| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: H35.59 | 산정특례: V209 | 적용기간: 5년 |
| B. 동의어 | LCA, Leber's congenital amaurosis, 선천성 레베르 흑암시, 조기 발현 중증 망막이영양증(EOSRD) |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 매우 낮음 — 출생 직후~생후 수개월 내 발병이 정의 요소; 성인기 첫 발현은 사실상 해당 진단에 부합하지 않음 |
| 1. 역사 | 1869년 Theodor Leber 최초 기술; 20세기 말~21세기 초 다수 원인 유전자 동정 |
| 2. 원인 | 25종 이상 유전자 변이; CEP290, RPE65, GUCY2D, CRB1, RPGRIP1 등이 주요 원인 유전자 |
| 3. 유전학 | 주로 상염색체 열성; 일부 상염색체 우성(IMPDH1, CRX); 전체 원인 유전자로 70~80% 설명 |
| 4. 역학 | 유병률 2~3/100,000; 선천성 시각장애의 약 5%; 특별한 인종 편중 없음 |
| 5. 발생기전 | 다유전자성; RPE65 결핍 시 시각 사이클 차단; CEP290 변이 시 섬모 기능 이상 → 광수용체 발달 실패 |
| 6. 증상 | 출생 시~영아기 중증 시력 저하 또는 실명; 안진; 광공포증; 눈 찌르기(oculo-digital sign) |
| 7. 징후 | 안진, 무대광반사(absent/markedly reduced pupillary response), 사시, 원시; ERG 소실 |
| 8. 선별검사 | 영아기 안진·시력미반응 즉시 ERG 및 유전자검사 의뢰; 가족력 있는 경우 조기 유전자검사 |
| 9. 진단법 | ERG 소실 + 임상 소견 + 분자유전학적 확진; RPE65 변이 확인 시 유전자치료 적격성 평가 |
| 10. 치료법 | voretigene neparvovec(Luxturna, RPE65-LCA); 저시력 재활; 다유전자 임상시험 진행 중 |
| 11. 예후 | 유전자형에 따라 다양; 일부 안정, 일부 진행성 악화; RPE65 유전자치료 후 기능 부분 회복 |
| 12. 예방법 | 유전상담; 착상 전 유전자 진단; 동반 기형 선별; 조기 감각 발달 자극 |
| 참고문헌 | PMID 포함 10개 핵심 문헌 |
레베르선천성흑암시(Leber Congenital Amaurosis, LCA)는 1869년 스위스 안과의사 Theodor Leber가 출생 시 또는 영아기에 심각한 시력 저하를 보이는 소아 환자들을 처음으로 기술하면서 알려졌다. Leber는 이 질환이 망막 광수용체의 원발성 퇴행에 의한 것임을 임상적으로 추정하였으며, "선천성 흑암시(congenital amaurosis)"라는 명칭을 사용하였다. 20세기 중반에는 전장 망막전위도(ERG)의 도입으로 LCA의 망막 기능 소실을 객관적으로 측정할 수 있게 되었고, 이것이 진단 기준에 포함되었다.
분자유전학 시대에 들어서 1990년대 말부터 2000년대에 걸쳐 다수의 원인 유전자가 동정되었다. 1997년 RPE65 유전자 변이가 처음으로 LCA의 원인으로 확인되었고, 이후 GUCY2D(LCA1), AIPL1(LCA4), RPGRIP1(LCA6), CRB1(LCA8), CEP290(LCA10) 등 25종 이상의 유전자가 추가로 밝혀졌다. CEP290은 현재 LCA 환자 중 가장 흔한 원인 유전자로 알려져 있으며, 주로 심부 내인성 변이(c.2991+1655A>G)가 관여한다.
2017년은 LCA 치료 역사에서 획기적인 해였다. RPE65 변이로 인한 LCA에 대해 voretigene neparvovec(상품명 Luxturna, Spark Therapeutics)이 FDA의 승인을 받아 세계 최초의 유전자치료제로서 유전성 질환 치료에 사용되기 시작하였다. 이 성과는 희귀 유전성 망막이영양증 분야에서 유전자치료의 임상 적용 가능성을 입증한 이정표로 평가받고 있다.
