ICD-10: D76.1 | 동의어: 단핵식세포계 조직구증, MPS 조직구증, Mononuclear phagocyte system histiocytosis
단핵탐식세포계(mononuclear phagocyte system, MPS)라는 개념은 1969년 van Furth 등이 기존의 세망내피계(reticuloendothelial system) 개념을 대체하여 제안한 것으로, 골수 단핵구 전구세포로부터 유래하는 혈중 단핵구, 조직 대식세포, 수지상세포 등 일련의 세포 계열을 포괄한다. 이 세포들이 비정상적으로 증식하거나 축적될 때 발생하는 질환군을 MPS 조직구증으로 통칭하게 되었다.
조직구 질환의 분류는 지속적으로 발전해왔다. 1987년 Writing Group of the Histiocyte Society는 조직구 질환을 수지상세포 관련(I군), 대식세포 관련(II군, HLH 포함), 악성 조직구 질환(III군)으로 분류하였다. 2016년 Emile 등은 혈액 악성종양 및 면역학적 연구 성과를 반영하여 새로운 5분류 체계(L, C, M, R, H군)를 제안하였다.
한국에서는 1990년대 이후 조직구 질환에 대한 병리학적 인식이 높아졌으며, 2000년대 들어 분자유전학 기반 진단이 도입되면서 단핵탐식세포 조직구증의 개별 질환 분류가 임상에 적용되고 있다.
단핵탐식세포의 조직구증은 대부분 반응성(reactive) 기원이며, 다양한 자극에 의해 단핵구-대식세포가 비정상적으로 활성화·증식된다. 주요 반응성 원인으로는 감염(세균, 바이러스, 진균, 기생충), 자가면역질환(SLE, 류마티스 관절염, 사르코이도시스), 대사 이상(지질 저장 질환), 이물 반응 등이 있다.
원발성 단핵탐식세포 조직구증은 MPS 세포 자체의 유전적 이상이나 조절 기전 결함에 의해 발생한다. 대표적으로 가족성 HLH(PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 돌연변이), 지질 저장 질환(고셔병, 니만-픽병 등)에서 대식세포의 병리적 조직구증이 나타난다.
단핵탐식세포 조직구증이 악성 변환을 거쳐 악성 조직구증(malignant histiocytosis) 또는 수지상세포 육종 등으로 진행하는 경우도 있다.
단핵탐식세포의 발달 및 기능은 CSF1R(M-CSF 수용체), IRF8, PU.1 등의 전사인자, 그리고 MAP2K1, BRAF 등 MAPK 경로 유전자에 의해 조절된다. BRAF V600E 체세포 돌연변이는 랑게르한스세포 조직구증(LCH) 및 일부 단핵탐식세포 조직구증에서 50~60%의 빈도로 발견된다.
| 질환 | 유전자 | 유전 방식 | 결함 효소 |
|---|---|---|---|
| 고셔병 | GBA | 상염색체 열성 | 글루코세레브로시다아제 |
| 니만-픽병 A/B형 | SMPD1 | 상염색체 열성 | 산성 스핑고미엘리나아제 |
| 니만-픽병 C형 | NPC1/NPC2 | 상염색체 열성 | 콜레스테롤 수송 |
| 테이-삭스병 | HEXA | 상염색체 열성 | 헥소사미니다아제 A |
대부분의 반응성 단핵탐식세포 조직구증에서는 유전 소인이 없으나, 악성 형태에서는 BRAF, MAP2K1, CSF1R 등의 체세포 돌연변이가 발견된다.
단핵탐식세포의 조직구증은 이질적인 질환군을 포함하므로 단일 유병률 수치를 제시하기 어렵다. 반응성 단핵탐식세포증은 다양한 질환에 이차적으로 발생하므로 임상에서 비교적 흔히 관찰된다. 원발성·희귀성 MPS 조직구증(HLH 포함)은 극히 드물다.
원인 질환에 따라 연령 분포가 다양하다. 유전성 지질 저장 질환에서는 소아기 발병이 흔하며, 반응성 MPS 조직구증은 모든 연령에서 발생한다.
한국에서는 지질 저장 질환(특히 고셔병)이 드물게 진단되며, 이 경우 MPS 조직구증 소견을 동반한다. 반응성 MPS 조직구증은 결핵, EBV 감염, 자가면역질환 등의 기저 원인으로 비교적 흔히 발생한다.
정상적으로 단핵구-대식세포는 손상 조직 치유, 병원체 제거, 면역 조절 등 핵심적 역할을 수행한다. 병리적 조건에서 이들 세포가 지속적으로 활성화되면 조직 내 비정상적 축적(조직구증)이 발생한다. 반응성 MPS 조직구증에서는 감염원 또는 자가항원에 의한 지속적 자극이 대식세포의 활성화와 증식을 유발한다.
고셔병 등 지질 저장 질환에서는 특정 리소좀 효소의 결핍으로 기질(글루코세레브로시드 등)이 대식세포 내에 축적되어 거품 세포(foam cell) 또는 고셔 세포를 형성한다. 이 세포들이 비장, 간, 골수 등에 침착하여 장기 부전을 일으킨다.
BRAF V600E 등 MAPK 경로 체세포 돌연변이가 있는 경우, MPS 세포의 지속적 증식 신호가 발생하여 클론성 조직구증으로 진행한다. 이는 랑게르한스세포 조직구증 및 일부 악성 조직구 질환의 핵심 병기전이다.
