| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: H49.8 | 산정특례: V261 | 적용기간: 5년 |
| B. 동의어 | KSS, Kearns-Sayre disease, 미토콘드리아 외안근마비-색소망막염-심장전도이상 증후군, 미토콘드리아 뇌근병증(일부) |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 낮음-중간 — 진단 정의상 20세 이전 발병 필수; 다만 소아기 발병 후 성인에서 심장 합병증으로 처음 내원하여 진단되는 경우 존재 |
| 1. 역사 | 1958년 Kearns·Sayre 최초 기술; 1988년 mtDNA 대규모 결실 확인 |
| 2. 원인 | mtDNA 단일 대규모 결실(heteroplasmic); 대부분 산발성 신규 돌연변이; 모계 유전 드묾 |
| 3. 유전학 | mtDNA 4977bp 결실(common deletion) 가장 흔함; 140~150가지 다른 결실 보고; 이형균등성 |
| 4. 역학 | 유병률 약 1~3/100,000; 매우 희귀; 성별 차이 없음; 전 세계 모든 인종에서 발생 |
| 5. 발생기전 | mtDNA 결실 → 산화적 인산화(OXPHOS) 결핍 → 에너지 의존 조직(근육, 심장, 망막, 신경) 선택적 손상 |
| 6. 증상 | 안검하수, 외안근마비, 야맹증·시야 이상, 운동불내성, 근육쇠약, 실신·부정맥 증상 |
| 7. 징후 | 진행성 외안근마비, 색소망막염, 완전 방실차단, 소뇌 실조, CSF 단백 상승 |
| 8. 선별검사 | 안검하수+외안근마비+색소망막염 3징 동반 시 KSS 의심; 심전도·심초음파 즉시 시행 |
| 9. 진단법 | 혈청 젖산, 근육 생검(COX 결핍 RRF), mtDNA 결실 확인(LR-PCR/NGS); CSF 단백 측정 |
| 10. 치료법 | 완전 방실차단 → 심박동기 이식 필수; 코엔자임Q10, 리보플라빈; 안검하수 수술 고려 |
| 11. 예후 | 심장 전도 이상이 주요 사망 원인; 심박동기 삽입 후 생존 연장 가능; 서서히 진행성 |
| 12. 예방법 | 산발성 신규 돌연변이로 일차 예방 어려움; 심박동기 조기 삽입으로 돌연사 예방; 정기 심전도 추적 |
| 참고문헌 | PMID 포함 10개 핵심 문헌 |
컨스-세이어증후군(Kearns-Sayre Syndrome, KSS)은 1958년 미국 안과의사 Thomas P. Kearns와 신경과의사 George P. Sayre가 진행성 외안근마비, 색소성 망막염, 심장 전도 이상을 함께 보이는 두 명의 환자를 처음으로 기술하면서 알려졌다. Kearns와 Sayre는 이 임상 삼징을 하나의 독립 증후군으로 제안하였고, 이후 추가 증례 보고와 함께 소뇌 실조, 뇌척수액 단백 상승, 내분비 이상 등도 주요 동반 소견으로 인식되었다.
1988년은 KSS 이해에 획기적 전환점이 된 해였다. Holt 등과 Lestienne 등이 독립적으로 KSS 환자의 골격근 미토콘드리아 DNA(mtDNA)에서 대규모 결실을 발견하면서, KSS가 미토콘드리아 게놈 결실에 의한 미토콘드리아 질환임이 밝혀졌다. 가장 흔한 결실은 mtDNA의 약 4,977 염기쌍(bp) 구간을 포함하는 "공통 결실(common deletion)"이며, 이 결실은 KSS, 만성 진행성 외안근마비(CPEO), 피어슨 증후군(Pearson marrow-pancreas syndrome)에서 공통적으로 발견된다.
이후 연구를 통해 KSS, CPEO, 피어슨 증후군이 동일한 mtDNA 대규모 결실에서 출발하되 이형균등성(heteroplasmy) 정도와 조직 분포의 차이에 따라 표현형이 결정되는 스펙트럼 질환임이 확인되었다. 피어슨 증후군은 영아기 골수 기능 부전으로 발현하다 생존 시 KSS로 이행하는 경과를 보이는 경우도 있어, 이들의 임상적 연속성이 주목받고 있다.
KSS의 원인은 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 단일 대규모 결실(single large-scale deletion, SLSD)이다. 결실은 거의 모든 경우 이형균등성(heteroplasmic) 상태로 존재하며, 즉 동일 세포 또는 동일 조직 내에 정상 mtDNA와 결실된 mtDNA가 혼재한다. 증상 발현을 위해서는 결실된 mtDNA의 비율(이형균등성 수준)이 특정 역치를 초과해야 한다.