LCA는 유전적으로 매우 이질적인 질환으로, 현재까지 25종 이상의 원인 유전자가 확인되었으며 이들이 전체 환자의 약 70~80%를 설명한다. 나머지 20~30%는 현재 알려지지 않은 유전자 변이에 의한 것으로 추정된다. 원인 유전자들은 망막 광수용체의 발생·기능·유지에 관여하는 다양한 생물학적 경로에 분포한다.
주요 원인 유전자와 각각의 기능은 다음과 같다. CEP290은 섬모체 단백질로 광수용체 섬모 구조 형성에 필수적이며, 유럽계 LCA 환자의 약 15~20%를 차지한다. RPE65는 망막색소상피(RPE)에서 시각 사이클의 레티노이드 이성질화 효소로 기능하며, 전체 LCA 환자의 약 6~16%에서 변이가 발견된다. GUCY2D(guanylate cyclase 2D)는 광수용체에서 cGMP를 합성하는 효소로, LCA1의 원인이며 전체의 약 10~20%를 차지한다. CRB1은 광수용체-뮬러 세포 접합부의 세포극성 유지에 관여하고, RPGRIP1은 섬모체 연결섬모(connecting cilium) 구조에 필요하다.
기타 원인 유전자로는 AIPL1(farnesylated protein chaperone), TULP1(tubby-like protein 1), RDH12(레티날 탈수소효소), IMPDH1, CRX(cone-rod homeobox 전사인자) 등이 있다. 동일한 유전자 변이라도 표현형이 달라질 수 있으며, 같은 유전자의 변이가 LCA와 조기 발현 중증 망막이영양증(EOSRD)에서 모두 관찰될 수 있어 이 두 질환은 스펙트럼의 양 극단으로 이해된다.
LCA의 대부분(약 90% 이상)은 상염색체 열성(autosomal recessive) 유전 양식을 따른다. 드물게 상염색체 우성 변이도 보고되어 있으며, IMPDH1과 CRX 유전자의 일부 변이가 우성 유전 LCA와 연관된다. X 연관 유전 양식은 LCA에서 매우 드물다.
유전자형-표현형 상관관계는 유전자마다 다소 다르다. CEP290 c.2991+1655A>G 심부 내인성 변이(p.Cys998X)는 유럽 LCA10 환자에서 가장 흔한 변이로, 절단된 단백질을 생성하여 섬모 기능을 손상시킨다. GUCY2D 변이는 일반적으로 안정적 경과를 보이며 출생 시부터 중증 시력 저하가 있으나 망막 구조는 장기간 비교적 보전된다. CRB1 변이는 황반엽상이영양증(macular coloboma)과 망막층간분리 등의 구조적 이상을 동반하여 진단에 도움을 준다. RPE65 변이는 야맹증이 두드러지며 비타민A 결핍 상태와 유사한 기전으로 광수용체 손상을 유발한다.
근친 혼인 집단에서 발생 빈도가 증가하며, 같은 가계 내 형제자매 간에도 표현형 다양성이 관찰될 수 있다. 분자유전학적 진단은 유전상담, 치료 적격성 평가, 임상시험 참여 결정에 있어 핵심 정보를 제공한다.
LCA의 출생 유병률은 10만 명당 약 2~3명으로 추정되며, 선천성 또는 조기 발현 심각한 시각장애의 원인으로서 전체의 약 5%를 차지한다. 전 세계적으로 약 200,000명이 LCA 또는 조기 발현 중증 망막이영양증에 이환된 것으로 추산된다. 성별 차이는 없으며, 모든 민족에서 발생한다. 근친 혼인 비율이 높은 중동, 남아시아 집단에서 상대적으로 높은 발생 빈도가 보고된다.
가족력이 있는 경우 형제자매 재발 위험은 25%(상염색체 열성)이다. 산발성(sporadic) 발생도 흔하며, 이 경우 가족력이 없더라도 분자유전학적 진단이 가능하다. 원인 유전자의 분포는 인종·지역에 따라 차이가 있다. 유럽에서는 CEP290과 GUCY2D가 가장 흔하고, 중동 집단에서는 특정 유전자의 창시자 효과(founder effect) 변이가 높은 빈도를 보인다.
