| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: G11.4 | 산정특례: V123 |
| B. 동의어 | 유전성 강직성 하반신마비, 유전성 강직성 하지마비, Strümpell-Lorrain 증후군 |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 중등도 — SPG4/SPAST형은 광범위 발병 연령(소아~노년), 평균 30~40대, 일부는 소아기 발병 |
| 1. 역사 | 1880년 스트럼펠 최초 기술, 1900년 로랭과의 공동 기술, SPG 유전자 분류 체계 확립 |
| 2. 원인 | SPG 유전자 80종 이상, SPG4(SPAST 돌연변이)가 가장 흔함(AD형의 40%), 축삭 운반·미토콘드리아 기능 관련 유전자 |
| 3. 유전학 | 상염색체 우성(AD, 가장 흔함), 상염색체 열성(AR), X연관 열성 다양한 유전 양식 |
| 4. 일반역학 | 유병률 약 2~10/100,000, 유전성 진행성 하지 강직의 가장 흔한 원인군 |
| 5. 발생기전 | 피질척수로 축삭 말단부(요천수 수준)의 선택적 퇴행, 미세소관 절단·축삭 운반·미토콘드리아 기능 장애 |
| 6. 증상 | 하지 강직성 보행 장애(순수형), 복잡형에서 추가 신경·안과·인지·피부 증상 동반 |
| 7. 징후 | 하지 강직, 심부 건반사 항진, 바빈스키 양성, 하지 경직성 보행, 방광 기능 이상 |
| 8. 선별검사 | 가족력 + 하지 강직 보행 시 SPG 유전자 패널, 뇌·척수 MRI |
| 9. 진단법 | SPG4(SPAST) 유전자 우선 검사, 음성 시 포괄 유전자 패널, 척수 MRI 위축 확인 |
| 10. 치료법 | 항경직제(바클로펜·티자니딘), 보톡스, 물리치료, 방광 치료, 보조기, 근본 치료 연구 중 |
| 11. 예후 | 대부분 천천히 진행, 생존 기간은 대체로 정상, 일부에서만 보행 불능, 삶의 질 저하 |
| 12. 예방법 | 유전 상담, 유전 양식에 따른 가족 검사 및 산전 진단 |
| 13. 참고문헌 | Harding AE Brain 1983 외 9개 논문 |
유전성 강직성 하반신마비(hereditary spastic paraplegia, HSP)는 1880년 독일 신경학자 아돌프 스트럼펠(Adolf Strümpell)이 형제 2명에서 점차 진행하는 하지 강직과 보행 장애를 보이는 가족성 질환을 최초로 기술한 데서 시작한다. 이후 1888년 다시 가족 증례를 보고하면서 "가족성 경련성 마비(familial spastic paralysis)"로 명명하였다. 1888년 프랑스 신경학자 로랭(Lorrain)도 독립적으로 유사 증례를 보고하였고, 이후 이 질환은 '스트럼펠-로랭 증후군'으로도 불리게 되었다.
20세기 초에 신경병리학 연구를 통해 피질척수로와 척수 후주의 축삭 말단부에서 선택적 퇴행이 일어남이 확립되었다. 1993년 앤마리 하딩이 HSP를 순수형과 복잡형으로 분류하는 임상 기준을 제안하여 오늘날까지 사용되는 분류 기반을 마련하였다. 1994년 첫 번째 HSP 유전자 위치(SPG1, X연관)가 확인된 이후 SPG 유전자 번호 체계가 도입되었다.
1999년 SPG4(SPAST) 유전자가 규명된 것이 가장 큰 전환점으로, SPG4는 전체 HSP 환자의 가장 흔한 원인임이 확립되었다. 이후 SPG3, SPG5, SPG7, SPG11, SPG15 등 수십 종의 유전자가 발견되어, 현재 약 80종 이상의 HSP 유전자형(SPG 번호 체계)이 등록되어 있다. 차세대 시퀀싱 기술의 발전으로 새로운 유전자 발견이 계속되고 있다.
