| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: G31.81 | 산정특례: V208 | 적용기간: 5년 |
| B. 동의어 | 리이증후군, 리이병, 아급성 괴사성 뇌병증, 아급성 괴사성 뇌척수병증, Leigh syndrome, Leigh's encephalopathy, SNE (Subacute Necrotizing Encephalomyelopathy) |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 매우 낮음 — 대부분 영아~소아기(생후 3~12개월) 발병; 성인형(adult-onset Leigh syndrome)은 드물게 존재하며 주로 MTATP6, MT-ND 계열 mtDNA 변이와 연관 |
| 1. 역사 | 1. 역사 |
| 2. 원인 | 2. 원인 |
| 3. 유전학 | 3. 유전학 |
| 4. 역학 | 4. 일반역학 |
| 5. 발생기전 | 5. 발생기전 |
| 6. 증상 | 6. 증상 |
| 7. 징후 | 7. 징후 |
| 8. 선별검사 | 8. 선별검사방법 |
| 9. 진단법 | 9. 진단법 |
| 10. 치료법 | 10. 치료법 |
| 11. 예후 | 11. 예후 |
| 12. 예방법 | 12. 예방법 |
| 13. 참고문헌 | 13. 참고문헌 |
리이병(Leigh disease/syndrome)은 1951년 영국의 신경병리학자 Denis Leigh(1915–1998)가 Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry에 최초로 기술한 희귀 신경퇴행성 질환이다. Leigh는 생후 7개월에 발병하여 6주 만에 사망한 남아의 부검에서 뇌간·기저핵에 걸친 특징적인 양측 대칭성 해면상(spongiform) 괴사 및 혈관 증식 소견을 확인하고, 이를 "아급성 괴사성 뇌병증(subacute necrotizing encephalomyelopathy)"으로 명명하였다.
1968년 Worsley 등이 티아민 트리포스페이트(thiamine triphosphate) 합성을 억제하는 뇨 인자의 존재를 보고하면서 일시적으로 티아민 대사 이상이 병인으로 주목되었으나, 이후의 연구에서 지지를 받지 못하였다. 1970–80년대에 시토크롬 c 산화효소(Complex IV; COX) 결핍이 리이병 환자의 일부에서 확인되었고, 1980년대 말부터 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 변이 분석 기법이 임상에 도입됨에 따라 mtDNA 변이가 본 질환의 병인 중 하나임이 밝혀졌다.
1993년 SURF1 유전자가 COX 조립인자로 동정된 이후, 1998년 Tiranti 등과 Zhu 등이 각각 독립적으로 SURF1 유전자 돌연변이가 COX 결핍형 리이병의 주요 원인임을 보고하였다. 이후 차세대 염기서열분석(NGS)의 보급과 함께 핵 유전자(nDNA) 및 mtDNA에 존재하는 100종 이상의 관련 유전자 변이가 동정되었으며, 현재는 리이병을 단일 질환이 아닌 임상적·유전적으로 이질성이 큰 증후군 스펙트럼(Leigh syndrome spectrum, LSS)으로 파악하는 시각이 정립되어 있다.
리이병의 근본 원인은 미토콘드리아 산화적 인산화(oxidative phosphorylation, OXPHOS) 기능 장애로, 세포 내 ATP 생산이 충분하지 않아 에너지 요구량이 높은 뇌간·기저핵 뉴런이 선택적으로 손상된다. 구체적인 생화학적 원인은 다음과 같이 분류된다.
피루브산 탈수소효소(pyruvate dehydrogenase complex; PDHC) 결핍은 리이병과 유사한 신경병리 및 임상 표현형을 나타낸다. PDHA1(X-linked), PDHB, DLAT 변이가 보고되어 있다. 코엔자임 Q10(CoQ10) 생합성 유전자(COQ2, COQ4, COQ8A/B 등) 변이에 의한 CoQ10 결핍도 리이병 유사 표현형을 유발한다.
POLG(미토콘드리아 DNA 중합효소 감마) 변이는 mtDNA 고갈 또는 다발성 결실을 유발하여 리이병 유사 또는 리이병-플러스 증후군을 일으킨다. TWNK(helicase Twinkle), DGUOK, MPV17 변이도 관련된다.