조기 정확한 진단율은 유전자 패널 검사의 광범위한 도입으로 크게 향상되었으며, 특히 RPE65 변이의 경우 유전자치료(Luxturna)의 급여 기준 충족을 위한 분자 진단이 필수적이다. 국내 희귀질환 등록 현황에서도 LCA는 산정특례 대상 희귀질환으로 등록되어 있다.
LCA의 발생기전은 원인 유전자에 따라 다르며, 크게 광수용체 발달 실패, 시각 사이클 장애, 섬모 기능 이상, 광변환 신호 전달 장애 등으로 구분할 수 있다. 공통적으로 광수용체 기능이 출생 직후 또는 영아기 초기부터 심각하게 손상되는 것이 특징이다.
RPE65 관련 LCA의 경우: RPE65 효소는 RPE 세포 내에서 all-trans-레티닐에스터를 11-cis-레티놀로 이성질화하는 반응을 촉매하며, 이는 시각 사이클에서 광감수 색소(옵신)의 발색단(chromophore)을 재생하는 필수 단계이다. RPE65 기능 소실 시 11-cis-레티날 공급이 차단되어 로돕신(막대세포)과 원추세포 색소가 재생되지 못하고, 광수용체가 지속적으로 비활성화 상태에 놓여 기능을 발휘하지 못한다. 광수용체 구조는 초기에 비교적 보전되다가 점진적으로 변성된다.
CEP290 관련 LCA의 경우: CEP290은 광수용체 내절(inner segment)과 외절을 연결하는 연결섬모(connecting cilium)의 전이구역(transition zone)에 위치하며, 섬모 내 단백질 수송을 조절한다. CEP290 기능 이상 시 광수용체 외절 단백질 수송이 장애를 받아 외절 형성 및 유지에 실패하고, 광수용체가 점진적으로 퇴화한다. GUCY2D 결핍의 경우 광수용체 내 cGMP 합성 감소로 광변환 후 cGMP 회복이 불가능하여 지속적인 광수용체 억제 상태가 초래된다.
LCA의 가장 두드러진 임상 증상은 출생 직후 또는 생후 수 개월 이내에 나타나는 중증 시력 저하 또는 실질적 실명이다. 영아기에 보호자가 가장 먼저 인식하는 문제는 아이가 빛이나 움직이는 물체에 반응하지 않거나 눈을 제대로 맞추지 못하는 것이다. 안진(nystagmus)은 매우 흔한 초기 증상으로, 시력 발달 시기의 시각 입력 부재로 인해 생후 수 주~수 개월 내에 발생한다.
프란체스케티 안-손가락 징후(Franceschetti's oculo-digital sign)는 LCA의 특징적 행동으로, 환아가 자신의 눈을 손가락이나 주먹으로 반복적으로 찌르거나 누르는 행동이다. 이 행동은 눈 자극을 통해 광인 또는 형광을 유발하여 시각 자극을 스스로 만들어내는 것으로 해석되며, 장기적으로 심한 경우 안구함몰(enophthalmos)을 초래할 수 있다. 광공포증(photophobia)은 일부 유전형(예: GUCY2D)에서 두드러지며, 강한 빛에 과민 반응을 보인다.
전신적 증상이 동반되는 경우도 있다. CEP290 변이는 바르데-비들 증후군(Bardet-Biedl syndrome)이나 주베르 증후군(Joubert syndrome) 등 섬모병증과 겹치는 표현형을 보일 수 있으므로, 신장 기능 이상, 발달 지연, 신경학적 이상에 대한 평가가 필요하다. NPHP5(IQCB1) 변이의 경우 신장세뇨관간질염(nephronophthisis)이 동반될 수 있다.
안진(nystagmus)은 LCA에서 거의 보편적으로 관찰되는 소견으로, 생후 수 주에서 수 개월 내에 나타난다. 동공 반응은 현저히 저하되거나 소실된다(amaurotic pupil). 사시(strabismus)는 시력 저하와 안구 정렬 제어 능력 부재로 흔히 동반된다. 굴절 이상은 고도원시(hyperopia)가 가장 흔하며, 일부에서는 원추각막(keratoconus)이 발생하며, 이는 안-손가락 징후에 의한 반복적 안구 자극과 관련된다.
