| 번호 | 항목 | 번호 | 항목 | 번호 | 항목 |
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| A | 분류코드 및 기본정보 | B | 동의어 | C | 성인기 발현 고려사항 |
| 1 | 역사 | 2 | 원인 및 유전학 | 3 | 역학 |
| 4 | 발생기전 및 병태생리 | 5 | 임상 증상 | 6 | 임상 징후 |
| 7 | 선별검사 | 8 | 진단법 | 9 | 치료법 |
| 10 | 예후 | 11 | 합병증 및 동반질환 | 12 | 유전상담 및 추적관리 |
| 13 | 참고문헌 |
| ICD-10 코드 | Q96.0 |
|---|---|
| 산정특례 코드 | V021 |
| 재인정주기 | 5년 |
| 주명 (한글) | 핵형 45, X |
| 주명 (영문) | Karyotype 45,X |
| 임상 명칭 | Turner syndrome — classic form (고전형 터너증후군; X 단일체증) |
| 한글 동의어 | 터너증후군 고전형; X 단일체증; 45,X 핵형 |
|---|---|
| 영문 동의어 | Turner syndrome classic form; Monosomy X; 45,X syndrome; Ullrich-Turner syndrome |
45,X 터너증후군은 초기에 진단되지 못하고 성인기에 원발성 무월경, 불임, 저신장으로 처음 진단되는 경우가 드물지 않다. 성인기에는 심혈관 합병증(대동맥 박리, 이엽성 대동맥판막, 대동맥 확장) 모니터링이 생존에 직결되는 핵심 과제이다. 골다공증 예방을 위한 에스트로겐 치료 지속이 중요하며, 불임에 대한 상담과 지원도 필요하다. 자가면역 질환(갑상선 질환, 염증성 장질환)과 당뇨병의 위험이 증가한다.
터너증후군의 역사는 1938년 미국 오클라호마의 내분비학자 헨리 터너(Henry H. Turner)가 7명의 여성에서 유사한 증상(저신장, 성적 유아기, 외반주, 익상경)을 기술하고 내분비 장애로 발표한 것에서 시작된다. 터너는 이를 선천성 내분비 질환으로 분류하였으나, 당시에는 유전적 기반을 알지 못하였다.
1930년대 이전에도 유사한 사례들이 보고된 바 있다. 1902년 독일의 오토 울리히(Otto Ullrich)가 이미 유사 증례를 기술한 적이 있어 유럽에서는 "울리히-터너증후군"으로 부르기도 한다. 1959년 포드(Charles E. Ford) 등이 세포유전학 분석을 통해 터너증후군 환자에서 45,X 핵형을 발견하였는데, 이는 인간에서 성염색체 이상이 질병 원인이 됨을 최초로 증명한 것이다. 같은 해 제이콥스(Patricia Jacobs) 등이 이 결과를 확인하여 45,X가 터너증후군의 세포유전학적 기반임이 확립되었다.
1960년대에는 모자이크형(45,X/46,XX 등)과 구조적 X 이상(동원체 X, 결실 X, 반지 X)이 터너증후군 표현형을 일으킬 수 있음이 밝혀졌다. 1970~80년대에는 성장호르몬(GH) 치료의 임상 연구가 활발히 시작되었으며, 1997년 미국 FDA가 터너증후군에서 GH 치료를 공식 승인하였다. 2000년대 이후에는 X 염색체 위치별 유전자 기능 연구가 발전하여 표현형의 발생 기전이 점차 규명되고 있다. 2016년에는 인슐 등이 SHOX(short stature homeobox) 유전자 반수불충분성이 저신장의 주된 원인임을 재확인하는 연구를 발표하였다. 국내에서도 1970년대 이후 점차 사례 보고와 연구가 증가하였고, 현재 희귀질환 등록 체계 내에서 체계적 관리가 이루어지고 있다.
45,X 핵형은 X 염색체가 단 하나만 존재하고 두 번째 성염색체(X 또는 Y)가 없는 상태이다. 이는 성염색체 수적 이상 중 가장 흔한 형태의 하나이다.
45,X는 대부분 감수분열 또는 수정 후 초기 유사분열에서의 비분리(non-disjunction) 또는 염색체 소실(chromosome loss)에 의해 발생한다. 약 80%는 부계 기원의 X 또는 Y 염색체가 소실된 경우이며, 나머지 20%는 모계 기원이다. 이는 45,X의 발생이 주로 부계 감수분열 또는 초기 배아 세포 분열의 이상에서 기인함을 의미한다. 모체 연령은 45,X 발생의 위험 인자가 아니며, 45,X의 생식 세포 기원 재발 위험은 매우 낮다.