HSP의 원인은 약 80종 이상의 SPG(spastic paraplegia gene) 유전자 돌연변이이며, 기능별로 몇 가지 주요 병인 범주로 분류된다. 미세소관 기능·축삭 운반 관련: SPG4(SPAST, 스파스틴)가 가장 흔하며 상염색체 우성 HSP의 약 40%를 차지한다. 스파스틴은 미세소관 절단(microtubule severing) 효소로 AAA ATPase 계열에 속한다. 스파스틴 기능 소실 시 피질척수로 축삭 내 미세소관 조립과 재형성이 저해되어 축삭 운반에 장애가 생긴다.
내세망(endoplasmic reticulum, ER) 형태 조절 관련: SPG3A(ATL1, 아틀라스틴-1), SPG12(RTN2), SPG31(REEP1) 등이 ER의 세관형(tubular ER) 형태 유지에 관여한다. 지질 대사 관련: SPG5(CYP7B1, 옥시스테롤 대사), SPG28(DDHD1) 등이 있다. 미토콘드리아 기능: SPG7(파라플레긴, 미토콘드리아 프로테아제), SPG31(REEP1), SPG13(HSP60) 등이 미토콘드리아 기능에 관여한다. 리소솜·자가포식 경로: SPG11(스파탁신), SPG15(ZFYVE26) 등 복잡형 HSP의 원인 유전자들이 이 범주에 속한다.
공통점은 이 모든 유전자들이 가장 긴 신경섬유인 피질척수로(corticospinal tract) 상위운동신경원의 축삭 말단부—요천수 수준의 하지 담당 신경원—를 선택적으로 취약하게 만든다는 것이다. 이는 순수형 HSP의 전형적인 하지 강직 패턴을 설명한다.
HSP는 상염색체 우성(AD), 상염색체 열성(AR), X연관 열성의 세 가지 유전 양식을 포함한다. 성인기 발병, 가족력 양성, 순수형 HSP는 대부분 상염색체 우성이며, 소아기 발병, 부모가 혈연 관계, 복잡형 HSP는 상염색체 열성을 시사한다.
상염색체 우성 HSP에서는 SPG4(SPAST), SPG3A(ATL1), SPG31(REEP1)이 주요 유전자이며, SPG4가 가장 흔하다. SPG4는 침투도(penetrance)가 다양하여 같은 돌연변이에서도 가족 내 임상 표현이 크게 다를 수 있다. 상염색체 열성 HSP에서는 SPG11, SPG15, SPG7, SPG5 등이 상대적으로 흔하며, 복잡형 표현형을 보이는 경우가 많다. X연관 형태는 SPG1(L1CAM), SPG2(PLP1) 등이 있으며 남성에서만 전형적으로 발병한다.
드노보 돌연변이도 SPG4 등에서 드물지 않게 발생하며, 이 경우 가족력이 없어 산발성 사례로 보일 수 있다. 유전자-표현형 상관관계는 복잡하며, 같은 유전자의 다른 돌연변이에서도 순수형과 복잡형이 모두 나타날 수 있다. 유전자 검사에서 음성인 경우에도 임상적 진단은 가능하며, 이 경우 새로운 유전자 발견 시 재검사를 고려한다.
HSP의 유병률은 약 2~10/100,000명으로 추산되며, 연구 방법과 지역에 따라 차이가 있다. 유전성 진행성 하지 강직을 일으키는 질환 중 가장 흔한 군에 속한다. 상염색체 우성 형태가 가장 흔하며, 인구 집단에 따라 유병률이 다르다. 한국에서도 SPG4 등의 돌연변이 환자가 보고되어 있으나 정확한 국내 유병률 통계는 부족하다.
발병 연령은 매우 다양하다. SPG4의 경우 소아기부터 노인기까지 광범위하게 발병하며, 중위수는 보통 30~40대이다. SPG3A는 소아기 발병이 많고, SPG11은 청소년기·초기 성인기 발병이 흔하다. 남녀 비는 유전 양식에 따라 다르며, X연관 형태를 제외하면 대체로 동등하다. 새로운 유전자의 발견과 유전자 검사 보급으로 진단율이 향상되면서 실제 유병 환자 수가 증가하는 추세이다.
