| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: E74.8 (기타 명시된 탄수화물 대사 장애; 옥살산 대사 장애 포함) | 산정특례: V117 |
| B. 동의어 | 옥살산뇨(Hyperoxaluria), 원발성 고옥살산뇨 1형(Primary hyperoxaluria type 1, PH1; AGXT 결핍), 원발성 고옥살산뇨 2형(PH2; GRHPR 결핍), 원발성 고옥살산뇨 3형(PH3; HOGA1 결핍), 옥살산증(Oxalosis), 원발성 고옥살산뇨 |
| C. 성인기 발현 | 성인기 최초 발현 가능성 높음 — PH1의 약 10~25%가 성인기(특히 20~40대)에 재발성 신석증 또는 진행성 만성 신부전으로 처음 진단됨. PH3의 상당수가 소아기 이후 증상이 경감되나 성인 일부에서 재발 가능. 미진단 PH1이 성인 투석 환자에서 발견되는 경우도 있음. |
| 1. 역사 | 1925년 최초 PH 기술 → 1957년 Archer/Doyle, PH1 효소 결핍 발견 → 1990년대 AGXT·GRHPR 클로닝 → 2010년 HOGA1(PH3) 발견 → 2020년 루마시란(siRNA, Oxlumo) FDA 승인 → 2022년 넥트나르트(AGXT 유전자치료 임상). |
| 2. 원인 | PH1: AGXT 결핍(간 퍼옥시솜 알라닌:글리옥실산 아미노기전달효소 결핍) → 글리옥실산 → 옥살산 과다 전환. PH2: GRHPR 결핍. PH3: HOGA1 결핍. 모두 상염색체 열성. 옥살산 과다 생성 → 신장·전신 옥살산칼슘 침착(옥살산증). |
| 3. 유전학 | AGXT(PH1): 2q37.3, 11개 엑손. p.Gly170Arg(c.508G>A) 서구 PH1의 약 30~40% 창시자 변이. p.Phe152Ile(c.454T>A) 지중해 빈발. 한국·일본 PH1: p.Gly82Glu 등. GRHPR(PH2): 9p13.2. HOGA1(PH3): 10q24.2. 약 200여 종 이상 AGXT 변이 보고. |
| 4. 일반 역학 | PH1 유병률 약 1~3/1,000,000. PH2 약 1/5,000,000~1/10,000,000. PH3 약 1~2/1,000,000. 전체 PH1 환자 중 소아기 발현 약 50%, 성인기 발현 약 25%. 투석 환자 중 PH1 약 0.5~1%. 중동·북아프리카에서 상대적 빈발(근친결혼). |
| 5. 발생기전 | AGXT/GRHPR/HOGA1 결핍 → 간에서 글리옥실산 처리 불능 → 옥살산 과다 생성 → 소변 옥살산 과배설 → 신장에서 옥살산칼슘 결석(nephrolithiasis)·신석회화(nephrocalcinosis) → 신기능 저하 → 옥살산이 전신 침착(옥살산증): 뼈·관절·심장·혈관·안구·피부. |
| 6. 증상 | 신석증(재발성 요로 결석), 혈뇨, 신산통, 신석회화. 진행 시: 신기능 저하, 만성 신부전(CKD). 전신 옥살산증: 뼈 통증·병적 골절, 빈혈(적골수 침범), 부정맥·심부전, 망막 침착, 피부 궤양. |
| 7. 징후 | 신초음파: 신석회화·결석. 소변: 고옥살산뇨(>40 mg/1.73m²/day). 혈청 옥살산 상승(신부전 시). 소변 글리콜산 상승(PH1). 소변 L-글리세르산 상승(PH2). 신기능 저하(creatinine 상승). 골수 생검: 옥살산칼슘 결정. |
| 8. 선별 검사 방법 | 재발성 옥살산칼슘 신석증 환자에서 24시간 소변 옥살산 측정. 소아기 초발 신석증 감별. 원인 불명 신석회화·조기 CKD에서 AGXT/GRHPR/HOGA1 유전자 패널 분석. 가족력 기반 유전자 검사. |
| 9. 진단법 | 24시간 소변 옥살산 상승 확인. 소변 글리콜산(PH1 시사), L-글리세르산(PH2 시사), CHMS(PH3 시사). 혈장 옥살산 측정. 유전자 분석(AGXT/GRHPR/HOGA1). 간 생검 AGT 효소 활성·면역조직화학(PH1 확진, 선택적). 피리독신(B6) 반응 검사(PH1). |
