| 번호 | 항목 | 번호 | 항목 | 번호 | 항목 |
|---|---|---|---|---|---|
| A | 분류코드 및 기본정보 | B | 동의어 | C | 성인기 발현 고려사항 |
| 1 | 역사 및 세포유전학적 배경 | 2 | 원인 및 유전학 | 3 | 역학 |
| 4 | 발생기전 및 병태생리 | 5 | 임상 증상 | 6 | 임상 징후 |
| 7 | 선별검사 | 8 | 진단법 | 9 | 치료법 |
| 10 | 예후 | 11 | 합병증 및 동반질환 | 12 | 유전상담 및 추적관리 |
| 13 | 참고문헌 |
| ICD-10 코드 | Q96.1 |
|---|---|
| 산정특례 코드 | V021 |
| 재인정주기 | 5년 |
| 주명 (한글) | 핵형 46, X 동인자(Xq) |
| 주명 (영문) | Karyotype 46,X iso (Xq) |
| 임상 명칭 | Turner syndrome variant — isochromosome Xq; 동원체 X 장완 변이형 |
| 한글 동의어 | 46,X i(Xq) 핵형; X 동원체 장완; 동원체 X 터너증후군 |
|---|---|
| 영문 동의어 | 46,X i(Xq); Isochromosome Xq Turner syndrome; 46,Xi(X)(q10); Turner syndrome with isochromosome X long arm |
46,X i(Xq) 변이형은 고전형 45,X보다 특정 합병증이 더 심하게 나타나는 경향이 있다. 특히 자가면역 갑상선 질환(하시모토 갑상선염 및 그레이브스병)의 빈도가 고전형보다 유의하게 높아, 성인기에도 매년 갑상선 기능 검사가 필수적이다. 이 변이형에서는 Xp 위치 유전자들(SHOX 포함)이 소실되고 Xq 유전자들이 3배수로 존재하는 불균형 상태이므로, 양쪽 측면의 유전자 용량 이상이 복합적으로 표현형에 영향을 미친다. 심혈관 합병증 모니터링과 에스트로겐 치료 지속이 중요하다.
동원체 X 장완(isochromosome Xq; i(Xq))이란 정상 X 염색체의 단완(Xp)이 소실되고 장완(Xq)이 중심절을 축으로 대칭적으로 두 팔을 이루는 이상 구조를 의미한다. 이 이상 염색체는 두 개의 Xq를 갖고, Xp가 전혀 없는 형태이다. 표기는 통상 i(X)(q10) 또는 i(Xq)로 한다.
동원체 염색체는 1938년 세포유전학자 시릴 달링턴(Cyril Darlington)이 염색체 구조 이상의 하나로 이론적으로 예측한 것이 기원이며, 실제 임상 사례에서는 1950년대 이후 핵형 분석이 가능해지면서 터너증후군 환자에서 확인되기 시작하였다. 동원체 X는 터너증후군의 비전형적 핵형 중 가장 흔한 유형으로, 전체 터너증후군의 약 15~20%를 차지한다고 알려져 있다.
초기에는 동원체의 기원이 단순한 대칭 분열 오류(isochromatid break and reunion)로 설명되었으나, 이후 연구에서 대부분의 i(Xq)는 자매염색분체 융합(sister chromatid fusion) 또는 U형 전좌(U-type exchange)에 의해 형성됨이 밝혀졌다. 실제로 분자유전학적 분석에 따르면 대부분의 i(Xq)는 진정한 이중 Xq가 아니라, 동원체 주변 영역에서의 재조합에 의해 형성된 이등분(isocentric) X 염색체(idic(X))인 경우가 많다. FISH 및 array CGH로 분석 시 i(Xq) 내부에 두 개의 중심절이 존재하는 이중동원체 형태(idic(X)(p11.21))가 빈번히 확인된다.
이중동원체 X는 세포 분열 시 양쪽 중심절이 서로 다른 극으로 끌리는 "anaphase bridge" 현상으로 불안정하여 모자이크형이 되기 쉽다. 이로 인해 46,X i(Xq) 환자의 다수에서 45,X 세포와 공존하는 모자이크형(45,X/46,X,i(Xq)) 상태가 발견된다. 이 경우 동일한 ICD 코드 Q96.1이 적용될 수 있으나, 모자이크 비율에 따라 표현형이 달라진다.