HSP의 핵심 발생기전은 상위운동신경원의 피질척수로 축삭, 특히 가장 긴 섬유인 요천수 수준 하지 담당 신경원의 선택적 말단부 퇴행이다. 이는 길이 의존적(length-dependent) 퇴행 패턴으로, 하지 신경원이 상지보다 훨씬 길기 때문에 축삭 운반 장애에 더 취약하다. 축삭 말단부까지 미토콘드리아·소기관·신경전달물질을 공급하는 순행성 축삭 운반(anterograde axonal transport)이 저해되면 축삭 에너지 공급과 구조 유지가 어려워진다.
SPG4(스파스틴)의 경우 미세소관 절단 효소 기능 소실로 피질척수로 축삭 내 미세소관 네트워크가 비정상적으로 조밀해지고, 분지나 네트워크 재형성이 어려워진다. 미세소관 이상은 키네신·다이네인 기반 화물 운반에 직접 장애를 일으켜 축삭 말단부에 산화 손상, 미토콘드리아 기능 이상, 시냅스 물질 부족이 발생한다. ER 형태 조절 유전자(ATL1, REEP1) 돌연변이에서는 피질척수로 축삭에서 ER 분포 이상이 생겨 축삭 내 칼슘 항상성 조절에 문제가 발생한다.
복잡형 HSP(SPG11, SPG15 등)에서는 리소솜·자가포식 경로 장애로 단백 응집체 축적과 신경세포 독성이 생기며, 뇌량, 소뇌, 말초 신경 등 여러 신경 구조물이 동반 손상된다. 이는 복잡형 HSP에서 인지 저하, 소뇌 징후, 말초 신경병증이 동반되는 이유이다.
HSP의 임상 분류는 순수형(pure HSP)과 복잡형(complex HSP)으로 나뉜다. 순수형은 진행성 하지 강직과 근력 약화, 방광 기능 이상이 주된 증상이다. 대부분 서서히 시작하여 수십 년에 걸쳐 진행하며, 보행 어려움이 주된 기능 장애이다. 첫 증상은 발이 땅에 끌리거나 걸음이 경직된다는 느낌, 자주 걸려 넘어짐이다. 시간이 지나면서 계단 오르기, 빠른 보행, 장거리 보행이 점점 어려워진다.
방광 기능 이상(긴박성 요실금, 빈뇨, 배뇨 지연)이 약 50~70%에서 발생하며, 심한 경우 일상생활에 큰 지장을 준다. 발 변형(공동족, 연축 무지외반증)이 흔하며, 이는 경직성 근력 불균형에 의한 것이다. 다리 진동감각 저하가 일부에서 나타난다. 상지는 일반적으로 보존되며, 상지 증상은 복잡형 또는 드물게 중증 순수형에서 나타난다.
복잡형 HSP에서는 인지 장애·치매, 소뇌성 운동실조, 시각 장애(시신경 위축, 황반 변성), 청각 장애, 말초 신경병증, 피부 이상, 골격계 이상 등 다양한 추가 징후가 동반된다. 특히 얇은 뇌량(thin corpus callosum, TCC)이 동반된 복잡형 HSP(SPG11, SPG15 등)는 인지 저하와 함께 MRI에서 뇌량 위축이 관찰된다.
신경학적 검진에서 하지의 경직성 강직(spasticity)이 가장 두드러진다. 수동 관절 운동 시 굴곡과 신전 모두에서 저항이 증가하며, 속도 의존적(velocity-dependent)인 근긴장 증가가 특징이다. 하지 심부 건반사 항진(무릎·발목 반사)과 발목 간대(ankle clonus)가 관찰된다. 발꿈치 반사(Hoffmann sign)와 발바닥 반사(Babinski sign) 양성이 상위운동신경원 징후를 확인한다.
