 두 X 염색체 중 하나에만 변이가 있어 임상적으로 대개 무증상이나, 세극등 검사에서 후낭 하 또는 피질 점상 백내장이 약 90%에서 관찰된다. 이 보인자 눈 소견은 비침습적 보인자 판별에 유용하다. 불균등 X 불활성화(skewed lyonization)가 발생한 일부 보인자 여성에서 경미한 신장 세뇨관 기능이상이 나타날 수 있다.
보인자 어머니의 자녀 중 아들의 50%가 이환되고, 딸의 50%가 보인자가 된다. 약 30%의 환자는 신규(de novo) 돌연변이로 발생하여 가족력이 없다. 유전 상담에서 보인자 여성 확인과 재발 위험 산정, 착상 전 유전자 검사(PGT-M) 또는 산전 진단 선택지 제공이 핵심이다. NGS 기반 단일 유전자 검사 또는 X 연관 희귀질환 유전자 패널로 진단하며, 엑손 단위 결실/중복은 MLPA로 확인한다.
로베증후군은 전 세계적으로 매우 드문 X 연관 희귀질환으로, 남성 출생 약 50만 명 중 1명의 발생률이 보고된다. 미국 국립희귀질환기구(NORD)에 따르면 전 세계적으로 약 600여 명의 등록 환자가 알려져 있으며, 진단이 이루어지지 않은 환자를 포함하면 실제 수는 더 많을 것으로 추정된다. X 연관 열성 유전이므로 이환자는 거의 전적으로 남성이다. 여성에서의 발현은 터너 증후군(45,X) 동반, 심한 비대칭 X 불활성화 등 예외적 상황에서만 보고된다.
지역별·민족별 발생률 차이는 알려진 것이 없으며 전 세계 동일 빈도로 발생한다. 한국에서는 희귀질환 산정특례(V117) 등록 체계를 통해 일부 환자가 관리되나 정확한 국내 유병률 통계는 공개된 바 없다. 소아 안과·소아 신장학 클리닉에서 선천성 백내장과 신장 세뇨관 기능이상의 복합 증상을 보이는 남아에서 반드시 감별해야 한다.
2024년 발표된 국제 다기관 코호트 연구에서 20세 이상 로베증후군 환자의 84%가 만성 신부전 4~5기에 도달하였고, 30세 이상의 67%가 말기 신부전(ESRD)으로 진행하는 것이 확인되었다. 이에 따라 신장 이식이 30대 전후의 주된 치료 단계가 되는 추세이다. 지적 장애와 행동 문제로 독립 생활은 대부분 불가능하며 평생 지원 체계가 필요하다.
로베증후군의 분자 발생기전은 OCRL1 효소 기능 소실에 따른 PI(4,5)P₂의 세포 내 과잉 축적이 핵심이다. OCRL1은 정상적으로 골지체 및 초기 엔도솜에서 PI(4,5)P₂를 PI4P로 전환하여 세포 내 소포 이동 경로를 조절한다.
신장 발생기전: 근위세뇨관 상피세포는 메갈린(LRP2)과 큐비린을 통한 클라트린 매개 내포 작용(endocytosis)으로 사구체 여과액의 단백질을 재흡수한다. OCRL1 결핍 시 내포된 소포에서 PI(4,5)P₂가 제거되지 않아 클라트린 언코팅과 엔도솜 이동이 정지된다. 그 결과 메갈린/큐비린의 세포 표면 재순환이 차단되고, 아미노산·포도당·인산염·저분자 단백의 재흡수가 전반적으로 소실되어 판코니증후군이 완성된다.
수정체 발생기전: 수정체 상피세포에서 PI(4,5)P₂ 과잉 축적이 액틴 세포골격 재배열과 세포 간 결합(cell junction)을 손상시켜, 수정체 섬유세포의 정상 배열이 무너지고 출생 시부터 수정체 혼탁(선천성 백내장)이 발생한다.