| 10. 치료법 | 보존: 충분한 수분 섭취(3L/m²/day), 중성인산염·시트르산 칼륨(결석 억제). PH1 피리독신(B6) 반응자: 고용량 B6. PH1 RNA 간섭: 루마시란(Oxlumo, nedosiran 2022 승인). PH1 진행 CKD: 간신 동시 이식 또는 간 이식 후 신 이식. 정기 혈액 투석(옥살산 제거 보조). 유전자치료 임상 진행. |
| 11. 예후 | PH1: 조기 치료 없이 약 50%가 25세 이전 말기 신부전 도달. 루마시란으로 요옥살산 현저 감소 → 진행 지연. 간신 이식 후 재발 억제. PH2: 비교적 경증, 예후 양호. PH3: 대부분 경증, 일부 소아기 이후 호전. |
| 12. 예방법 | 충분한 수분 섭취 교육, 옥살산 식이 제한, 칼슘 적절 섭취, 루마시란 조기 투여, 신기능 정기 모니터링, 유전 상담 및 가족 유전자 검사. |
| 13. 참고문헌 | Cochat P et al. Nephrol Dial Transplant 2012 외 9편 |
원발성 고옥살산뇨(Primary hyperoxaluria, PH)의 역사는 1925년 덴마크의 의사 로세노우(Rosennow)가 전신에 옥살산칼슘 결정이 침착된 소아의 사례를 보고하면서 시작되었다. 이후 1950년대까지 수십 건의 유사 증례가 보고되었으며, 공통적으로 재발성 신석증, 신석회화, 조기 신부전의 임상 삼징이 특징으로 기술되었다.
1957년 아처(Archer)와 도일(Doyle)이 PH 환자에서 소변 옥살산이 정상의 5~10배 이상 과배설됨을 체계적으로 측정하여 'oxalosis' 및 'hyperoxaluria'라는 개념을 확립하였다. 1960년대에는 두 가지 아형이 존재함이 밝혀졌다. PH1에서 소변에 글리콜산이 과다 배설되고 PH2에서 L-글리세르산이 과다 배설된다는 사실이 확인되어 두 아형의 생화학적 구별이 가능해졌다.
1986년 히스(Heaxt) 등이 PH1에서 간 퍼옥시솜의 알라닌:글리옥실산 아미노기전달효소(alanine:glyoxylate aminotransferase, AGT, AGXT)가 결핍되거나 잘못 이동(mistargeting)되어 있음을 발견하였다. 이는 PH1의 병태생리를 근본적으로 이해하는 데 핵심 발견이었다. 1990년대에 AGXT 유전자(2q37.3)와 GRHPR 유전자(9p13.2)가 클로닝되었고, 이후 분자 진단이 가능해졌다. 2010년에는 에스테반 등(Belostotsky, Bergstein)이 새로운 세 번째 아형인 PH3의 원인 유전자로 HOGA1(10q24.2)을 발견하였다.
치료 측면에서 1980~90년대에 일부 PH1 환자에서 고용량 피리독신(비타민 B6)이 소변 옥살산을 감소시킨다는 발견이 중요한 임상 관찰이었다. 이는 AGXT가 피리독살-5-인산(PLP, B6 활성형)을 보조인자로 사용하므로, 특정 오접힘(misfolding) 또는 오이동(mistargeting) 변이에서 PLP 농도를 높이면 잔여 AGT 활성이 회복될 수 있다는 기전으로 설명된다.
2020년 11월 FDA는 루마시란(lumasiran, Oxlumo)을 PH1 치료제로 승인하였다. 루마시란은 간에서 히드록시산 산화효소 1(HAO1)을 표적으로 하는 siRNA(small interfering RNA) 치료제로, HAO1을 억제하여 글리옥실산 생성 자체를 차단하는 기전이다. ILLUMINATE-A·B·C 임상시험에서 소아·성인 PH1 환자에서 요옥살산이 약 65~72% 감소하는 우수한 효과가 입증되었다. 2022년에는 넥스타르트(nedosiran)가 PH1·2·3 모두를 포함하는 두 번째 siRNA 치료제로 FDA 승인을 받았다. 현재 AAV 기반 AGXT 유전자치료도 임상 1/2상에서 유망한 초기 결과를 보이고 있다.