대부분의 경우(약 90% 이상) 산발성 신규 돌연변이(de novo mutation)에 의해 발생하며, 모계 유전은 매우 드물다. 이는 대규모 mtDNA 결실을 가진 여성이 자녀에게 해당 변이를 전달하는 빈도가 낮기 때문으로, 생식 계열 mtDNA의 선택적 제거(bottleneck) 기전이 관여하는 것으로 추정된다. 따라서 KSS 환자의 자녀에서 동일 질환이 반복되는 경우는 드물다.
결실이 발생하는 시점은 배아 발생 초기이며, 이 시기에 생성된 결실 mtDNA가 특정 조직에서 우세하게 증식하면 해당 조직에 선택적으로 높은 이형균등성을 보이게 된다. 에너지 소비가 높은 조직(심근, 외안근, 망막, 소뇌, 기저핵, 내이 등)에서 결실 mtDNA 축적에 의한 산화적 인산화 기능 저하가 임상 증상으로 발현된다. 말초 혈액 백혈구에서의 결실 비율은 골격근에 비해 낮을 수 있어 혈액 검사만으로는 진단 민감도가 낮다.
KSS의 가장 흔한 mtDNA 결실은 소위 "공통 결실(common deletion)"로, mtDNA의 nt8469~13447 또는 nt8482~13460 구간의 약 4,977 bp가 결실되어 있다. 이 결실은 복합 I, III, IV의 서브유닛과 여러 tRNA 유전자를 포함하는 구간을 제거한다. 그러나 이 4977 bp 결실이 KSS에서만 특이적으로 나타나는 것은 아니며, CPEO 및 피어슨 증후군에서도 발견된다.
현재까지 140~150가지 이상의 다양한 크기와 위치의 단일 대규모 결실이 KSS 환자에서 보고되어 있다. 결실 크기는 약 1.3 kb에서 8 kb 이상까지 다양하며, 결실 위치와 크기가 표현형에 영향을 주지만 명확한 유전형-표현형 상관관계는 확립되어 있지 않다. 결실 부위의 직접 반복 서열(direct repeat sequence)이 결실 생성을 용이하게 하는 기전과 관련된 것으로 알려져 있다.
이형균등성 수준은 조직마다 다르며, 일반적으로 골격근에서 가장 높은 결실 비율을 보인다. 말초 혈액에서의 결실 비율은 낮아 위음성이 발생할 수 있으므로, 임상적으로 강하게 의심되는 경우 근육 생검 조직에서의 분석이 표준이다. 진단 방법으로는 장범위 중합효소연쇄반응(LR-PCR), 차세대 염기서열 분석(NGS), 다중 결찰 의존 탐침 증폭(MLPA), 남부 블롯(Southern blot) 등이 사용된다.
KSS는 매우 희귀한 질환으로, 정확한 유병률 데이터는 제한적이나 약 1~3/100,000으로 추정된다. 성별 차이는 없으며, 전 세계 모든 인종에서 발생한다. KSS는 단일 대규모 mtDNA 결실에 의한 미토콘드리아 질환 스펙트럼 중 임상적으로 가장 잘 정의된 형태이다. 같은 스펙트럼에 속하는 만성 진행성 외안근마비(CPEO, mtDNA 결실 또는 핵 유전자 변이에 의함)는 KSS보다 더 흔하다.
발병 연령은 진단 정의상 20세 이전이며, 실제로 대부분 소아기 또는 청소년기에 외안근 증상이나 망막 소견으로 처음 의심된다. 산발성 발생이 대부분이므로 가족력이 없는 경우가 흔하며, 임상 삼징을 가진 소아에서 의심하여 진단하는 것이 중요하다. 심장 전도 이상은 초기에 무증상이지만 갑작스러운 심정지의 위험이 있으므로, KSS 진단 시 즉시 심장 평가를 시행해야 한다.
KSS 환자의 예상 수명은 적절한 심장 관리(심박동기 이식)와 다학제적 지지치료를 통해 과거에 비해 향상되었다. 그러나 광범위한 다계통 침범으로 인해 상당한 장애가 축적되며, 삶의 질 저하와 기능적 제한이 주요 임상 문제이다. 조기 진단과 특히 심장 전도 이상의 선제적 관리가 예후에 가장 중요한 요소이다.