신경계 발생기전: 신경세포 성장원뿔의 이동과 시냅스 소포 재순환에 PI(4,5)P₂ 신호 균형이 필수적이다. OCRL1 결핍으로 PI(4,5)P₂가 과잉 축적되면 액틴 중합 과다 → 성장원뿔 운동 장애 → 신경 연결망(neural wiring) 이상 → 지적 장애·행동 이상이 발생한다. 피부섬유아세포에서도 F-액틴 가지의 과잉 형성이 관찰된다.
로베증후군의 임상 증상은 안구·신경계·신장의 3계통을 중심으로 출생 시부터 성인기까지 복합적으로 진행한다.
안구 증상: 선천성 양측 백내장은 사실상 100%의 환자에서 자궁 내에서 이미 발생하여, 신생아기에 수술이 필요하다. 백내장은 대개 밀도 높은 핵성 혼탁(dense nuclear opacity)이며, 조기 수술 후에도 잔류 시력 장애가 남는다. 안구진탕(nystagmus)은 감각 박탈성 및 운동성으로 나타나며 시력 발달을 방해한다. 녹내장은 전체의 약 50%에서 생후 1년 이후 발생하여 안압 상승과 시신경 손상을 초래한다.
신경계 증상: 심한 영아기 근 긴장 저하(hypotonia)로 수유 어려움, 운동 발달 지연이 두드러진다. 지적 장애는 경증에서 중증까지 다양하나 중등도~중증이 대부분이며, 언어 발달 지연이 현저하다. 행동 장애로는 반복 행동, 자해, 과잉 행동, 발작 행동이 보고되며 일부 환자에서 자폐 스펙트럼 특성이 나타난다. 경련(seizure)이 일부 환자에서 발생한다.
신장·대사 증상: 판코니증후군에 의한 다뇨·다음·성장 장애·구루병·대사성 산증이 영아기부터 나타난다. 만성 신부전(CKD)은 서서히 진행하여 20~30대에 ESRD에 도달하는 경우가 많다.
관절·근골격 증상: 성인기 환자에서 다발 관절 부종, 통증, 운동 범위 제한이 흔히 관찰된다. 골연화증과 저인산혈증이 동반되면 골통증과 병적 골절 위험이 증가한다. 척추 측만증도 일부에서 발생한다.
로베증후군의 이학적 징후는 3계통 침범을 반영하며 진단에 핵심적 단서를 제공한다.
안과 징후: 세극등 검사에서 양측 핵성 백내장이 확인된다. 안압 상승(녹내장, 전체의 약 50%). 안저에서 시신경 창백(진행된 녹내장). 보인자 여성에서는 후낭 하 점상 혼탁이 약 90%에서 관찰된다.
신경학적 징후: 심부건반사 전반적 저하 또는 소실. 근위 근력 저하(대퇴사두근, 상완). 보행 이상, 협조 운동 장애. 언어 발달 현저히 지연. 일부에서 경련 발작.
신장 징후: 소변 요시험지 검사에서 포도당(혈당 정상)·단백 양성. 소변 정량 분석에서 범아미노산뇨증, β2-마이크로글로불린 현저 상승(세뇨관 단백뇨). 혈청 전해질: 저인산혈증(1.5~2.5 mg/dL), 저칼륨혈증. 혈액 가스: 정상 음이온갭 대사성 산증. BUN·크레아티닌 상승(CKD 진행 시).
성장·근골격 징후: 체중·신장이 연령 하위 3백분위 미만인 성장 장애. 하지 X선에서 구루병 소견(골단 불규칙·장골 만곡). 척추 측만증. 관절 부종·압통·운동 범위 제한.
로베증후군에 대한 일반 인구 전수 선별 프로그램은 없으며, 위험군과 가족 대상의 표적 선별이 핵심이다.