원발성 고옥살산뇨(Primary hyperoxaluria, PH)는 간에서 글리옥실산(glyoxylate) 처리 효소의 결핍으로 인해 옥살산(oxalate)이 과다 생성되어 소변 및 전신에 옥살산칼슘이 침착하는 상염색체 열성 유전질환이다. 현재까지 세 가지 유전적 아형이 확립되어 있다.
PH1 — AGXT 결핍: 가장 흔하고 가장 심한 아형으로, AGXT 유전자(2q37.3) 병원성 변이로 인해 간 퍼옥시솜의 알라닌:글리옥실산 아미노기전달효소(alanine:glyoxylate aminotransferase, AGT)가 결핍 또는 기능 소실된다. AGT는 피리독살-5-인산(PLP)을 보조인자로 하여 글리옥살산을 알라닌으로 아미노기전달하여 글리신으로 전환하는 반응을 촉매한다. AGT가 결핍되면 글리옥실산이 해독되지 못하고 간 내 락테이트 탈수소효소(LDH)에 의해 옥살산으로 산화되는 경로가 우세해진다. 결과적으로 옥살산이 과다 생성되어 소변으로 대량 배설된다.
특이하게도 PH1의 약 1/3에서 AGT 단백이 정상 퍼옥시솜 대신 미토콘드리아로 잘못 이동(mistargeting)하는 경우가 있다. 이는 미토콘드리아 표적 서열(mitochondrial targeting sequence)과 유사한 도메인이 특정 변이로 활성화되어 AGT가 기능할 수 없는 미토콘드리아 구획에 위치하게 되는 것이다. 피리독신(B6) 반응형 PH1은 주로 이 잘못 이동 아형에서 나타난다.
PH2 — GRHPR 결핍: GRHPR 유전자(9p13.2) 변이로 인해 글리옥실산/히드록시피루브산 환원효소(glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase, GRHPR)가 결핍된다. GRHPR은 글리옥실산을 글리콜산(glycolate)으로, 히드록시피루브산을 L-글리세르산으로 환원한다. GRHPR 결핍 시 글리옥실산이 과다 축적되어 옥살산으로 전환되며, 소변에 L-글리세르산이 과다 배설된다. PH1보다 임상 경과가 경미하다.
PH3 — HOGA1 결핍: HOGA1 유전자(10q24.2) 변이로 인해 4-히드록시-2-옥소글루타르산 알돌라제(4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase, HOGA)가 결핍된다. HOGA는 미토콘드리아에서 히드록시프롤린 대사 경로의 마지막 단계를 담당한다. 결핍 시 CHMS(3-carboxy-2-hydroxy-5-methylenehexanedioate의 전구체로 추정되는 중간물질)가 축적되어 간 세포질 내 글리옥실산 생성이 간접적으로 증가하는 것으로 생각된다. PH3는 세 아형 중 가장 경미하며 소아기 이후 자연 호전되는 경우가 있다.
AGXT 유전자는 염색체 2q37.3에 위치하며 11개의 엑손, 전체 약 10 kb이다. 번역 산물은 392개 아미노산의 AGT 단량체이며, 기능적으로는 동형이합체(homodimer)로 작동하고 퍼옥시솜 표적 서열(PTS1, C-말단 AKL tripeptide)에 의해 퍼옥시솜으로 이동한다. 전 세계적으로 200여 종 이상의 병원성 변이가 보고되었다.
AGXT 주요 변이: p.Gly170Arg(c.508G>A) — 서구 PH1 환자의 약 30~40%에서 발견되는 가장 흔한 단일 변이로, 미토콘드리아 오이동형과 연관된다. p.Ile244Thr(c.731T>C) — 유럽에서 두 번째로 흔한 변이. p.Phe152Ile(c.454T>A) — 지중해(이탈리아, 스페인)에서 빈발하는 창시자 변이. c.33_34insC(엑손 1 삽입) — 일부 아시아 환자에서 보고. 한국·일본 환자에서는 p.Gly82Glu, p.Gly170Arg 등이 보고되나 체계적 변이 스펙트럼 연구는 제한적이다.
