ICD-10: D82.0 | 동의어: 혈소판감소증 및 습진 동반 면역결핍, WAS-related immunodeficiency
혈소판감소 및 습진을 동반한 면역결핍은 1937년 독일의 소아과 의사 Alfred Wiskott이 처음 기술하였으며, 혈소판감소에 의한 출혈, 습진, 반복 감염이 세 형제에서 나타난 X연관 질환으로 보고되었다. 이후 1954년 Robert A. Aldrich가 미국에서 X연관 유전 패턴을 추가 보고하면서 비스코트-얼드리치증후군(Wiskott-Aldrich syndrome, WAS)으로 명명되었다.
1994년 Derry 등에 의해 WAS 단백질(WASP)을 코딩하는 WAS 유전자(Xp11.22-p11.23)가 규명되었다. WASP는 세포 골격(actin cytoskeleton) 재배열을 조절하는 데 핵심적 역할을 하며, 모든 조혈 세포에서 발현된다.
ICD-10 D82.0은 혈소판감소 및 습진을 동반한 면역결핍을 포괄하는 코드로, 비스코트-얼드리치증후군과 개념적으로 중첩된다. 이 코드는 WAS의 임상 표현형 분류에도 사용된다.
국내에서 WAS 및 관련 면역결핍은 희귀질환 목록에 등재되어 있으며, 삼성서울병원, 서울대어린이병원 등 주요 소아혈액면역 센터에서 진단 및 치료가 이루어지고 있다.
혈소판감소 및 습진을 동반한 면역결핍의 가장 흔한 원인은 X염색체 단완(Xp11.22-23)에 위치한 WAS 유전자 돌연변이이다. 현재까지 400개 이상의 돌연변이가 보고되어 있으며, 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 프레임 이동 돌연변이, 스플라이싱 부위 돌연변이가 모두 나타난다.
WAS 유전자 돌연변이는 표현형 스펙트럼이 넓다. 단백질 발현이 완전히 소실되면 전형적 WAS(혈소판감소+습진+면역결핍 3주 증), 미스센스 돌연변이로 WASP 기능이 부분적으로 유지되면 X연관 혈소판감소증(XLT)으로 나타난다. WAS 유전자의 활성화 돌연변이(gain-of-function)는 X연관 호중구감소증(XLN)을 유발한다.
드물게 WASP에 대한 자가항체가 생성되어 후천성 WAS 유사 표현형이 나타날 수 있다.
WAS는 X연관 열성(X-linked recessive) 유전으로 거의 모든 환자가 남성이다. 여성 보인자는 X염색체 불활성화(lyonization) 패턴에 따라 경미한 증상이 나타날 수 있으나 대부분 무증상이다. 약 1/3에서 가족력 없이 de novo 돌연변이로 발생한다.
WAS 유전자는 12개 엑손으로 구성되며, 502개 아미노산의 WASP 단백질을 코딩한다. WASP는 WH1(WASP Homology 1), CRIB(CDC42/Rac interactive binding), PRD(proline-rich domain), VCA(verprolin-cofilin-acidic) 도메인으로 구성된다. VCA 도메인이 Arp2/3 복합체와 결합하여 F-actin 중합을 촉진하는 핵심 기능을 담당한다.
엑손 1~3 미스센스 돌연변이 중 WH1 도메인 보존 시 XLT로 경증 발현하며, 단백질 소실을 초래하는 돌연변이 시 전형적 WAS 또는 중증 WAS로 발현한다.
전 세계적으로 출생 남아 100만 명당 약 1~10명의 발생률이 보고된다. WAS는 전체 원발성 면역결핍의 약 1~2%를 차지한다. 특정 민족이나 지역에서 창시자 효과(founder effect)에 의한 돌연변이 집적이 보고된다.
국내에서 WAS(D82.0 포함)는 희귀 난치성 질환으로 분류되며, 건강보험 희귀질환 산정특례 대상이다. 국내 발생 건수는 정확한 통계가 없으나 연간 수 건 수준으로 매우 드물다. 주요 소아혈액면역 센터에서 유전자 검사 포함 진단 및 치료가 가능하다.