1990년대 이후 분자 세포유전학의 발전으로 i(Xq) 내부 구조가 정밀하게 분석되었고, Xp 전체 소실에 의한 SHOX, PRKX 등의 반수불충분성과 Xq 이중 복사에 의한 XIST(X 불활성화 특이 전사체) 과발현이 이 변이형의 특이 표현형을 결정하는 핵심임이 밝혀졌다. 현재까지 i(Xq)는 터너증후군 내에서 자가면역 질환 위험이 가장 높은 핵형 변이형으로 인식되고 있다.
46,X i(Xq) 핵형의 세포유전학적 특성은 Xp의 소실과 Xq의 이중화라는 두 가지 이상이 동시에 존재한다는 점이다.
가장 흔한 형성 기전은 감수분열 시 자매염색분체 또는 비자매염색분체 간의 동원체 주변 역위 중복(pericentromeric inversion duplication)이다. 더 구체적으로는 감수분열 II기에서 X 염색체의 단완에서 이중 가닥 절단이 생기고, 절단된 염색분체의 단부가 장완 동원체 주변과 재결합하여 이중동원체 X가 형성된다. 대부분 de novo 발생이며, 재발 위험은 매우 낮다.
i(Xq) 환자에서는 Xp에 위치한 모든 유전자가 반수불충분 상태(단 하나의 정상 X로부터 발현)이며, Xq에 위치한 유전자는 세 복사본이 존재할 수 있다(정상 X의 Xq + i(Xq)의 두 Xq). 그러나 X 불활성화에 의해 i(Xq)의 한 Xq는 불활성화되므로, 실제로는 Xq 유전자 용량이 대부분 정상화된다. XIST 유전자는 Xq13.2에 위치하여 i(Xq)에서 두 복사본이 존재하고, X 불활성화 중심이 두 개가 되어 불활성화 조절이 불완전해질 수 있다. PAR1(위사상체 영역 1) 위치의 SHOX 유전자는 Xp에 있으므로 i(Xq)에서 반수불충분 상태이다.
이중동원체 X는 불안정하여 세포 분열 시 45,X 세포가 발생하기 쉬우므로, 임상적으로 진단되는 환자의 상당수가 45,X/46,X,i(Xq) 모자이크형이다. 이 경우 모자이크 비율에 따라 표현형의 경중이 달라진다.
46,X i(Xq)는 터너증후군 전체의 약 15~18%를 차지하는 두 번째로 흔한 핵형 변이형이다. 전체 터너증후군 출생 빈도(약 1/2,500)를 기준으로 하면, i(Xq) 변이형의 출생 빈도는 약 1/15,000~1/20,000 정도로 추산된다. 45,X/46,X,i(Xq) 모자이크형까지 포함하면 i(Xq) 관련 터너증후군의 전체 빈도는 더 높아질 수 있다. 45,X 고전형과 마찬가지로 모체 연령의 영향은 없으며, 대부분 de novo 발생이다. 국내에서도 터너증후군으로 등록된 환자 중 상당 비율이 i(Xq) 핵형을 갖는 것으로 추정된다.
i(Xq) 변이형의 특이 표현형은 Xp 유전자 소실(반수불충분성)과 i(Xq)에서의 불완전한 X 불활성화에 의한 Xq 유전자의 부분적 과발현이 복합적으로 작용한 결과이다.
Xp22.33의 SHOX 유전자는 i(Xq)에서 소실된다. 따라서 i(Xq) 변이형에서도 SHOX 반수불충분성에 의한 저신장이 나타나며, 그 정도는 45,X 고전형과 유사하다. 연구에 따라 i(Xq) 환자의 저신장이 45,X보다 경미하거나 유사하다는 상반된 결과가 있다.
46,X i(Xq)에서 자가면역 질환의 빈도가 45,X보다 현저히 높다는 점은 여러 연구에서 일관되게 보고된다. 특히 하시모토 갑상선염 발생률이 50~60%에 달한다는 보고도 있다. 이 현상의 기전은 아직 완전히 규명되지 않았으나, XIST 이중 복사에 의한 X 불활성화 이상, Xq 위치 면역 유전자들의 불완전한 침묵화, 그리고 Xp 소실에 의한 면역 조절 유전자 반수불충분성이 복합적으로 자가면역 취약성을 증가시키는 것으로 제안된다. 여성에서 자가면역 질환이 남성보다 흔한 것이 X 불활성화 이스케이프 유전자와 관련이 있다는 일반적 원리가 i(Xq) 변이형에서 더 극단적으로 나타나는 셈이다.
Xq의 난소 유지 유전자들은 i(Xq)에서 이중 복사본이 있으나, 불활성화에 의해 기능적으로는 단 하나만 발현된다. 따라서 난소 기능 부전은 45,X와 유사하게 발생한다. 자발적 사춘기 발달 빈도는 45,X보다 약간 더 높을 수 있다는 보고가 있으나, 장기적 임신 성공률은 낮다.