피리독신 반응성과 유전자형: AGXT 변이 중 일부 오이동형(mistargeting) 변이(p.Gly170Arg 포함)에서 p.Pro11Leu 다형성(polymorphism)이 동시에 존재할 때 미토콘드리아 오이동이 강화된다. 고용량 피리독신(B6)은 AGT 단백의 안정성을 높이고 일부 오이동 변이에서 퍼옥시솜 복귀를 유도하여 잔여 AGT 활성을 회복시키는 약동학적 샤페론 역할을 한다. p.Gly170Arg/p.Pro11Leu 복합 환자에서 피리독신 반응률이 약 20~30%로 보고된다.
GRHPR(PH2): 9p13.2, 9개 엑손. c.103delG(p.Gly35Valfs) 변이가 북유럽에서 빈발. HOGA1(PH3): 10q24.2, 7개 엑손. c.700+5G>T 변이가 아슈케나지 유대인에서 높은 빈도로 발견된다. 세 유전자 모두 상염색체 열성 유전이다. NGS 기반 PH 유전자 패널(AGXT+GRHPR+HOGA1) 분석이 현재 진단 표준이다.
원발성 고옥살산뇨(PH)는 전체 유병률이 출생 약 1~3/1,000,000(PH1 기준)으로 매우 희귀한 질환이다. PH1이 전체 PH의 약 70~80%, PH2가 약 10~20%, PH3가 약 10~15%를 차지한다.
민족별 분포: 중동(이라크, 이란, 요르단, 튀니지)과 북아프리카에서 PH1 유병률이 상대적으로 높으며, 이는 이 지역에서의 혈족 결혼(consanguinity) 비율이 높기 때문이다. 일부 지역에서 PH1이 전체 소아 말기 신부전의 10% 이상을 차지한다. 유럽에서는 PH1이 소아 말기 신부전 원인의 약 1~3%를 차지한다. 아슈케나지 유대인에서 PH3의 c.700+5G>T 창시자 변이 빈도가 높아 상대적으로 PH3 비율이 높다.
한국에서 PH의 정확한 유병률 자료는 없으나, 신석증 전문 클리닉이나 소아신장학과에서 희귀 증례가 보고되고 있다. 재발성 옥살산칼슘 신석증, 신석회화, 조기 신부전의 원인으로 PH가 감별되지 않는 미진단 사례가 상당할 것으로 추정된다. 성인 투석 환자에서 원인 불명 신부전의 원인으로 뒤늦게 PH1이 진단되는 경우가 세계적으로 보고되며, 이 경우 전신 옥살산증이 이미 상당히 진행된 상태이다. 산정특례(V117) 등록 제도하에 신장내과·소아신장과 중심의 관리가 이루어진다.
PH1의 발현 시기: 영아기 발현(severe infantile oxalosis)이 약 10%, 소아기 발현이 약 40~50%, 성인기 발현이 약 25~30%이다. 성인기 발현 PH1은 재발성 옥살산칼슘 신석증이나 원인 불명 진행성 만성 신부전으로 처음 내원하는 경우가 많아, 비뇨기과·신장내과 의사들의 인식 향상이 중요하다.
원발성 고옥살산뇨의 핵심 병태생리는 간에서 글리옥살산 해독 경로의 효소 결핍으로 인한 옥살산 과다 생성이다. 옥살산은 인체에서 효소적으로 분해되지 않으며, 오직 신장을 통한 소변 배설로만 제거된다. 따라서 간에서 과다 생성된 옥살산은 혈류를 통해 신장으로 이동하여 소변으로 배설되는데, 이 과정에서 신장 세뇨관 내강에서 칼슘이온과 결합하여 난용성 옥살산칼슘(calcium oxalate) 결정을 형성한다.
신장 내 옥살산칼슘 결정 형성: 소변 내 옥살산 농도가 임계치를 초과하면 칼슘이온과 결합하여 모노하이드레이트(whewellite)와 다이하이드레이트(weddellite) 형태의 옥살산칼슘 결정이 형성된다. 이 결정이 세뇨관 세포에 침착되어 직접 독성을 발휘(산화 스트레스, 세포막 손상, 세포사멸)하거나 결석을 형성한다. 세뇨관 기저막과 간질에 결정이 쌓이면(신석회화, nephrocalcinosis) 만성 염증과 섬유화가 진행하여 신기능이 점진적으로 저하된다.