KSS의 핵심 병태생리는 mtDNA 대규모 결실에 의한 산화적 인산화(oxidative phosphorylation, OXPHOS) 복합체 기능 저하이다. mtDNA는 OXPHOS 복합체 I, III, IV, V의 서브유닛과 이들의 합성에 필요한 22개의 tRNA 및 2개의 rRNA를 암호화한다. 대규모 결실은 다수의 복합체 서브유닛 유전자와 tRNA 유전자를 동시에 제거하여 복합체 I, III, IV의 기능을 복합적으로 손상시킨다.
OXPHOS 기능 저하는 세포의 ATP 생산 능력을 감소시키며, 에너지 의존도가 높은 조직에서 선택적으로 손상이 나타난다. 외안근은 고빈도 수축을 위해 높은 에너지를 필요로 하며, 이것이 외안근마비가 초기 증상으로 나타나는 이유이다. 망막색소상피와 광수용체는 지속적인 시각 사이클 유지를 위해 상당한 에너지를 소비하므로, 이들도 조기에 손상을 받는다. 심장 전도계 세포는 자동능(automaticity)을 유지하기 위해 ATP에 의존하며, OXPHOS 부전은 점진적인 전도 장애를 유발한다.
OXPHOS 부전의 이차적 결과로 반응성 산소종(ROS) 과잉 생성이 일어나며, 이는 미토콘드리아막 손상과 세포 사멸을 가속화한다. 근육 생검에서 관찰되는 "찢어진 붉은 근섬유(ragged red fiber, RRF)"는 변성된 미토콘드리아의 골격근 내 과증식을 반영하는 조직병리 소견이며, 수정 고메리 3색 염색에서 특징적으로 나타난다. COX(복합체 IV, cytochrome c oxidase) 활성 소실 근섬유가 RRF 내에 관찰된다.
KSS의 증상은 세 가지 필수 소견과 하나 이상의 추가 소견으로 구성된다. 필수 삼징은 ①20세 이전 발병, ②진행성 외안근마비(progressive external ophthalmoplegia, PEO), ③색소성 망막염이며, 여기에 ④심장 전도 이상(완전 방실차단 또는 속차단 등), ⑤뇌척수액 단백 상승(>100 mg/dL), ⑥소뇌 실조 중 하나 이상이 추가적으로 필요하다.
외안근마비는 양안성으로 안구 운동이 제한되며, 안검하수(ptosis)가 선행하거나 동반된다. 대부분 서서히 진행하여 처음에는 상방 주시 제한, 이후 전체 외안근 마비로 발전한다. 복시(diplopia)는 양안 증상이 대칭적으로 진행하기 때문에 성인 획득성 외안근마비에 비해 드물다. 색소성 망막염 소견에 의한 야맹증, 주변시야 협착, 진행성 시력 저하가 나타난다. 단, 이 망막 소견은 전형적 상염색체 유전 RP와 달리 더 경미하고 비전형적 패턴을 보이는 경우가 많다.
심장 전도 이상은 초기에는 PR 간격 연장, 각차단에서 시작하여 완전 방실차단으로 진행할 수 있으며, 이 단계에서 실신, 어지러움, 운동 중 호흡 곤란이 나타난다. 소뇌 실조는 보행 장애, 언어 장애(dysarthria), 사지 운동 실조 등으로 발현한다. 기타 증상으로는 감각신경성 난청, 근육쇠약, 당뇨병(인슐린 분비 장애), 저신장, 치매, 발작 등이 있다. Fanconi 증후군을 포함한 신세뇨관산증도 보고되어 있다.
안과적 징후로는 양안 대칭성 안검하수, 안구 운동 제한(외안근마비), 안저의 색소 변화가 있다. 색소망막염 소견은 전형적 RP의 골편 모양 색소침착보다 더 미만성이고 미세한 경우가 많으며, "소금-후추(salt-and-pepper)" 양상으로 나타나는 경우가 많다. ERG는 대개 감소되어 있으나 소실 정도는 다양하다. 안저의 RPE 반점이 주변부뿐 아니라 황반부에도 나타날 수 있다.
심전도(ECG) 이상은 PR 연장, 우각차단, 좌각차단, 좌전 반차단, 완전 방실차단 순으로 진행하는 양상을 보인다. 완전 방실차단은 생명을 위협하는 심정지를 초래할 수 있으므로 심전도 이상 발견 즉시 심박동기 삽입 여부를 평가해야 한다. 심초음파에서는 심근병증 소견이 동반될 수 있다. 소뇌 기능 검사에서는 양측 소뇌 실조 소견이 확인되며, 뇌 MRI에서 소뇌 및 기저핵 T2 신호 증가, 백질 변화 등이 관찰될 수 있다.