리이병은 유전적으로 고도로 이질성인 질환으로, 현재까지 100종 이상의 유전자 변이가 보고되어 있다. 유전 양식은 유전자에 따라 상이하다.
| 유전 양식 | 관련 유전자(예시) | 비율(문헌) |
|---|---|---|
| 상염색체 열성(AR) | SURF1, SDHA, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, SCO2, COX10, COX15, POLG | 약 54% |
| 모계 유전(mtDNA) | MTATP6, MT-ND1~6, MT-ND4L, MT-TL1, MT-TV | 약 35% |
| X-연관 열성 | PDHA1, NDUFA1 | <5% |
| 상염색체 우성 | 일부 POLG 이형접합 변이, SDHA | 드묾 |
SURF1(Surfeit locus protein 1, 9q34): COX 조립인자로서 SURF1 변이는 COX 결핍형 리이병의 가장 흔한 단일 원인이다. 주로 비감각신경성 표현형으로 발현되며, 일부에서 다모증(hypertrichosis)이 임상적 단서가 된다. 이탈리아 코호트 연구에서 SURF1 변이는 전체 리이병의 약 28%를 차지하였다.
MTATP6(m.8993T>G/C): 헤테로플라스미(heteroplasmy) 수준이 예후와 직결된다. 돌연변이 부담 >90%이면 리이병 표현형, 70–90%이면 NARP 표현형이 나타나는 경향이 있다.
NDUFS4: Complex I 서브유닛 변이로, NDUFS4 결손 마우스 모델(Ndufs4 KO mouse)이 리이병의 대표적인 동물 모델로 활용되어 라파마이신(rapamycin) 등 치료 연구에 기여하였다.
유전상담 요점: mtDNA 변이의 경우 표준 멘델 유전 법칙이 적용되지 않아 유전상담이 복잡하다. 헤테로플라스미 수준은 조직마다, 세대마다 다를 수 있으며(mitotic segregation), 병인성 mtDNA 변이를 보유한 무증상 모계 친족이 존재할 수 있다. AR 유전 질환의 경우 부모의 보인자 검사 및 산전 진단(융모막 생검 또는 양수 검사)이 가능하다.
리이병은 생존 출생아 3만 6천~4만 명당 1명으로 추산되는 희귀 질환으로(출생 유병률 약 1:36,000–40,000), 소아 미토콘드리아 질환 중 가장 흔한 단일 표현형이다. 성별 차이는 유전 양식에 따라 다르나, 전체적으로는 성별 차이가 뚜렷하지 않다(X-연관 PDHA1 변이 제외).
발병 연령의 중앙값은 생후 약 3개월이며, 전체 환자의 약 79%가 생후 1년 이내에 증상을 나타낸다. 이탈리아 미토콘드리아 질환 네트워크(IMNPD)의 대규모 코호트(n=120)에서 발병 연령 범위는 자궁 내~6.6세였다. 성인 발병 리이병(adult-onset LS)은 전체의 10% 미만으로 보고되며, 주로 mtDNA MTATP6 변이(특히 m.9176T>C), MT-ND 변이, 또는 POLG 변이와 연관된다.
특정 인종·지역에서의 창시자 효과(founder effect)가 보고되어 있다. 캐나다 퀘벡 지역 프랑스계 집단에서 LRPPRC 변이에 의한 COX 결핍형 리이병의 발생률이 높으며, 팔레스타인 아랍계 집단에서는 SDHA 변이, 핀란드 집단에서는 GRACILE 증후군(BCS1L 변이)과 중복되는 표현형이 관찰된다. 한국을 비롯한 동아시아 집단에서도 SURF1 변이 및 mtDNA 변이에 의한 리이병 증례들이 보고되어 있다.
정확한 국내 유병률 자료는 아직 체계적으로 집계되지 않았으나, 건강보험심사평가원 산정특례 등록 데이터(코드 V208)를 통한 등록 현황이 점차 확보되고 있다.