전신 옥살산증(systemic oxalosis): 신기능이 저하되면 옥살산의 신장 배설이 감소하여 혈장 옥살산 농도가 급격히 상승한다. 혈장 옥살산이 임계치(약 30 μmol/L)를 초과하면 신장 외 조직에서도 옥살산칼슘 결정이 침착되기 시작한다. 주요 침착 부위는 뼈(골수와 피질골), 관절(관절 연골), 심근·전도계, 혈관벽, 안구 망막, 피부이다. 뼈 침착은 심한 뼈 통증과 병적 골절을 초래하며, 골수 침착은 적혈구 생산 장애로 이어져 빈혈을 악화시킨다. 심근과 전도계 침착은 치명적인 심부정맥과 심부전을 유발한다.
PH1(AGXT 결핍)의 분자 기전: 정상에서 AGT는 퍼옥시솜 내에서 글리옥실산을 글리신으로 전환(아미노기전달)하여 무해한 경로로 처리한다. AGT가 결핍되거나 미토콘드리아로 잘못 이동한 경우, 간 세포질의 LDH(lactate dehydrogenase)가 글리옥실산을 옥살산으로 산화한다. 동시에 글리옥실산이 글리콜산으로도 일부 전환되어 소변 글리콜산이 증가하는데, 이것이 PH1의 특이적 생화학 마커이다.
루마시란(siRNA)의 기전: HAO1(hydroxyacid oxidase 1)은 간 퍼옥시솜에서 글리콜산을 글리옥살산으로 산화하는 효소로, PH1에서 AGT 결핍으로 과다 축적된 글리옥살산의 주요 상류 공급원이다. 루마시란은 간세포 내 GalNAc(N-acetylgalactosamine) 수용체를 통해 간세포로 특이적으로 전달되어 HAO1 mRNA를 선택적으로 분해(RNA 간섭), HAO1 발현을 80~90% 억제함으로써 글리옥살산 생성을 원천적으로 차단한다. 이 기전은 AGXT 변이와 무관하게 작동하므로 모든 PH1 환자(피리독신 반응·비반응 모두)에서 효과적이다.
원발성 고옥살산뇨의 임상 증상은 아형과 신기능 상태에 따라 다양하게 나타난다.
신석증(Nephrolithiasis)과 신산통: 가장 흔한 초기 증상으로, 재발성 요로 결석에 의한 신산통(콩팥 옆구리 통증, 방사통, 혈뇨)이 반복적으로 발생한다. 옥살산칼슘 결석은 방사선 불투과성(radiopaque)이므로 단순 복부 X선이나 CT에서 확인된다. 초발 연령이 이르고 재발이 잦은 점(특히 PH1)이 특발성 결석과 구별되는 단서이다. 소아기 또는 청소년기에 처음 신석증을 경험하는 경우 PH를 적극적으로 감별해야 한다.
신석회화(Nephrocalcinosis): 신장 실질 전반에 걸쳐 옥살산칼슘 결정이 침착하여 신석회화가 발생한다. 신초음파 또는 CT에서 신장 에코 증가 또는 석회화 음영이 확인된다. 신석회화는 신기능 저하를 가속시키는 중요한 인자이다.
진행성 만성 신부전(CKD): PH1에서 치료받지 않으면 신석회화와 반복 결석에 의한 신기능 손상이 누적되어 수년~수십 년에 걸쳐 CKD가 진행한다. PH1의 약 50%가 25세 이전에 말기 신부전(end-stage renal disease, ESRD)에 도달한다고 보고된다. 영아기 발현형(severe infantile oxalosis)은 생후 수개월~수 년 내에 신기능이 급격히 소실된다.
전신 옥살산증 증상: 신기능이 현저히 저하(사구체 여과율 < 30 mL/min/1.73m²)되면 혈장 옥살산이 상승하여 전신 침착이 시작된다. ① 뼈 증상: 심한 뼈 통증, 병적 골절, 성장 지연. ② 혈액: 옥살산칼슘의 골수 침착으로 적혈구 생산 감소(적혈구 빈혈, 수혈 의존). ③ 심장: 전도 이상(QT 연장, 완전 방실 차단), 비대 또는 확장 심근병증, 심부전. ④ 피부: 그물형 반상피부(livedo reticularis), 피부 궤양, 피부 결절(석회 침착). ⑤ 안구: 망막 황반 옥살산칼슘 침착(시력 저하, 반짝이는 결정 관찰).