모든 세포가 45,X인 순수 45,X 형태와 정상 세포(46,XX, 46,XY)와 혼재하는 모자이크형이 있다. 순수 45,X는 표현형이 가장 전형적이고 심한 경향이 있다. 모자이크형은 표현형이 경미하거나 비전형적으로 나타날 수 있다. Q96.0은 순수 45,X 핵형에 해당하며, 모자이크형은 Q96.3~Q96.8에 해당한다.
저신장의 주된 원인은 Xp22.33에 위치한 SHOX(short stature homeobox-containing gene) 유전자의 반수불충분성이다. SHOX는 X 및 Y 염색체의 위사상체 영역(PAR1)에 위치하여 정상적으로는 X 불활성화에서 면제되므로, 정상 여성(46,XX)도 두 개의 대립유전자가 발현된다. 45,X에서는 SHOX 단 하나만 발현되어 골격 성장 장애가 발생한다. 난소 발달에 관여하는 유전자들(Xq 영역)의 반수불충분성은 조기 난소 기능 부전의 원인이 된다. 심혈관 기형 및 림프 부종의 기전은 VEGFD, SOS1 등 여러 유전자의 관여가 제시되고 있다.
터너증후군은 여아 출생아 2,000~2,500명당 1명의 빈도로 발생한다. Q96.0(순수 45,X)은 모든 터너증후군의 약 40~50%를 차지한다. 놀랍게도 45,X 착상배아의 99% 이상이 자연 유산(자연 유산 전체의 약 7~10%)되기 때문에, 터너증후군의 수태 빈도는 출생 빈도보다 훨씬 높다. 이처럼 45,X는 대부분 치명적이어서 생존 출생자의 표현형이 특정 방향으로 선택될 수 있다는 점이 주목된다.
국내에서는 연간 약 200~300명의 터너증후군 신환이 발생하는 것으로 추정된다. 진단은 다양한 연령대에서 이루어지는데, 태아 초음파에서 림프 부종이나 심장 기형이 발견되어 산전 진단되기도 하며, 소아기에 저신장으로, 사춘기에 사춘기 지연이나 원발성 무월경으로 처음 진단되는 경우도 많다. 성인기까지 진단되지 않는 경우도 일부 있으며, 불임 클리닉에서 처음 발견되기도 한다. 터너증후군에 대한 인식 향상과 NIPT의 보급으로 최근 산전 진단 비율이 증가하고 있다.
45,X의 다양한 임상 표현형은 X 연관 유전자들의 반수불충분성에 의해 설명된다. X 불활성화에서 면제되는 유전자들이 특히 중요한 역할을 한다.
SHOX 단백질은 조골세포 분화와 연골 내 골화(endochondral ossification)를 조절한다. SHOX 반수불충분성은 성장판 세포의 증식 및 분화를 감소시켜 사지의 성장 부진을 초래한다. 특히 원위 팔다리(tibia와 radius의 골 이형성), 외반주, 단거중골(Madelung's deformity)이 SHOX 결손을 반영한다. 성장호르몬(GH) 치료는 SHOX 하위 신호 경로를 통해 성장판 세포를 자극하여 보상적 성장을 유도한다.
태아기에 정상적인 난원세포는 수백만 개 형성되나, 45,X에서는 태생기부터 빠른 속도로 소실된다. 출생 시 이미 난원세포의 대부분이 소실되어 있으며, 사춘기 무렵에는 난소가 섬유성 결합 조직 줄기(streak gonad)로 대체된다. X 염색체의 장완(Xq)에 위치한 난소 유지 유전자들의 두 번째 복사본 소실이 조기 난소 기능 부전의 주된 원인으로 알려져 있으나, 구체적인 유전자들은 아직 완전히 규명되지 않았다.
이엽성 대동맥판막(BAV) 및 대동맥 협착(CoA)은 태생기 심장 발달 이상에 의한 것이다. 림프부종은 태생기 림프관 발달 이상으로, 태아기 목 림프 확장(cystic hygroma)이 나타날 수 있으며 출생 후 손발 등이 부어 있다가 수주 내에 소실되는 신생아 림프부종이 전형적이다.
터너증후군의 임상 표현형은 매우 다양하지만 핵형이 순수 45,X인 경우 전형적인 증상이 더 뚜렷이 나타난다.