보행 검사에서 하지 강직성 경직 보행(stiff-legged gait), 가위 보행(scissors gait), 발 끌기(foot drop), 발가락 걸리기(toe scuffing)가 관찰된다. 발 변형(공동족, 연축족)이 관찰될 수 있으며, 족관절과 무릎 관절 근처의 근건 단축(contracture) 소견도 나타날 수 있다. 하지 근력 검사에서 고관절 굴곡근 및 발 배굴근(ankle dorsiflexor) 약화가 흔하다. 상지는 대부분 보존된다. 방광 기능 평가와 잔뇨량 측정이 필요하다.
진동감각 저하는 일부에서 확인되며, 이는 척수 후주 침범을 시사한다. 복잡형에서는 소뇌 징후, 인지 기능 이상, 안저 검사 이상, 말초 신경병증 징후가 추가로 나타난다. 척추 및 흉부 X선으로 척추 기형 동반 여부를 확인하고, 방광 초음파와 요역동학 검사가 방광 기능 이상 평가에 도움이 된다.
가족력이 있는 하지 강직 보행 환자에서 HSP를 조기에 의심하는 것이 중요하다. 특히 상염색체 우성 HSP의 경우 부모 또는 자녀 중에 하지 경직 보행자가 있다면 유전자 검사를 적극 시행한다. 가족력이 없는 산발성 사례에서도 서서히 진행하는 하지 강직에서 HSP를 감별 진단에 포함해야 한다.
유전자 검사는 SPG4(SPAST) 검사를 1차로 시행하며, 음성이면 SPG3A, SPG31(REEP1) 등 흔한 우성 형태 유전자 검사를 추가한다. 소아기 발병 또는 복잡형 표현형에서는 열성 형태(SPG11, SPG15 등) 포함 포괄적 유전자 패널 검사가 필요하다. 임상 엑솜 시퀀싱이 패널 음성 환자에서 추가 진단에 유용하다.
뇌·척수 MRI는 이차성 원인(종양, 다발 경화증, 뇌경색, 경추증 등)을 배제하고 HSP의 특징적 소견(척수 위축, 얇은 뇌량)을 확인하는 데 필수적이다. 혈청 검사로 비타민 B12·E 결핍, 갑상선 기능, 매독 혈청 등 치료 가능한 이차성 강직 원인을 배제한다.
HSP의 임상 진단은 서서히 진행하는 하지 강직 + 보행 장애 + 가족력(또는 유전자 양성 결과)으로 이루어진다. 다른 원인을 배제하는 것이 중요하다. 확진은 유전자 검사로 이루어지며, SPG4(SPAST) 유전자 시퀀싱과 MLPA(복제수 변이 분석)를 포함한다. SPAST 돌연변이의 약 20%가 큰 결실 또는 중복이므로 MLPA가 반드시 필요하다.
뇌·척수 MRI는 척수 위축(흉수 및 경수), 얇은 뇌량(복잡형), 소뇌 위축(복잡형) 등을 확인한다. 복잡형 HSP(SPG11, SPG15)에서 T2 강조 영상에서 뇌량 위축과 백질 신호 이상이 특징적이다. 순수형 SPG4에서 MRI는 정상이거나 경미한 척수 위축만 보일 수 있다. 신경전도 검사는 말초 신경병증 동반 여부와 운동신경 전도 속도를 평가한다. 체감각 유발전위(SEP) 검사에서 하지 체감각 전도 지연 또는 소실이 나타날 수 있다.
감별 진단에는 다발 경화증, 비타민 B12·구리 결핍 척수병, 구조적 척수 압박(경추증성 척수병), 원발성 측삭 경화증(PLS), 뇌성마비 경직형, 아밀로이드 혈관증 등이 포함된다. 유전자 검사 음성인 경우에도 임상 양상이 일치하면 임상적 HSP 진단으로 관리하며, 차세대 유전자 패널·게놈 시퀀싱을 추후 재검토한다.