Xp 소실에 의해 림프관 발달 유전자들이 반수불충분 상태가 되어 림프부종이 발생한다. 심혈관 기형(이엽성 대동맥판막, 대동맥 협착)도 45,X와 유사한 빈도로 발생한다.
i(Xq) 변이형 터너증후군의 핵심 임상 증상은 45,X 고전형과 유사하나, 몇 가지 중요한 차이점이 있다.
자가면역 갑상선 질환이 이 변이형에서 가장 특징적으로 증가한다. 하시모토 갑상선염에 의한 갑상선 기능 저하증이 50~60%에서 발생하며, 일부에서는 그레이브스병(갑상선 기능 항진증)도 나타난다. 갑상선 기능 저하증은 성장, 인지 기능, 심혈관 위험에 부정적인 영향을 미치므로 적극적인 모니터링과 치료가 필요하다.
SHOX 반수불충분성에 의해 심한 저신장이 나타난다. 성장호르몬 치료 반응은 45,X와 유사하며, 조기 치료 시작이 최종 신장을 개선한다.
조기 난소 기능 부전이 거의 모든 환자에서 발생하며, 원발성 무월경이 주 증상이다. 자발적 사춘기 발달이 일부에서 나타나더라도 대부분 조기에 소진된다.
신장 기형은 고전형과 유사한 빈도(약 30%)로 동반된다. 무증상 신장 기형도 있으므로 초음파 검사로 확인이 필요하다.
신체 검진 소견은 대체로 45,X 고전형과 유사하나 i(Xq) 특이적 차이가 있다.
저신장, 방패 가슴, 외반주, 익상경, 낮은 뒤 헤어라인이 관찰된다. 신생아기 림프부종(손발 부종)이 전형적이다. 이 변이형에서도 45,X와 동일한 신체 이형성이 나타난다.
하시모토 갑상선염이 빈번하므로 갑상선 종대(갑상선 비대 또는 위축)가 관찰될 수 있다. 갑상선 기능 저하증이 있으면 서맥, 건반사 지연, 점액부종, 피부 거칠어짐이 동반된다.
이엽성 대동맥판막에 의한 심잡음, 대동맥 협착에 의한 상하지 혈압 차이, 대동맥 직경 증가 소견이 관찰된다. 45,X와 유사한 빈도로 심혈관 기형이 동반된다.
TSH 상승, 유리 T4 저하, 항TPO 항체·항Tg 항체 양성이 빈번히 발견된다. 항TPO 항체 양성률은 고전형보다 유의하게 높아, 이 변이형의 진단적 단서가 될 수 있다.
i(Xq) 변이형의 선별검사는 기본적으로 터너증후군 선별검사 원칙을 따른다. NIPT에서 성염색체 이수성 또는 X 염색체 구조 이상이 의심될 때 침습적 확진 검사를 시행한다. 저신장, 원발성 무월경, 신생아 림프부종, 선천성 심장 기형이 있는 경우 핵형 분석을 시행한다. 터너증후군이 확진된 후에는 i(Xq) 변이형 특이 위험인 자가면역 갑상선 질환의 조기 검출을 위해 갑상선 기능 검사(TSH, 유리 T4) 및 갑상선 자가항체(항TPO, 항Tg) 검사를 진단 시점부터 시작하여 매년 반복 시행한다. 갑상선 초음파도 진단 시점에 기저치 확인을 위해 시행하고, 이후 자가항체 양성 또는 기능 이상이 있으면 6~12개월 간격으로 추적한다.
i(Xq) 변이형의 확진에는 핵형 분석과 분자 세포유전학 검사가 필요하다.
G분염법 핵형 분석에서 비정상적인 동원체 X(이중 Xq)가 확인된다. 동원체 X는 정상 X보다 약간 크고 대칭적인 두 팔을 가진 형태이다. 핵형 분석 소견만으로는 진정한 이소염색체(i(Xq))와 이중동원체 X(idic(X))를 구별하기 어렵다.
X 중심절(CEP X) 프로브와 Xp, Xq 특이 프로브를 이용한 FISH로 Xp 소실 및 Xq 이중화를 확인한다. 이중동원체 X(idic(X)) 여부를 확인하기 위해 이중 DXZ1(X 중심절) 신호를 확인한다. 실제로 대부분의 표면상 i(Xq)는 FISH에서 이중 중심절이 확인되는 idic(X)임이 밝혀진다.