산전 초음파에서 태아 목 림프 물혹(cystic hygroma), 비면역성 태아 수종, 심장 기형, 단신이 발견될 수 있다. 신생아기 손발 림프부종(lymphedema of hands and feet)과 익상경(pterygium colli — 목 옆의 피부 주름)이 터너증후군을 강하게 의심하게 하는 징후이다. 선천성 심장 기형(이엽성 대동맥판막, 대동맥 협착)이 동반될 수 있다.
성장 부진이 가장 주된 증상으로, 2세 전후부터 또래보다 신장이 작아 부모가 인지하게 된다. 성장 곡선은 성장 부진의 전형적 패턴을 보이며, 성장호르몬 결핍이 없는 경우에도 저신장이 진행된다. 중이염이 반복되는 경향이 있다.
사춘기 지연과 원발성 무월경이 주요 증상이다. 자발적 사춘기 발달이 10~30%에서 일어날 수 있으나, 대부분 자연 월경이 없거나 매우 불규칙하고 일찍 폐경된다. 불임이 대부분(99%)에서 나타나며, 보조 생식 기술(난자 공여 IVF)이 임신을 가능하게 한다. 사회적 적응은 대부분 정상이나 비언어적 학습 장애, 수학 학습 어려움, 사회성 문제가 일부에서 관찰된다.
터너증후군 특히 45,X 고전형에서 관찰되는 특징적인 신체 징후를 기술한다.
저신장(치료받지 않은 성인 평균 신장: 한국인 여성 기준 약 142~145 cm, 유럽인 기준 약 143~147 cm). 방패 가슴(shield chest — 흉곽이 넓고 편평), 젖꼭지 간 거리 증가(widely spaced nipples), 외반주(cubitus valgus — 팔꿈치가 바깥쪽으로 굽음)가 전형적이다.
익상경(pterygium colli), 낮은 뒤 헤어라인, 소악증(micrognathia), 작은 하악, 귀 이상(저위 귀)이 관찰된다.
이엽성 대동맥판막(BAV)이 30~50%에서, 대동맥 협착(CoA)이 10~20%에서 동반된다. 대동맥 확장 및 대동맥 박리 위험이 성인기에 증가한다.
말편자 신장(horseshoe kidney), 신우요관 중복 등 신장 기형이 30%에서 동반된다. 조기 난소 기능 부전으로 자궁이 작고 성 발달이 없다.
터너증후군 선별을 위한 산전 검사로 NIPT가 효과적이다. NIPT는 X 염색체 단일체증(45,X)을 포함한 성염색체 이수성을 비교적 민감하게 검출하나, 위양성 및 위음성이 있으므로 양성 결과 시 침습적 확진 검사가 필요하다. 산전 초음파에서 태아 목 림프 물혹, 심장 기형, 단신 등이 발견되면 산전 핵형 분석을 시행한다. 신생아기에 손발 림프부종, 익상경이 있으면 즉시 핵형 분석이 필요하다. 저신장 소아에서 성장 곡선이 비정형적인 경우, 모든 여아를 대상으로 터너증후군 배제를 위한 핵형 분석 또는 CMA를 고려해야 한다. 사춘기 지연이나 원발성 무월경을 주소로 내원한 여성에서도 반드시 핵형 분석을 시행한다.
터너증후군의 확진은 세포유전학 검사에 의한다.
말초 혈액 림프구를 이용한 표준 G분염법 핵형 분석(최소 30개 세포 분석)이 기본 진단 검사이다. 모자이크형의 검출 민감도를 높이기 위해 충분한 수의 세포를 분석해야 한다. 가능하면 고해상도 G분염법(850-band 수준)으로 미세 결실이나 구조적 이상도 확인한다.
핵형 분석에 더하여 CMA 시행 시 전체 염색체에 걸친 복제수 변이(CNV) 이상을 동시에 검출할 수 있다. 터너증후군에서 X 염색체 유래의 파생 마커 염색체가 있을 때 그 기원을 파악하는 데 유용하다.
Y 염색체 물질 존재 여부를 확인하기 위해 Y 특이 FISH 검사를 시행한다. 핵형 분석에서 Y 물질이 의심되거나, 임상적으로 남성화 징후가 있는 경우 중요하다. 45,X/46,XY 모자이크에서 Y 물질의 유무는 성선 종양(생식세포종, gonadoblastoma) 위험과 관련이 있다.
FSH/LH(사춘기 이후 현저히 상승), 에스트라디올(저하), 항뮐러관 호르몬(AMH, 현저히 저하), 갑상선 기능, 공복 혈당이 필요하다. OGTT(경구 당부하 검사)는 당뇨병 및 내당능 장애 선별을 위해 시행한다.