안저 소견은 초기에 정상으로 보일 수 있으나, 점차 망막 혈관 협착, 시신경 창백(disc pallor), RPE의 골편 모양 색소 침착이 나타날 수 있다. 황반 이형성증(macular coloboma)이나 황반 위축은 CRB1 변이에서 특히 두드러진다. 가장 결정적인 객관적 소견은 전장 망막전위도(full-field ERG)에서 암순응 및 명순응 반응이 모두 소실되거나 기록 불가능한 수준으로 저하되는 것이다. 이 소견이 LCA 진단에 필수적이다.
OCT에서는 광수용체 층(ellipsoid zone, photoreceptor layer)의 현저한 소실 또는 완전 소실이 관찰되며, 이는 유전자형에 따라 정도의 차이가 있다. GUCY2D 변이 환자에서는 초기에 비교적 보전된 망막 구조를 보이는 경우가 있어 치료 임상시험의 선발 기준으로 활용된다. 뇌 MRI는 CEP290 등 섬모병증 연관 유전자 변이에서 소뇌 충부 저형성(molar tooth sign in Joubert) 등 구조적 이상 유무를 평가하는 데 사용된다.
영아기에 안진, 시각 반응 결여, 또는 원인 불명의 동공 반응 저하가 관찰될 경우 즉시 안과적 평가와 함께 전장 망막전위도(ERG) 검사를 시행해야 한다. 영아 ERG는 진정 하에 시행하며, 암순응 및 명순응 반응 모두를 평가하여 LCA 진단의 핵심 근거로 사용한다. ERG 반응 소실 또는 현저한 감소를 확인하면 즉시 분자유전학적 검사를 의뢰한다.
가족력이 있는 신생아(부모 모두 같은 유전자 보인자)에서는 신생아 기간에 안과 전문의 검진과 유전자 분자 진단을 조기에 시행한다. 이는 RPE65 변이의 경우 Luxturna 치료 적격성 평가의 시작점이 되며, 조기 치료가 광수용체 보전에 유리할 수 있기 때문이다. 신생아 대사 선별검사에 LCA 특이 마커가 포함되어 있지 않으므로, 임상 단서가 선별의 출발점이 된다.
출생 전 진단의 경우, 이전 출생아가 LCA로 확진된 가정에서는 산전 양수 또는 융모막 검사를 통한 유전자 진단이 가능하다. 착상 전 유전자 진단(PGT-M)도 이용 가능하다. 한편, 섬모병증 관련 유전자(CEP290, NPHP5 등) 변이가 있는 경우 신장, 간, 뇌 등 타 장기 이상 동반 여부에 대한 전신 평가 프로토콜을 적용해야 한다.
LCA 진단은 ①생후 1년 이내의 중증 시력 저하, ②안진, ③전장 ERG의 소실 또는 현저한 감소라는 3가지 핵심 임상 기준을 충족해야 한다. ERG 소실은 진단에 필수적이며, ERG가 정상인 경우 LCA 진단을 재고해야 한다. 이후 분자유전학적 검사를 통해 원인 유전자 변이를 확인하는 것이 표준이다.
분자 진단은 LCA/EOSRD 관련 25개 이상의 유전자를 포함하는 유전성 망막이영양증 유전자 패널 NGS가 일차 선택이다. 패널에서 확인되지 않는 경우 전장외인체분석(WES) 또는 전장유전체분석(WGS)을 고려하며, CEP290 심부 내인성 변이(c.2991+1655A>G)는 일반 패널에서 누락될 수 있으므로 별도 확인 검사가 필요할 수 있다. RNA 분석도 심부 내인성 변이의 기능적 의미 확인에 사용된다.
안저 촬영, FAF, OCT, 전장 ERG, 다초점 ERG, 시각유발전위(VEP), 시야 검사를 포함하는 포괄적 망막 기능 평가를 시행한다. 뇌 MRI는 신경계 이상 동반 가능성이 있는 유전형(CEP290, IQCB1 등)에서 필요하다. 신장 초음파 및 혈청 신기능 검사는 nephronophthisis 동반 여부 확인을 위해 시행한다. RPE65 양쪽 대립유전자 병원성 변이가 확인된 경우 Luxturna 치료 적격성 평가(잔여 망막세포 존재 확인)를 즉시 진행한다.