Array CGH로 Xp 결손과 Xq 이중화를 정밀하게 확인한다. 이중동원체의 경우 Xp 영역에 걸쳐 복제수가 감소하고, Xq 영역에서 복제수가 증가(gain)하는 패턴이 관찰된다. 잘려나간 Xp 단부의 정확한 위치를 파악하는 데 유용하다.
i(Xq) 변이형에서는 진단 시점부터 갑상선 자가항체 및 갑상선 기능 검사를 시행하고, FSH/LH, AMH, 에스트라디올, IGF-1, 공복 혈당, 지질 검사를 포함한 내분비 평가를 시행한다.
i(Xq) 변이형의 치료는 고전형 터너증후군과 동일한 원칙을 따르되, 자가면역 갑상선 질환 관리에 특별한 주의가 필요하다.
Xp 소실에 의한 SHOX 반수불충분성으로 저신장이 심하므로, 조기 GH 치료 시작이 중요하다. 치료 반응은 45,X 고전형과 유사하다. 표준 용량(0.045~0.050 mg/kg/day)으로 시작하여 IGF-1 수치를 모니터링하면서 조정한다. 갑상선 기능 저하증이 동반된 경우 GH 치료 반응이 감소할 수 있으므로, 갑상선 기능 정상화 후에 GH 치료를 시작하거나 병행한다.
자발적 사춘기 발달이 없는 경우 11~13세부터 에스트로겐 보충 치료를 시작한다. 진행 방법은 고전형과 동일하며, 성인기까지 호르몬 대체 요법을 지속한다. 자가면역 갑상선 질환이 동반된 경우에도 에스트로겐 치료를 중단할 이유는 없으며, 오히려 에스트로겐이 갑상선 자가면역에 복잡한 영향을 미칠 수 있으므로 갑상선 기능 추적이 중요하다.
하시모토 갑상선염에 의한 갑상선 기능 저하증: 레보티록신(levothyroxine) 보충 치료를 시행한다. 목표 TSH는 연령에 따라 다르나 일반적으로 0.5~2.5 mIU/L를 목표로 한다. 자가항체 양성이나 TSH가 정상 범위 상한인 경우에도 예방적 치료 여부를 개별적으로 결정한다. 그레이브스병이 발생한 경우 항갑상선제(MMI, PTU), 방사성 요오드, 또는 수술 등 표준 치료를 적용한다.
45,X 고전형과 동일하게 심초음파, 대동맥 MRI 추적, 고혈압 관리를 시행한다. 신장 기형이 동반된 경우 비뇨기과 협진과 신기능 모니터링이 필요하다.
i(Xq) 변이형의 전반적인 예후는 45,X 고전형과 유사하나, 자가면역 갑상선 질환의 높은 빈도가 삶의 질에 추가적인 부담을 준다. 갑상선 기능 저하증이 장기간 치료되지 않은 경우 성장 부진, 인지 기능 저하, 심혈관 위험이 증가할 수 있다. 적절한 갑상선 호르몬 치료가 이루어지면 이러한 합병증을 예방할 수 있다. 난소 기능 부전은 45,X와 유사하며, 장기적 불임이 대부분이다. 기대 수명은 적절한 심혈관 관리 하에 정상에 가까울 수 있으나, 갑상선 합병증과 심혈관 합병증이 중복될 경우 더 불량해질 수 있다. 조기 다학제 관리와 장기적 추적이 예후를 결정짓는 핵심 요인이다.
i(Xq) 변이형에서 특히 주목해야 할 합병증을 정리한다.
i(Xq) 변이형도 대부분 de novo 발생이어서 재발 위험은 낮다. 부모 핵형 분석으로 균형전좌 등 부모 이상이 없음을 확인한다. 모자이크형(45,X/46,X,i(Xq)) 환자에서는 45,X 세포 비율에 따른 Y 물질 가능성을 배제하기 위해 FISH를 포함한 추가 검사가 필요할 수 있다.
추적 관리에서는 자가면역 갑상선 질환을 가장 우선적으로 모니터링한다. 갑상선 기능 검사와 갑상선 자가항체를 매년 시행한다. 심혈관계는 45,X 고전형과 동일하게 정기 심초음파 및 대동맥 MRI로 추적한다. 골밀도 검사(DXA)는 에스트로겐 치료 중단 시 또는 갑상선 기능 저하증이 장기 지속된 경우 시행한다. 자가면역 검사 패널(ANA, 류마티스 인자, 셀리악 항체 등)을 증상 발현 시 시행하며, 정기 선별 주기는 위험도에 따라 개별화한다.