발열, 체중 감소, 야간 발한 등 전신 증상이 나타날 수 있다. 이는 활성화된 대식세포에서 분비되는 사이토카인(TNF-α, IL-6, IL-1β)에 의한다.
비장비대에 의한 복부 불편감 및 조기 포만감. 간비대에 의한 우상복부 불편감 및 황달. 골수 침범 시 빈혈, 혈소판 감소에 의한 증상. 폐 침범 시 호흡 곤란, 기침. 중추신경계 침범 시 두통, 의식 변화, 신경학적 증상이 나타날 수 있다.
피부 결절, 구진, 황색종 등 피부 침범이 일부 MPS 조직구증 아형에서 나타날 수 있다.
원인 기저 질환(감염, 자가면역, 악성종양)에 따른 관련 증상이 동반된다.
비장비대(종종 현저한 거대 비장), 간비대, 림프절 비대가 주된 소견이다. 골수 침범 시 창백, 점출혈, 반상출혈이 관찰된다. 일부 아형에서 피부 침범 소견(결절, 황색종성 병변)이 나타난다.
조직 생검에서 단핵구-대식세포 계열 세포의 광범위한 침윤이 특징이다. 거품 세포(foam cell): 지질 저장 질환 시 리소좀 내 지질 축적으로 세포질이 거품 모양을 보임. 혈구탐식 소견: HLH에서 대식세포가 적혈구, 백혈구, 혈소판을 탐식하는 소견. 면역조직화학에서 CD68, CD163 양성(대식세포 마커)이 특징적이다.
빈혈, 혈소판 감소, 백혈구 감소 또는 증가. 혈청 페리틴 상승, LDH 상승, CRP 상승. 간기능 이상(AST/ALT 상승, 빌리루빈 상승). 지질 저장 질환에서 특이적 효소 활성 감소(예: 고셔병에서 글루코세레브로시다아제 활성 저하).
설명되지 않는 비장비대, 간비대, 범혈구감소증이 동반되는 환자에서 MPS 조직구증을 의심하고 추가 검사를 시행한다. 기저 원인 질환(감염, 자가면역, 악성종양)을 감별하기 위한 검사를 병행한다.
지질 저장 질환이 의심되는 경우 해당 효소 활성 검사(건조 혈반 검사 또는 백혈구 효소 활성 측정)를 선별 검사로 활용한다. 고셔병: 글루코세레브로시다아제 활성 측정. 니만-픽병: 스핑고미엘리나아제 또는 NPC1/2 변이 분석.
일부 지질 저장 질환(고셔병, 니만-픽병 등)은 신생아 선별 검사 패널에 포함되어 있으며, 한국에서도 확대 신생아 선별 프로그램을 통해 일부 지질 저장 질환 검출이 가능하다.
비장, 림프절, 골수, 간 생검에서 단핵탐식세포 계열 세포의 침윤 및 혈구탐식 소견을 확인한다. 면역조직화학염색(CD68, CD163, CD14, S100, CD1a 등)으로 세포 유형을 확인하여 HLH, 랑게르한스세포 조직구증, 악성 조직구증 등을 감별한다.
NGS 패널을 이용한 HLH 관련 유전자(PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2) 분석. 지질 저장 질환 원인 유전자 분석(GBA, SMPD1, NPC1/2 등). BRAF V600E 등 체세포 돌연변이 검사(악성 전환 의심 시).
반응성 MPS 조직구증의 일차 치료는 기저 원인 질환의 치료이다. 감염성 원인 제거(항생제, 항바이러스제, 항진균제), 자가면역 치료(면역억제제), 악성종양 치료(항암화학요법)가 핵심이다.
고셔병: 효소 대체 요법(이미글루세라아제, 벨라글루세라아제 등) 또는 기질 감소 요법(미글루스탯, 엘리글루스탯). 니만-픽병 C형: 미글루스탯으로 신경계 증상 진행 지연. 기타: 각 지질 저장 질환에 대한 특이적 치료를 시행한다.
BRAF V600E 양성 클론성 조직구증에서 베무라페닙(BRAF 억제제), MEK 억제제(코비메티닙 등) 사용이 보고된다. JAK 억제제(룩솔리티닙)는 반응성 MPS 조직구증 및 MAS에서 임상 연구 중이다.
반응성 MPS 조직구증은 기저 원인이 성공적으로 치료되면 조직구증이 소실되므로 예후가 비교적 양호하다. 원발성 HLH는 치료하지 않을 경우 치명적이며, 조혈모세포이식 후 5년 생존율이 약 60~70%이다. 지질 저장 질환(특히 고셔병)은 효소 대체 요법으로 증상이 크게 개선되나 신경계 합병증이 있는 경우 예후가 불량하다. 악성 조직구증은 예후가 매우 불량하다.
비장비대에 의한 혈구 격리(sequestration), 간경화, 폐 섬유화 등 장기 합병증이 만성 경과 환자에서 예후를 제한한다.
지질 저장 질환 및 원발성 HLH 등 유전성 MPS 조직구증 환자 가족에서 유전 상담과 보인자 선별을 시행한다. 산전 유전자 검사(CVS 또는 양수 천자)로 이환 태아를 조기에 진단할 수 있다.
반응성 MPS 조직구증의 주요 원인인 감염을 예방하고, 감염 발생 시 조기에 적극적으로 치료한다. 면역억제 환자에서 기회감염 예방 요법을 시행한다.
유전성 지질 저장 질환 환자에서 비장 크기, 골수 침범 정도, 장기 기능을 정기적으로 모니터링하여 합병증을 조기에 발견하고 치료를 조정한다.