리이병의 핵심 병태생리는 미토콘드리아 산화적 인산화(OXPHOS) 효소 복합체 기능 장애에 의한 ATP 생산 저하, 반응성 산소종(ROS) 과생성, 및 유산산증(lactic acidosis)이다. 뇌는 체중의 약 2%에 불과하지만 전신 산소 소비의 약 20%를 차지하며, 특히 뇌간의 망상활성계, 기저핵(특히 조가비핵·미상핵), 시상 등은 에너지 의존도가 높아 OXPHOS 장애에 가장 취약하다.
육안 및 현미경 소견으로는 양측 대칭성 기저핵(조가비핵>미상핵>담창구), 시상, 뇌간(중뇌수도관 주변, 뇌교, 연수), 소뇌 치상핵 등에 분포하는 해면상 변성(spongiform degeneration), 모세혈관 증식, 반응성 교세포증(astrogliosis), 뉴런 소실을 특징으로 한다. 수초는 비교적 보존되는 경향이 있어 원발성 탈수초 질환과 구별된다.
임상 표현은 발병 연령, 원인 유전자 변이, 침범된 뇌 구조에 따라 다양하다. 대부분의 환자에서 수유 곤란, 성장 지연, 반복적인 구토가 초기 증상으로 나타난다.
신체 검진에서 확인되는 객관적 징후는 다음과 같다.
MRI: 양측 기저핵(조가비핵) 및 뇌간의 T2/FLAIR 고신호 대칭 병변이 가장 특징적이다. 병변은 T1에서 저신호 또는 등신호, 확산강조영상(DWI)에서 급성기에 확산 제한(restricted diffusion)을 보일 수 있다. 자기공명분광법(MRS)에서 N-아세틸 아스파르트산(NAA) 감소 및 젖산(lactate) 이중봉(doublet at 1.33 ppm) 상승이 미토콘드리아 질환의 시사 소견이다.
리이병은 신생아 선별검사(NBS)에 포함된 질환이 아니나, 조기 진단을 위한 1차 임상 선별은 다음 단계로 진행된다.
발달 퇴행 또는 신경학적 이상 소견이 있는 영아·소아에서 뇌 MRI(T2/FLAIR 포함)를 조기 시행하여 양측 기저핵·뇌간 T2 고신호 병변 여부를 확인한다. CT는 방사선 노출 우려 및 초기 병변 검출 민감도 저하로 1차 영상 검사로 권장되지 않는다.
형제 또는 부모에서 리이병 또는 미토콘드리아 질환이 확인된 경우, 신생아기부터 대사 모니터링(혈중·뇨 젖산, 혈청 젖산/피루브산 비율) 및 신경발달 추적 관찰을 시행하여야 한다. mtDNA 변이(특히 m.8993T>G/C)의 경우 분자유전학적 태아 진단이 가능하다.
확진은 임상, 신경영상, 생화학, 유전자 검사를 종합하여 이루어진다. 단일 검사만으로 확진이 불가능한 경우가 많으며, 다학제적 접근(신경과, 대사내과, 유전의학과, 신경방사선과)이 필수적이다.
근육 생검(신선 동결 조직)에서 호흡사슬 복합체 효소 활성(Complex I~V, PDH)을 측정한다. Succinate COX(sCOX) 조직화학염색은 COX-음성 근섬유를 시각화하는 데 유용하다.
현재는 차세대 염기서열분석(NGS) 기반 미토콘드리아 질환 패널 또는 전체엑솜염기서열분석(WES)이 1차 분자진단 방법으로 권장된다. mtDNA 분석(전체 mtDNA 염기서열, 결실 분석)과 핵 유전자 패널을 병행하여야 하며, 진단율은 코호트에 따라 50–75%이다. 분자유전학적 확진이 되지 않은 경우에도 임상·영상·생화학 소견이 합당하면 임상적 리이병으로 진단할 수 있다.
현재까지 리이병을 위한 확립된 근치적 치료법은 없으며, 치료는 대증적·지지적 접근을 기반으로 한다.
케톤 식이(Ketogenic diet; KD): Complex I 결핍 및 PDHC 결핍에서 케톤체가 TCA 회로로 직접 유입되어 ATP를 생성함으로써 포도당 의존도를 줄인다. KD는 현재 리이병에서 가장 근거가 있는 비약물 치료로, 일부 연구에서 발작 감소, 신경발달 안정, 생존 기간 연장이 보고되었다. MCT 식이도 대안으로 사용된다. 단, MTATP6 변이(Complex V 결핍)에서는 효과 근거가 불충분하다.