혈청 및 CSF 검사에서 젖산(lactic acid) 상승이 확인된다. 혈청 젖산의 경우 안정 시에도 상승할 수 있으며, 운동 후 더욱 뚜렷하게 증가한다. 피루브산 상승과 젖산/피루브산 비율 상승도 미토콘드리아 기능 장애의 간접 지표이다. CSF 단백은 100 mg/dL 초과가 KSS 진단 기준의 하나이다. 근육 생검에서 modified Gomori trichrome 염색으로 RRF(ragged red fiber)를 확인하고, COX/SDH 이중 염색에서 COX 음성 근섬유를 관찰한다.
KSS에 대한 대규모 인구 선별검사는 현재 시행되지 않는다. 임상적 선별은 다음 상황에서 KSS를 적극 의심하고 즉각적인 평가를 시행하는 것으로 이루어진다: ①20세 이전 발병한 양안 안검하수 또는 외안근마비, ②망막 색소 이상과 외안근 소견의 동반, ③가족력 없는 소아·청소년에서 원인 불명의 심장 전도 이상(방실차단 또는 각차단).
KSS가 의심되는 모든 환자에서 심전도(ECG)는 즉시 시행해야 하는 검사이다. 완전 방실차단이나 심각한 전도 이상 발견 시 심박동기 삽입 여부를 즉각 평가해야 하며, 이것이 생명을 구하는 가장 중요한 개입이다. 혈청 젖산, 피루브산, 크레아틴 키나제(CK), 아미노산, 간기능 검사를 포함한 대사 스크리닝도 의심 시 시행한다. 안과 검진(안저 검사, ERG, OCT, 시야 검사)과 청력 검사도 병행한다.
피어슨 증후군 병력이 있는 환아가 성장하면서 KSS로 이행하는 경우가 있으므로, 피어슨 증후군 생존자는 정기적인 KSS 관련 다계통 모니터링을 받아야 한다. 확진을 위해서는 근육 생검 또는 혈액/소변에서의 mtDNA 결실 분석이 필요하다.
KSS의 진단 기준은 임상적 삼징 확인과 분자유전학적 mtDNA 결실 증명으로 구성된다. 임상 기준으로는 ①20세 이전 발병, ②진행성 외안근마비, ③색소성 망막염이 필수이며, ④완전 방실차단 또는 기타 전도 이상, ⑤CSF 단백 >100 mg/dL, ⑥소뇌 실조 중 하나 이상이 추가되어야 한다.
분자유전학적 확진은 골격근 생검 조직에서 mtDNA 결실 분석으로 한다. LR-PCR(장범위 PCR)은 결실의 존재를 신속하게 확인하는 1차 방법이다. 결실의 크기와 경계를 정확히 확인하려면 NGS 기반 미토콘드리아 게놈 분석 또는 southern blot을 사용한다. 말초 혈액 DNA에서의 분석은 위음성 가능성이 있으므로 결과 해석에 주의가 필요하며, 혈액 검사가 음성이어도 임상 의심이 강한 경우 반드시 근육 생검을 시행한다. MLPA는 결실 여부의 추가 확인에 유용하다.
보조 검사로는 근육 생검 조직병리(modified Gomori trichrome 염색의 RRF, COX/SDH 이중 염색의 COX 음성 근섬유), 호흡 사슬 효소 활성도 측정, 혈청 및 CSF 젖산, 뇌 MRI(백질 T2 신호 증가, 기저핵 이상), 심전도, 홀터 모니터링, 심초음파, 청력 검사, 내분비 기능 검사(당내성, 갑상선, 부갑상선), 신기능 검사를 포함한다. 진단 후 각 장기 손상 정도를 baseline으로 기록하고 정기 추적 관찰 계획을 수립한다.
KSS에 대한 근본적 치료제는 현재 없으며, 치료는 각 장기 합병증에 대한 증상 관리와 생명을 위협하는 합병증 예방에 집중된다. 심장 전도 이상 관리가 가장 중요하다. 완전 방실차단 또는 고도 방실차단이 확인된 경우 영구 심박동기(pacemaker) 이식이 필수적이다. 심박동기 삽입은 돌연사 위험을 크게 감소시키며, KSS 환자의 생존 기간을 연장하는 가장 효과적인 개입이다. 심실 빈맥이나 심실세동 위험이 있는 경우 삽입형 제세동기(ICD) 삽입도 고려한다.