현재 HSP의 근본적 치료법은 없으며, 증상 조절과 기능 유지가 치료 목표이다. 하지 경직 치료가 핵심이다. 경구 항경직제로는 바클로펜(baclofen, 1차 선택), 티자니딘(tizanidine), 단트롤렌(dantrolene)이 사용된다. 경구 약물로 조절이 불충분하고 경직이 심한 경우 척수강내 바클로펜 펌프(intrathecal baclofen pump)가 유효한 선택지이다. 보톡스(보툴리눔 독소) 주사는 국소 근육 경직에 선택적으로 적용하여 특정 근육군의 경직을 효과적으로 줄일 수 있다.
물리 치료는 스트레칭, 근력 강화, 균형 훈련, 보행 훈련을 포함하여 기능 유지와 구축 예방에 필수적이다. 발목-발 보조기(AFO)는 발 처짐(foot drop)을 보완하여 보행 안전성을 높인다. 보행 보조기(rollator, 지팡이)도 이동성 유지에 도움이 된다. 방광 기능 이상에는 항콜린제(오시부티닌, 솔리페나신 등)가 긴박성 과활동 방광에 사용되고, 배뇨 지연에는 청결 간헐 도뇨가 필요할 수 있다.
연구 단계의 치료로는 SPG4 표적의 미세소관 안정화제, 스파스틴 단백 기능 보조, 약물 재배치(drug repurposing) 연구가 진행 중이다. 줄기세포 이식과 유전자 치료도 전임상 단계 연구가 있다. 수술적 교정(발 변형 교정, 건 연장술)이 구축이 발생한 환자에서 기능 개선에 도움이 될 수 있다.
순수형 HSP(SPG4 포함)는 대부분 매우 천천히 진행하는 질환으로, 생존 기간은 일반 인구와 크게 다르지 않다. 많은 환자가 증상 발현 수십 년 후에도 보행 능력을 어느 정도 유지하며, 보조기 및 보행 보조기를 이용하면 기능적 독립을 더 오래 유지할 수 있다. 일부 환자, 특히 조기 발병 또는 심한 하지 경직 환자에서는 보행 불능(휠체어 의존)에 이를 수 있다.
복잡형 HSP는 예후가 더 불량하다. 인지 저하가 동반된 SPG11 등에서는 20~40대에 심각한 장애가 발생하며 빠른 진행을 보인다. 시신경 위축이나 망막 변성이 동반된 경우 시력 손실이 추가적 장애를 초래한다. 말초 신경병증 동반 형태에서는 보행 어려움이 더 복합적으로 나타난다.
적극적인 재활 치료, 경직 관리, 방광 치료가 기능 유지와 삶의 질 향상에 유의하게 기여한다. 정기적인 다학제 추적(신경과, 재활의학과, 비뇨의학과, 정형외과)이 필요하다. 유전 상담을 통해 가족 구성원의 위험도 평가와 심리사회적 지원을 제공한다.
HSP의 유전 양식에 따른 예방 접근이 이루어진다. 상염색체 우성(SPG4 등)의 경우 환자 자녀의 50%에서 병적 대립유전자를 물려받는다. 유전 상담에서 이 위험도를 명확히 전달하고, 착상 전 유전자 검사(PGT-M) 또는 산전 진단을 통해 병적 유전자 전달을 예방할 수 있다. 예측 유전자 검사는 성인 자율적 결정을 전제로, 충분한 유전 상담과 함께 제공된다.
상염색체 열성(SPG11 등)의 경우 부모 모두 보인자인 상황에서 자녀의 25%에서 발병한다. 보인자 검사 후 가족계획 결정에 활용한다. X연관 형태에서는 보인자 여성의 아들 50%에서 발병하므로, 산전 성별 확인 및 유전자 검사를 통해 접근한다. 모든 형태에서 유전 상담과 심리사회적 지원이 뒷받침되어야 한다.
이차 예방으로는 구축 예방을 위한 규칙적 스트레칭과 물리 치료, 낙상 예방을 위한 환경 수정, 방광 합병증 예방을 위한 규칙적 비뇨기과 추적이 중요하다. 임신 중 정기 산과 관리를 통해 주산기 손상에 의한 경직 발생 감별이 필요하며, 필요에 따라 분만 방식을 결정한다.