거의 모든 환자가 남성이다. 여성 환자는 극히 드물며 X염색체 단일성(45,X), 심한 X불활성화, 또는 상염색체 유사 돌연변이에 의한 드문 예외적 경우이다.
WASP는 조혈세포 전반에서 발현되며 CDC42/GTPase를 통해 활성화된 후 Arp2/3 복합체와 결합하여 F-actin(필라멘트 액틴) 중합을 유도한다. 이 세포 골격 재배열은 면역 시냅스 형성, T세포 활성화, 세포 이동, 식세포 작용, 혈소판 기능에 모두 필수적이다.
WASP 결핍 시 T세포에서 면역 시냅스 형성이 불완전하여 T세포 활성화 및 증식이 저해된다. 조절 T세포(Treg) 기능도 저하되어 자가면역 경향이 증가한다.
혈소판에서 WASP 결핍은 혈소판 생성(thrombopoiesis), 혈소판 활성화, 세포 골격 재배열을 저해한다. 혈소판 크기 감소(microthrombocytopenia)와 기능 이상이 특징적이다. 자가항체에 의한 혈소판 파괴도 혈소판감소에 기여한다.
B세포에서 WASP 결핍은 B세포 수용체(BCR) 신호 전달 및 항체 반응을 저해한다. NK세포에서는 세포독성 기능이 감소한다.
전형적 WAS의 3주 증상은 ①소혈소판감소증에 의한 출혈 경향, ②습진, ③반복 감염이다. 이 세 가지가 모두 나타나는 전형적 WAS와 달리 혈소판감소증만 주된 증상인 XLT(X-linked thrombocytopenia) 형태도 있다.
혈소판감소증(혈소판 수 통상 20,000~80,000/μL)에 의해 점상출혈, 반상출혈, 혈변, 두개내 출혈이 발생한다. 두개내 출혈은 영아기에 치명적 합병증이 될 수 있다.
세균(폐렴구균, 헤모필루스), 바이러스(EBV, CMV, herpes simplex), 기회감염(PCP, Candida), 원충 감염이 반복된다. 나이가 들면서 면역결핍이 심화되어 감염 빈도와 중증도가 증가한다.
약 20~40%에서 자가면역 혈구감소증(용혈성 빈혈, 혈소판감소증), 혈관염, 신장염, 염증성 장질환이 발생하며 예후를 악화시킨다. EBV 관련 B세포 림프종 등 악성 종양 위험이 현저히 높다.
전신 습진성 피부 발진, 점상출혈, 반상출혈이 특징적이다. 감염에 의한 이구농창, 구강 아구창, 폐렴 소견이 나타난다. 비장비대 및 림프절비대가 관찰될 수 있다.
혈소판 수 감소와 소혈소판증(MPV 감소)이 진단의 핵심이다. 면역글로불린 검사에서 IgM 저하, IgA 및 IgE 증가, IgG 정상의 이형 패턴이 전형적이다. 다당류 항원에 대한 항체 반응 저하가 특징적이다. WASP 단백질 발현 검사(유세포분석)에서 단백질 소실 또는 감소가 확인된다.
골수 생검에서 거핵구는 정상이나 혈소판 생성이 저하된 소견이 나타날 수 있다. 림프절 생검에서 림프구 구조 이상이 관찰된다.
신생아에서 혈소판감소증이 발견될 경우 WAS를 포함한 X연관 혈소판감소증의 감별 진단이 필요하다. 소혈소판증(MPV 감소)은 특히 WAS를 시사하는 중요한 소견이다.
남아에서 소혈소판감소증, 습진, 반복 감염이 동반될 때 적극 의심한다. 외가 친척 중 유사 증상으로 조기 사망한 남성이 있는 경우(X연관 가족력) 즉시 유전자 검사를 시행한다.
WAS 환자의 어머니는 WAS 유전자 돌연변이 보인자 여부를 유전자 검사로 확인해야 한다. 보인자 여성의 모든 남성 자녀에서 50% 확률로 WAS가 발생하므로 임신 시 산전 진단이 필요하다.