2017년 12월 FDA는 voretigene neparvovec(Luxturna, Spark Therapeutics)을 RPE65 양쪽 대립유전자 병원성 변이에 의한 망막이영양증 치료제로 승인하였다. 이는 유전자 결함에 의한 질환 치료를 목적으로 최초 FDA 승인을 받은 유전자치료제이며, EMA도 2018년 승인하였다. 투여 방법은 망막하 주사(subretinal injection)로, 잔여 망막 광수용체가 존재하는 부위에 정상 RPE65 cDNA를 탑재한 재조합 아데노 연관 바이러스(rAAV2) 벡터를 직접 주입한다. 양안 모두 치료 가능하며, 약 1주 간격으로 순차 시행한다.
Luxturna 치료 후 임상시험에서 환자들은 어두운 환경에서의 보행 능력 향상, 풀-필드 감도 역치(full-field stimulus testing) 개선, 기능적 시야 확대를 보였으며, 이 효과는 최소 4년 이상 지속되는 것으로 보고되었다. 치료 효과를 최대화하기 위해 잔여 광수용체가 많은 조기에 시행하는 것이 유리하다.
RPE65 이외의 유전자 변이 LCA에 대해서는 CEP290(LCA10) 대상 antisense oligonucleotide(sepofarsen, 임상시험 중), CRISPR/Cas9 기반 in vivo 유전자 편집(EDIT-101, CEP290 변이 대상), LCA5 관련 유전자치료(Opus Genetics, 2024년 1/2상) 등 다양한 임상시험이 진행 중이다. 모든 LCA 환자에서 저시력 재활(보조기구, 점자, 이동훈련, 청각 보조)을 조기에 도입하고, 발달 지원과 특수교육 자원을 연결하는 것이 중요하다.
LCA의 예후는 원인 유전자형에 따라 상당한 다양성을 보인다. 일부 유전형(GUCY2D, RPGRIP1 등)에서는 망막 구조가 비교적 오래 보전되며 시력이 수십 년간 안정적으로 유지될 수 있다. 반면 CRB1, CEP290, AIPL1 변이의 경우 진행성 망막 변성이 더 빨리 진행하는 경향이 있다. RPE65 변이 환자는 치료받지 않으면 중년기까지 완전 실명에 이르는 경우가 많으나, Luxturna 치료 후 기능적 개선이 보고되어 있다.
지능과 전신 발달은 단순 LCA의 경우 정상이나, 섬모병증 관련 유전자 변이(CEP290 등)가 있는 경우 신장 기능 이상, 신경발달 지연 등이 예후에 영향을 미친다. 안-손가락 징후에 의한 반복적 안압 상승은 원추각막과 안구 함몰을 유발할 수 있으므로 조기 개입이 필요하다. 전반적으로 적절한 저시력 재활, 특수교육, 사회적 지원이 이루어진 경우 사회생활 참여가 가능한 수준의 독립적 생활이 가능하다.
현재 LCA의 일차 예방(유전적 발생 방지)은 유전상담과 착상 전 유전자 진단(PGT-M) 또는 산전 진단을 통해서만 가능하다. 확진 환자의 형제자매 또는 가족 계획 중인 보인자 커플에게 유전상담을 제공하고, 필요 시 생식 선택권(reproductive options)에 대해 안내한다. 근친 혼인을 피하는 것이 상염색체 열성 유전 질환의 발생 위험을 줄이는 데 기여한다.
이차 예방(질환 진행 억제)의 관점에서는 안-손가락 징후에 의한 반복적 안구 압박을 방지하기 위한 안전 대책(protective eyewear, 행동 중재)이 각막 변형 예방에 도움이 된다. 강한 자외선 노출이 이론적으로 망막 손상을 가중시킬 수 있으므로 자외선 차단 렌즈 착용을 권고한다. 섬모병증 동반 가능성이 있는 유전형에서는 신장, 간, 심장 기능의 정기적 모니터링으로 합병증의 조기 발견 및 관리가 이루어져야 한다.
새로운 유전자치료 임상시험에 대한 정보를 환자·보호자에게 지속적으로 제공하고, 특히 RPE65 변이 환자에서는 Luxturna 적격성 조건(잔여 광수용체 존재)을 조기에 평가하여 치료 시기를 놓치지 않도록 한다. 시각 장애를 가진 아동의 감각 및 운동 발달을 촉진하기 위한 조기 중재 교육 프로그램에 연결하는 것도 예방적 돌봄의 일환이다.