신생아·영아 선별(가족력 있는 경우): OCRL 변이가 확인된 가족의 신생아 남아에서 출생 직후 안과 검사(세극등·안압 측정)와 소변 기본 검사(포도당뇨·아미노산뇨)를 시행한다. 혈청 전해질(인산염, 칼륨, 중탄산염)과 혈액 가스를 함께 측정한다.
보인자 여성 선별: X 연관 유전이므로 로베증후군 환자의 어머니, 외조모, 이모·누나 등을 대상으로 OCRL 유전자 분석과 세극등 검사를 시행한다. 점상 백내장 확인 시 보인자로 간주하고 임신 계획 상담을 시작한다.
임상 의심 기반 선별: 남아에서 선천성 양측 백내장이 발견될 때, 또는 신장 판코니증후군이 확인된 남아에서 신경발달과 안과 이상의 복합 여부를 즉각 평가한다. 병력에 X 연관 유전 가능성이 있는 경우 OCRL 유전자 검사를 조기에 시행한다.
정기 모니터링: 확진 후 신기능 추적을 위해 혈청 크레아티닌, 소변 단백/크레아티닌 비, 혈청 인산염·칼륨·중탄산염을 3~6개월 간격으로 측정한다. 안압은 6개월 간격으로, 안저는 연 1회 이상 평가한다.
로베증후군의 진단은 임상 3대 증상의 조합으로 임상 진단하고, OCRL 유전자 분석으로 확진한다.
임상 진단 기준: 남성 환자에서 ① 선천성 양측 백내장, ② 영아기 심한 근 긴장 저하, ③ 신장 판코니증후군(포도당뇨, 아미노산뇨, 저인산혈증, 대사성 산증) 3가지를 모두 만족하면 임상 진단이 가능하다. 지적 장애, 행동 장애, 녹내장은 진단 지지 소견이다.
분자 유전 진단: OCRL 유전자 NGS 분석(단일 유전자 검사 또는 X 연관 희귀질환 패널)으로 병원성 변이를 확인한다. 엑손 단위 결실/중복은 MLPA로 탐지한다. 변이 미발견 시 전체 유전체 분석(WGS) 또는 RNA 분석으로 스플라이싱 이상을 확인할 수 있다.
효소 활성 검사: 백혈구 또는 피부섬유아세포에서 OCRL1(PI(4,5)P₂-5-포스파타제) 효소 활성을 측정하면 결핍을 확인할 수 있으나, 검사 접근성이 제한적이어서 유전자 분석이 우선이다.
감별 진단: Dent-2 disease(OCRL 변이이나 안구·신경계 증상 경미), 갈락토오스혈증에 의한 판코니증후군, 시스틴증, 미토콘드리아 질환, Donnai-Barrow 증후군(LRP2 변이)을 감별한다. 선천성 백내장을 동반한 다른 유전 질환(Nance-Horan 증후군, Cantu 증후군 등)과도 구별이 필요하다.
로베증후군에 대한 근본 치료제는 현재 없으며, 3계통(안구·신경계·신장) 각각에 대한 집중적인 증상 관리가 치료의 기반이다.
안과 치료: 선천성 백내장은 시각 발달을 위해 생후 수주~2개월 이내의 조기 수술이 권고된다. 수술 후 무수정체안(aphakia)은 안경 또는 콘택트렌즈로 교정하고 약시 훈련을 즉각 시작한다. 녹내장은 안압 하강 점안제(베타 차단제, 탄산탈수효소 억제제, 프로스타글란딘 유사체)와 수술적 치료(섬유주 절제술, 방수 배액장치 삽입)로 관리한다.
신장·대사 치료: 판코니증후군의 전해질 교정은 장기간 지속적으로 시행한다. 중탄산나트륨 또는 구연산칼륨(산증 교정, 목표 HCO₃⁻ >18 mEq/L), 인산나트륨·칼륨(저인산혈증 교정), 칼시트리올(0.25~0.5 μg/일, 구루병 예방·치료), 칼륨 보충(저칼륨혈증). 경구 보충으로 충분하지 않으면 경관 영양 또는 위루를 고려한다. CKD 진행 시 RAAS 차단제로 단백뇨 감소와 신장 보호를 시도한다. ESRD에서는 신장 이식이 표준 치료이며, 이식 후 전신 증상은 지속된다.