신장 관련 징후: 신초음파·CT에서 신석회화(parenchymal calcification)와 결석(ureteral/renal calculi). 신장 에코 현저 증가. 반복 요로 감염의 증거(농뇨, 세균뇨). 크레아틴·BUN 상승(신기능 저하). 단백뇨(사구체 손상).
소변 검사: 24시간 소변 옥살산 상승(정상 < 40 mg/1.73m²/day; PH1에서 100~400 mg/1.73m²/day까지 상승). 소변 글리콜산 상승(PH1 특이 — 정상 < 70 mg/g 크레아티닌). 소변 L-글리세르산 상승(PH2 특이). 소변 글리세르산·CHMS 상승(PH3 참고). 소변 침전물에서 옥살산칼슘 결정(봉투 모양, envelope-shaped).
전신 옥살산증 징후: 피부에서 그물형 반상피부(livedo reticularis), 피부 결절. 눈 검사에서 황반 및 시신경 주변 옥살산칼슘 결정(반짝이는 황금색 또는 백색 침착물). 심전도: QT 연장, 방실 차단, 심실 내 전도 장애. 심초음파: 비대형 또는 확장형 심근병증. 골수 생검: 섬광 형태의 옥살산칼슘 결정(골수 침윤, 빈혈 원인 평가). X선: 뼈 스클레로시스, 경화 변화, 병적 골절.
혈장 옥살산 측정: CKD가 진행한 PH1 환자에서 혈장 옥살산이 30 μmol/L 이상(정상 < 10 μmol/L)으로 상승하며, 전신 침착의 지표가 된다. 혈장 옥살산은 투석 전후 측정으로 옥살산 제거 효율도 평가한다.
원발성 고옥살산뇨의 신생아 전수 선별 검사는 없으며, 임상 상황에 따른 적극적인 감별 검사가 필요하다.
재발성 신석증에서의 선별: 모든 재발성 옥살산칼슘 신석증 환자에서 24시간 소변 옥살산 측정을 시행한다. 소변 옥살산이 40 mg/1.73m²/day 이상이면 PH를 포함한 원발성 고옥살산뇨 감별이 필요하다. 특히 ① 소아기 초발, ② 양측성, ③ 빈발(연 2회 이상), ④ 가족력, ⑤ 신석회화 동반 시 PH 의심 강도가 높다.
원인 불명 신기능 저하에서의 선별: 원인 불명 CKD 또는 신석회화에서 PH를 감별하기 위해 24시간 소변 옥살산, 소변 글리콜산, L-글리세르산, 혈장 옥살산 측정을 시행한다. 투석 환자에서 원인 불명 신부전이 있다면 시료 채취 전 일부 투석을 중단한 상태에서 혈장 옥살산을 측정하거나 조직(뼈 생검 또는 지방 생검)에서 옥살산칼슘 결정을 확인한다.
PH1 유전자 기반 선별: AGXT·GRHPR·HOGA1 유전자 패널 분석(NGS)을 시행하여 양 대립유전자 변이 확인이 확진 방법이다. 비침습적이고 신속하며 특이도가 높아 임상적 PH 의심 환자에서 1차 확진 검사로 권장된다. 피리독신 반응성 예측을 위해 AGXT 변이 유형 확인도 중요하다.
가족력 기반 선별: PH 진단 환자의 형제자매와 자녀에서 조기 유전자 검사를 시행하여 무증상 이환자를 발견하고, 조기 수분 섭취 교육과 루마시란 치료를 시작하는 것이 신기능 보호에 유리하다.
원발성 고옥살산뇨의 확진은 임상-생화학적 소견 확인과 분자유전학적 검사의 조합으로 이루어진다.
24시간 소변 검사: 24시간 소변 옥살산(정상 < 40 mg/1.73m²/day 또는 성인 < 45 mg/day; PH1에서 100~400 mg 이상), 소변 글리콜산(PH1 특이적 상승), 소변 L-글리세르산(PH2 특이적 상승), 소변 크레아티닌을 동시 측정한다. 소변 칼슘·인산·시트르산·요산도 함께 측정하여 결석 위험 인자를 종합 평가한다.