미토콘드리아 기능 지지를 위한 보충 요법으로 코엔자임Q10(유비퀴논, 300~1,200 mg/일), 리보플라빈(비타민B2, 100~400 mg/일), L-카르니틴, 비타민C, 비타민E, 티아민(비타민B1) 등의 투여가 일반적으로 시행된다. 그러나 이 보충제들의 KSS 특이적 임상 효능을 입증하는 고질의 무작위 대조시험은 아직 없으며, 경험적 근거에 기반한 처방이다. 코엔자임Q10은 전자전달계에서 복합체 I·II와 III 사이에서 전자를 전달하는 역할을 보완하는 이론적 근거를 가진다.
안검하수가 심한 경우 전두근 걸기(frontalis sling) 또는 상안검 거근 단축술을 시행할 수 있으나, KSS에서 각막 반사가 저하될 수 있어 노출 각막염(exposure keratopathy) 위험을 고려하여 신중히 결정한다. 색소성 망막염에 대한 저시력 재활(보조기구 처방, 이동훈련)을 시행한다. 당뇨병이 동반된 경우 인슐린 또는 경구 혈당강하제를 사용하나 메트포르민은 젖산증 위험 증가로 피한다. 신세뇨관산증, 저칼슘혈증 등 대사 합병증은 각각에 맞는 전해질 및 대사 교정을 시행한다.
KSS의 예후는 심장 전도 이상의 존재 여부와 적절한 관리 여부에 크게 좌우된다. 심박동기 삽입 이전 시대에는 완전 방실차단에 의한 아담스-스토크스(Adams-Stokes) 발작과 돌연사가 주요 사망 원인이었다. 심박동기 이식 이후 생존율은 유의미하게 향상되었으나, 다계통 합병증의 진행은 막을 수 없다. 평균 생존 기간은 수십 년 이상으로 연장되었으며, 일부 환자는 40~50대까지 생존하는 경우도 보고된다.
시력 예후는 색소망막염의 진행 정도에 따라 다양하며, 대부분 서서히 악화된다. 야맹증과 주변 시야 협착이 점진적으로 심화되고, 말기에는 중심시력도 감소할 수 있다. 소뇌 실조는 시간이 지남에 따라 서서히 악화되어 보행 장애와 낙상 위험이 증가한다. 인지 기능 저하와 치매도 일부 환자에서 진행한다. 피어슨 증후군에서 KSS로 이행한 환자는 일반 KSS 환자보다 더 중증의 다계통 합병증을 보이는 경향이 있다.
정기적인 다학제 추적 관찰(안과, 심장내과, 신경과, 내분비내과, 유전과, 재활의학과)이 합병증의 조기 발견과 관리에 필수적이다. 임상 경과를 예측하는 단일 지표는 없으며, 이형균등성 수준, 손상된 조직 범위, 개인별 에너지 대사 보상 능력 등 복합 인자가 예후를 결정한다.
KSS의 대부분은 산발성 신규 mtDNA 결실에 의해 발생하므로, 가족력이 없는 경우 일차 예방이 실질적으로 어렵다. 모계 유전 사례가 매우 드물기는 하나, KSS 여성 환자의 자녀에 대한 분자유전학적 검사는 고려할 수 있다. 착상 전 유전자 진단(PGT)은 mtDNA 질환의 특성상 이형균등성 수준 예측이 어려워 제한적으로 활용된다.
이차 예방의 핵심은 심장 전도 이상에 의한 돌연사 예방이다. KSS로 진단된 모든 환자에서 즉시 심전도를 시행하고, 이후 최소 6~12개월마다 심전도와 필요 시 홀터 모니터링을 시행하여 전도 이상의 진행을 감시한다. 완전 방실차단이나 고도 방실차단 발생 전이라도 진행성 전도 장애가 확인된 경우 예방적 심박동기 삽입을 신중히 고려한다. 심박동기 삽입 후에도 정기 추적으로 전극 기능 및 배터리 상태를 점검한다.
당뇨병, 내분비 이상, 신기능 이상 등 대사 합병증의 정기 모니터링을 통해 조기 발견 및 치료를 시행한다. 미토콘드리아 기능을 저해할 수 있는 약제(클로람페니콜, 발프로산, 테트라사이클린, 스타틴 고용량, 메트포르민 등)의 투여는 가능한 피하거나 주의 깊게 모니터링하며 사용한다. 환자 및 보호자에게 KSS의 임상 경과, 심장 합병증 위험, 응급 상황 대처 방법(실신 시 즉시 의료기관 방문)에 대한 교육을 제공한다.