남아에서 소혈소판감소증(MPV 감소 포함) + 습진 + 반복 면역결핍성 감염의 조합으로 임상 진단이 이루어진다. WAS 점수 체계(Zhu et al., 1997)를 사용하여 중증도를 0~5점으로 분류한다.
말초혈액 단핵구에서 WASP 단백질 발현을 유세포분석(flow cytometry) 또는 웨스턴블롯으로 확인한다. 단백질 발현 소실이 있으면 WAS 유전자 돌연변이를 강력히 시사하며, 분자 검사로 확진한다.
WAS 유전자(Xp11.22-23) 염기서열 분석 및 MLPA가 표준 확진 방법이다. 원발성 면역결핍 NGS 패널 검사로도 진단 가능하다. 신규 돌연변이가 확인된 경우 기능 검사(WASP 단백질 발현 및 액틴 중합 기능)로 병원성을 확인한다.
면역글로불린 정량, 림프구 아형 분석, 다당류 항원에 대한 항체 반응 검사, T세포 기능 검사(증식 반응)를 시행하여 면역결핍의 정도를 평가한다.
전형적 WAS의 근치 치료는 조혈모세포이식(HSCT)이다. 가능한 5세 이전, 이상적으로는 2세 이전 조기 이식이 권고된다. HLA 일치 형제 공여자 이식이 최선의 결과를 보이며, 일치 비혈연 공여자 이식도 좋은 성과가 보고되고 있다. 이식 성공 시 면역결핍, 혈소판감소증, 습진 모두 교정된다.
IVIG 정기 투여로 항체 결핍을 보완한다. PCP 예방(TMP-SMX), 항진균제, 항바이러스제 예방 투여가 필요하다. 피부 습진에 국소 스테로이드 및 보습제를 적용한다. 생백신은 절대 금기이다.
혈소판 수혈은 급성 출혈 또는 침습적 시술 전에 시행한다. 비장절제술은 혈소판 수를 일시적으로 높이지만 이식 전 시행은 권고되지 않는다.
렌티바이러스 벡터를 이용한 WAS 유전자 치료가 임상 시험에서 안전성과 유효성이 입증되고 있으며, 2019년 이후 유럽 임상 시험에서 좋은 결과가 보고되었다.
치료받지 않은 전형적 WAS 환자의 중앙 생존 기간은 약 15세이다. 주요 사망 원인은 두개내 출혈, 심한 감염, EBV 관련 악성 림프종이다. WAS 환자에서 악성 종양 발생 위험이 정상인 대비 100배 이상 높다.
5세 미만에서 동형 형제 공여자 이식 시 5년 생존율 80~90% 이상이다. 일치 비혈연 공여자 이식도 성과가 향상되어 70~80% 수준이다. 이식 성공 시 면역결핍과 혈소판감소증이 교정되고 악성 종양 위험도 크게 감소한다.
X연관 혈소판감소증(XLT)은 전형적 WAS보다 경증으로, 일부 환자는 이식 없이도 성인기까지 생존 가능하나 두개내 출혈, 자가면역 합병증, 악성 종양 위험에 대한 지속적 모니터링이 필요하다.
WAS 환자의 어머니에 대한 보인자 유전자 검사와 유전 상담이 필수이다. 보인자 여성은 남성 자녀의 50%에서 WAS가 발생함을 상담받아야 한다. 약 1/3에서 de novo 돌연변이이므로 가족력이 없어도 남아 혈소판감소증 시 의심해야 한다.
확인된 보인자 여성의 임신 시 CVS(임신 10~13주) 또는 양수 천자(임신 15~20주)로 태아 WAS 유전자 분석을 시행한다. 체외수정 주기에서 PGT-M으로 이환된 남성 배아 착상을 예방하는 것도 가능하다.
두부 외상 예방(보호 헬멧 착용 고려), 생백신 접종 금기, IVIG 정기 투여, 감염 시 신속한 적극적 항생제 치료, 피부 관리로 습진 악화 방지, 악성 종양 정기 모니터링이 예방 관리의 핵심이다.