혈장 옥살산 측정: CKD 2기 이상의 신기능 저하 환자에서 혈장 옥살산 측정이 필수이다(소변 배설이 감소하면 혈장에 축적되므로). 혈장 옥살산 > 30 μmol/L이면 전신 침착 위험, > 60 μmol/L이면 적극 치료가 필요하다.
유전자 분석: AGXT+GRHPR+HOGA1 NGS 패널 분석으로 양 대립유전자 변이 확인이 확진 표준이다. AGXT 변이 유형 확인은 피리독신 반응성 예측과 루마시란 치료 적용에 직접 영향을 미친다. 변이 미확인 시 전장엑솜서열분석(WES)을 추가한다.
피리독신 반응 검사: PH1 환자에서 고용량 피리독신(2~5 mg/kg/day, 최대 200 mg/day)을 3~6개월 투여 후 24시간 소변 옥살산이 30% 이상 감소하면 피리독신 반응자로 판정한다. 피리독신 반응형은 주로 AGXT 오이동 변이(p.Gly170Arg/p.Pro11Leu 복합)에서 나타나며, 이 경우 피리독신을 장기 투여한다.
간 생검 — AGT 활성 및 면역조직화학(선택적): 유전자 분석으로 확진이 어렵거나 피리독신 반응성 평가를 위해 간 생검이 필요한 경우 시행한다. 신선 간 조직에서 AGT 활성 측정(정상의 10% 미만 = PH1 확진), AGT 면역조직화학(퍼옥시솜 vs 미토콘드리아 이동 패턴 구별)이 가능하다.
원발성 고옥살산뇨의 치료는 보존적 치료, 피리독신(PH1 반응자), RNA 간섭 치료(루마시란/넥스타르트), 장기 이식, 그리고 투석 보조로 구성된다.
보존적 치료 — 수분 섭취 및 결석 억제: 충분한 수분 섭취(소변량 목표 3L/m²/day 이상)가 가장 중요한 기본 치료이다. 수분 섭취를 통해 소변 옥살산 농도를 희석하여 결정 형성 임계치 이하로 유지한다. 야간에도 수분을 섭취하도록 교육한다. 중성 인산염(neutral phosphate: sodium/potassium phosphate)은 소변 내 인산 농도를 높여 옥살산칼슘 결정화를 억제한다. 시트르산 칼륨은 소변을 알칼리화하고 칼슘 착화합물을 형성하여 결석 억제에 도움이 된다. 식이 옥살산 제한(시금치, 아몬드, 차 등 고옥살산 식품 회피)이 도움이 될 수 있으나, PH는 내인성 옥살산 과다 생성이 주원인이므로 식이 제한만으로는 불충분하다. 칼슘은 적절히 섭취해야 한다(칼슘 부족 시 장에서 옥살산 흡수가 증가하는 역설적 효과).
피리독신(Pyridoxine, 비타민 B6): PH1 모든 환자에서 피리독신 반응 검사를 시행하고, 반응자(요옥살산 30% 이상 감소)에서 고용량(2~5 mg/kg/day)을 장기 투여한다. 피리독신은 AGT의 보조인자인 PLP를 공급하여 잔여 AGT 활성을 최대화하고 오이동을 부분적으로 교정한다. PH2, PH3에서는 효과 없음.
RNA 간섭 치료: 루마시란(lumasiran, Oxlumo): HAO1을 표적으로 하는 GalNAc-siRNA이다. HAO1을 억제하여 글리옥살산 생성을 원천 차단함으로써 요옥살산을 약 65~72% 감소시킨다(ILLUMINATE-A/B/C 임상). 6세 이상 소아 및 성인 PH1에 피하 주사(월 1회 → 유지 시 분기 1회)로 투여된다. 피리독신 반응자·비반응자 모두에서 효과적이다. 넥스타르트(nedosiran, Rivfloza): 간 LDHA를 표적으로 하는 GalNAc-siRNA로, LDHA를 억제하여 글리옥살산의 옥살산 전환을 차단한다. PH1·2·3 모두에 사용 가능하며 2022년 FDA 승인. 월 1회 피하 주사.