터너증후군은 저신장, 성선 기능 부전, 심혈관 기형, 기타 합병증에 대한 다학제적 관리가 필요하다.
GH 치료는 터너증후군의 저신장 치료에 가장 중요한 의학적 개입이다. 적절한 시기(일반적으로 2~4세 이후, 저신장이 확인되는 시점)에 시작하여 골단판이 닫힐 때까지 지속한다. 치료 효과는 시작 시점이 이를수록 크며, 고용량(0.045~0.050 mg/kg/day)이 표준 용량(0.025~0.035 mg/kg/day)보다 더 효과적이다. 평균 최종 신장 증가 효과는 치료 없이 예측된 신장보다 5~8 cm 향상된다. IGF-1 수치를 모니터링하여 과잉 투여를 방지한다.
자발적 사춘기가 없거나 불충분한 경우 에스트로겐 보충 치료를 시작한다. 시작 시점은 일반적으로 11~12세(성장 치료 중이면 12~13세)이며, 저용량에서 시작하여 2~3년에 걸쳐 성인 용량으로 증량한다. 이후 에스트로겐과 프로게스테론의 주기적 병합 요법으로 인공 월경 주기를 유지한다. 에스트로겐 치료는 골격 성숙, 유방 발달, 자궁 성장, 골밀도 유지에 필수적이며 골다공증 예방에 중요하다. 폐경기까지(최소 50세까지) 호르몬 대체 요법을 지속하도록 권고한다.
이엽성 대동맥판막은 판막 이상 악화 여부를 심초음파로 정기 추적한다. 대동맥 협착이 의미 있으면 시술(풍선 확장술) 또는 수술로 교정한다. 대동맥 직경 모니터링은 MRI로 시행하며, 대동맥 직경/체표면적 비(Z-score)를 추적하여 3.5~4.0 cm 이상이면 수술을 고려한다. 고혈압은 철저히 조절하고, 임신(난자 공여 IVF 포함) 전에 심혈관 위험을 반드시 평가해야 한다.
극소수에서 자발적 월경이 있는 경우, 난소 조직 냉동 보존이나 미성숙 난자 채취를 통한 생식 능력 보존을 시도할 수 있다. 난자 공여 체외수정(donor egg IVF)은 현재 가장 현실적인 임신 방법이나, 심혈관 위험 평가 후 신중하게 결정해야 한다.
터너증후군의 기대 수명은 일반 여성보다 약 10~13년 단축된다고 보고된다. 주된 사망 원인은 심혈관 합병증(대동맥 박리, 관상동맥 질환)이다. 이엽성 대동맥판막 환자에서 대동맥 박리 위험이 일반 인구보다 약 100배 높으며, 이는 정기적인 심장 영상 추적의 중요성을 강조한다. 심혈관 기형이 없는 경우 조기 발견 및 적절한 관리로 삶의 질과 수명을 일반 여성에 근접시킬 수 있다. 인지 기능은 전반적으로 정상이나, 비언어적 학습, 공간 인지, 집행 기능, 수학 능력이 일부 저하될 수 있다. 심리·사회적 지원이 삶의 질에 중요하며, 불임에 대한 정서적 지원도 필요하다.
터너증후군 특히 45,X 고전형에서 다음과 같은 합병증과 동반질환이 흔히 관찰된다.
터너증후군의 재발 위험은 매우 낮으므로 가족 구성원에 대한 특별한 검사는 일반적으로 불필요하다. 다만 45,X/46,XY 모자이크인 경우 파생 Y 물질 존재 여부 확인이 필요하며, Y 물질이 있으면 성선 종양(생식세포종, gonadoblastoma) 위험이 15~30%에 달하므로 예방적 성선 절제술을 권고한다.
성인이 된 터너증후군 환자에 대한 추적 관리 권고 사항: ① 매년 혈압, 갑상선 기능, 공복 혈당, 간 기능 검사, ② 2~5년마다 심초음파 및 대동맥 MRI, ③ 2년마다 청력 검사, ④ DXA 골밀도 검사(호르몬 치료 중단 후 또는 65세 이후), ⑤ 호르몬 대체 요법(에스트로겐-프로게스테론 병합) 지속, ⑥ 심리·사회적 지원. 임신을 원하는 경우 심혈관 전문의 협진 후 난자 공여 IVF를 고려하되, 대동맥 직경이 큰 경우 임신 자체가 대동맥 박리의 위험 요인이므로 주의가 필요하다.