라파마이신(rapamycin, mTORC1 억제제)은 Ndufs4 결손 마우스에서 현저한 생존 연장 효과가 확인되었다(Johnson SC et al., Science, 2013). N-아세틸시스테인(NAC)은 항산화 효과를 통한 ROS 감소 기전으로 일부 환자에서 시험적으로 투여된다. 유전자 치료(AAV 기반), 미토콘드리아 표적 항산화제(MitoQ), mRNA 치료 등이 전임상 단계에서 연구 중이다. NDUFS4 결손 마우스에 대한 AAV 유전자 치료 연구(Reynaud-Dulaurier et al., Brain, 2020)에서 뇌 병변 개선이 보고되어 임상 전환의 가능성을 보이고 있다.
리이병의 전반적 예후는 불량하며, 원인 유전자와 발병 연령에 따라 차이가 있다. SURF1 변이에 의한 COX 결핍형의 경우 대부분 10세 이전에 사망한다. 이탈리아 코호트 연구에서 중앙 생존 기간은 약 7세였다. 사망의 주요 원인은 호흡 부전 및 폐렴이다.
MTATP6 m.8993T>G 변이를 보유한 환자 중 헤테로플라스미 수준이 낮은 경우 비교적 양호한 경과를 보일 수 있으며, 일부 성인 발병 사례에서 수십 년간 경증 표현형으로 생존하는 경우가 보고되어 있다. CoQ10 결핍에 의한 리이병은 고용량 CoQ10 보충 시 상대적으로 양호한 예후를 보이는 경우가 있다.
급성 악화 에피소드(intercurrent infection, 발열, 대사 스트레스)는 신경학적 기능의 급격한 저하를 유발할 수 있으며, 예방 및 조기 관리가 중요하다. 일부 환자에서 뇌 MRI 병변이 반복적으로 호전·악화되는 '플리커링(flickering)' 패턴이 관찰된다. 성인 발병형은 소아 발병형에 비해 진행이 느리고 생존 기간이 더 긴 경향이 있다.
리이병 자체를 예방하는 방법은 현재 없으나, 유전적 위험을 가진 가계에서 재발을 방지하기 위한 생식 보조 기술이 활용되고 있다.
AR 유전 질환(SURF1, NDUFS4 등 핵 유전자 변이)의 경우, 이형접합 보인자 부모에서의 재발 위험은 25%(임신당)이다. 착상전 유전자 검사(PGT-M, preimplantation genetic testing for monogenic disorders)를 통해 영향받지 않은 배아를 선별하여 이식함으로써 재발을 예방할 수 있다. 융모막 생검(10–13주) 또는 양수 검사(15–18주)에 의한 산전 분자유전학 진단도 가능하다.
mtDNA 변이에 의한 리이병의 경우, 핵 이식(pronuclear transfer) 또는 방추체 이식(spindle transfer) 기반의 미토콘드리아 치환 요법(MRT, mitochondrial replacement therapy)이 영국을 중심으로 임상 적용이 허가되어 있다. mtDNA 돌연변이를 거의 포함하지 않는 공여자의 탈핵 난자에 모체의 핵을 이식함으로써 병인성 mtDNA 전달을 방지한다. 그러나 MRT 시행 후 헤테로플라스미 역전(heteroplasmy reversion), 즉 모체 mtDNA 비율이 다시 증가하는 현상이 일부 사례에서 보고되어 장기적 효과에 대한 추가 관찰이 필요하다.
감염, 발열, 전신마취, 과도한 운동 등은 리이병의 급성 악화를 유발할 수 있다. 예방접종을 철저히 시행하고, 발열 시 적극적인 해열 치료를 시행하며, 전신마취가 필요한 경우에는 미토콘드리아 독성이 적은 마취제(프로포폴 장시간 투여 회피, 흡입마취제 주의)를 선택하도록 전문의와 사전 협의하여야 한다.