간 이식 및 간신 동시 이식(PH1): PH1에서 간은 결함 효소(AGT)가 있는 유일한 주요 장기이므로, 간 이식으로 AGT가 정상화되어 옥살산 과다 생성이 근본적으로 교정된다. 신기능이 저하된 경우(GFR < 20 mL/min/1.73m²) 간신 동시 이식(combined liver-kidney transplantation, CLKT)이 표준 치료이다. 신이식 단독은 재발하므로 간이식 없이는 금기이다. 루마시란의 등장으로 이식 필요 시기가 지연될 수 있으나, 이미 신기능이 소실된 경우에는 CLKT가 필요하다. PH2, PH3에서는 간이식이 일반적으로 필요하지 않다.
투석(Dialysis): 옥살산은 투석으로 일부 제거되나, 생성량이 제거량을 초과하므로 혈장 옥살산이 계속 상승한다. 투석은 이식 전 교량 치료(bridge)로 사용되며, 고빈도 투석(매일 혈액 투석 또는 주야간 투석)이 일반 투석보다 옥살산 제거에 효과적이다.
PH1의 예후: 루마시란 도입 이전 PH1의 예후는 불량하였으며, 치료받지 않은 PH1 환자의 약 50%가 25세 이전에 말기 신부전에 도달하였다. 영아기 발현형(severe infantile form)은 대부분 수 년 내에 신부전으로 진행하였다. 간신 동시 이식 후 이식 성공 시 10년 생존율이 약 80% 이상으로 향상되었으나, 전신 옥살산증이 이미 진행된 경우 이식 후에도 전신 침착 물질이 신장 및 다른 장기에 잔존하며 수 년에 걸쳐 서서히 흡수된다.
루마시란 시대의 PH1 예후: ILLUMINATE 임상시험에서 루마시란은 이식이 필요하지 않은 PH1 환자에서 요옥살산을 현저히 감소시키고 신기능 유지에 기여하는 것으로 확인되었다. 루마시란을 조기(신기능 저하 전)에 시작하면 결석 발생과 신기능 저하를 크게 억제할 수 있을 것으로 기대된다. 루마시란이 실제 임상 예후를 어느 정도 변화시키는지에 대한 장기 추적 데이터가 축적되고 있다.
PH2의 예후: PH1보다 임상 경과가 경미하며, 성인기까지 신기능을 유지하는 경우가 많다. 재발성 신석증이 주된 이환 원인이고, 일부에서 CKD가 진행한다. 전신 옥살산증은 드물다.
PH3의 예후: 세 아형 중 가장 경미하며, 많은 환자에서 소아기 이후 증상이 완화된다. 재발성 신석증이 있으나 신기능 저하는 드물다. 성인기에 재발하는 경우도 있으므로 추적 관찰이 필요하다.
원발성 고옥살산뇨의 1차 예방은 유전 상담과 유전자 검사를 통해 이루어진다. PH 환자를 출산한 가족의 차기 임신 시 산전 유전자 진단(CVS 또는 양수 천자)과 PGT를 통해 이환 출생을 예방할 수 있다.
수분 섭취 교육: 진단 즉시 충분한 수분 섭취(소변량 목표 3L/m²/day 이상)를 철저히 교육한다. 수분 섭취는 가장 비용 효과적이면서 효과적인 결석 예방 전략이다. 특히 야간 수분 섭취와 운동 중 수분 보충을 강조한다.
루마시란 조기 투여: PH1 진단 후 신기능 저하가 발생하기 전 조기에 루마시란을 시작하여 요옥살산을 정상화하거나 최소화함으로써 결석 발생과 신기능 저하를 예방한다. 피리독신 반응자에서는 피리독신을 우선 투여하고 반응이 불충분하면 루마시란을 추가 또는 전환한다.
식이 교육: 고옥살산 식품(시금치, 견과류, 차, 초콜릿, 비트) 섭취를 제한한다. 칼슘을 충분히 섭취하여 장내 옥살산 흡수를 최소화한다(칼슘이 장 내에서 옥살산과 결합하여 대변으로 배출). 수산화마그네슘(magnesium hydroxide)이 결석 억제에 도움이 될 수 있다.
정기 모니터링: 신기능(GFR, 크레아티닌), 24시간 소변 옥살산, 혈장 옥살산, 신초음파(결석·석회화 감시), 심전도·심초음파(전신 옥살산증 감시)를 정기적으로 시행한다. 특히 신기능이 저하되기 시작하면 간신 이식 적응증 평가를 위한 전문 센터 의뢰가 필요하다.