신경·발달 치료: 조기 집중 재활이 핵심이다. 물리치료(근력·운동 발달), 작업치료(일상 기능), 언어치료(의사소통 향상)를 생후 수개월부터 시작한다. 경련에는 항경련제를 개별화하여 투여한다. 행동 장애에는 행동치료와 환경 구조화가 주요 접근이며, 필요 시 소량의 약물치료를 병용한다. 특수 교육과 평생 지원 서비스가 필요하다.
로베증후군의 예후는 중증 다계통 이환으로 전반적으로 불량하나, 적극적 증상 관리로 수명 연장과 삶의 질 향상이 가능하다.
신장 예후: 2024년 국제 코호트 연구에서 20세 이상 환자의 84%가 CKD 4~5기, 30세 이상의 67%가 ESRD로 진행하였다. 신장 이식은 ESRD의 표준 치료이며, 이식 후 신기능은 회복되나 전신 증상은 지속된다. 충분한 전해질 치료와 산증 교정이 CKD 진행을 늦출 수 있다.
시력 예후: 조기 백내장 수술에도 불구하고 상당수에서 중증 시력 저하가 남는다. 녹내장 발생 시 치료에도 시신경 손상이 누적되어 실명 위험이 있다. 안구진탕이 시력 발달을 방해한다.
신경발달 예후: 지적 장애는 중등도~중증이 대부분이며 독립 생활은 거의 불가능하다. 행동 장애(자해·과잉 행동)가 성인기까지 지속되어 돌봄 부담이 크다. 보완대체의사소통(AAC) 기기가 언어 표현이 심히 제한된 환자에게 유용하다.
생존 예후: 적절한 지지 치료하에 40~50대까지 생존 사례가 보고된다. 주요 사망 원인은 감염, ESRD 합병증, 심각한 대사 이상이다.
로베증후군의 예방은 유전 상담과 착상 전·산전 유전자 진단, 그리고 합병증 진행 방지에 초점을 맞춘다.
1차 예방: 로베증후군 환자 가족에 대한 포괄적 유전 상담이 핵심이다. 보인자 여성 확인을 위해 세극등 검사와 OCRL 유전자 분석을 시행한다. 확인된 보인자 여성에서 착상 전 유전자 검사(PGT-M) 또는 산전 진단(CVS/양수천자 후 OCRL 유전자 분석)을 제공한다. 약 30%가 신규 돌연변이로 발생하므로 가족력이 없어도 선천성 백내장·근 긴장 저하·세뇨관 기능이상의 3중 조합을 보이는 남아에서 즉각 유전자 검사를 시행한다.
2차 예방: 선천성 백내장의 조기 수술(생후 6~8주 이내 권고)로 감각 박탈 약시를 예방하고 시각 발달을 최대화한다. 수술 직후 안경·콘택트렌즈 처방과 약시 훈련을 즉각 시작한다. 진단 즉시 전해질 보충(중탄산나트륨·인산염·칼시트리올)을 시작하여 구루병과 성장 장애의 진행을 방지한다. 안압은 6개월 간격으로 검진하여 녹내장을 조기 발견한다.
3차 예방: RAAS 차단제(ACE 억제제 또는 ARB)로 CKD 진행과 단백뇨를 억제한다. 혈압을 130/80 mmHg 미만으로 유지한다. 지적 장애·행동 장애에 대한 조기 재활과 행동치료로 기능 수준을 최대화한다. 소아 신장학·안과·신경과·유전학·재활의학의 다학제 팀이 3~6개월 간격으로 통합 추적 진료를 시행한다.
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