유전성 제8인자결핍 (혈우병 A형)(Hereditary factor VIII deficiency)

---

1. 역사

혈우병의 역사는 인류 문명과 함께 시작되었다. 가장 오래된 기록은 서기 5세기경 바빌로니안 탈무드(Babylonian Talmud)로, 남자아이가 할례 후 출혈로 사망한 경우 다음 형제를 할례에서 면제한다는 내용이 기술되어 있다. 이는 X 연관 유전 방식을 직관적으로 파악한 최초의 임상 기록으로 평가된다. 10세기에는 아랍 의사 알-자흐라위(Al-Zahrawi)가 남성에서만 나타나는 출혈 경향을 가진 가계를 기술하였다.

근대 혈우병학의 출발점은 1803년 미국 의사 존 오토(John Conrad Otto)가 출혈성 소인을 가진 가계를 상세히 기술한 논문이다. 오토는 이 질환이 남성에서만 발현되고 어머니를 통해 전달된다는 사실을 명확히 지적하였다. 1820년 독일의 나세(Christian Friedrich Nasse)는 'Nasse의 법칙(X 연관 열성 유전)'을 제시하여 유전 양식의 이론적 기반을 마련하였다. 1828년 호페(Hopff)가 처음으로 '혈우병(Haemophilia)'이라는 용어를 사용하였다.

20세기 초반에는 병태생리와 분자적 기반에 대한 이해가 급속히 발전하였다. 1911년 독일의 슈미트(Schmidt)는 혈액 응고 시간이 연장됨을 증명하였고, 1937년 패텍(Arthur Patek)과 테일러(Frank Taylor)는 혈장에서 '항혈우인자(antihemophilic factor, AHF)'를 분리하였다. 1947년 아르헨티나의 파블로프스키(Alfredo Pavlovsky)는 두 혈우병 환자의 혈장을 혼합하면 응고가 교정되는 실험을 통해 두 가지 형태의 혈우병이 존재함을 시사하였고, 1952년 영국의 빅스(Rosemary Biggs) 등이 이를 각각 제8인자(혈우병 A)와 제9인자(혈우병 B, Christmas disease) 결핍으로 규명하였다.

치료의 역사에서 가장 큰 전환점은 1964년 미국의 주디스 그레이엄 풀(Judith Graham Pool)이 냉침전물(cryoprecipitate)을 발견한 것이다. 신선동결혈장(FFP)을 서서히 해동하면 제8인자가 농축된 침전층이 형성된다는 사실을 발견하여, 처음으로 대량의 FVIII를 체계적으로 공급하는 것이 가능해졌다. 1968년 이후 혈장 풀링(plasma pooling) 방식의 FVIII 농축 제제가 개발되어 자가 주사가 가능해지면서 혈우병 환자의 사회 참여가 크게 향상되었다. 그러나 1970~1980년대에는 비바이러스 불활화 혈장 유래 제제로 인해 수십만 명의 혈우병 환자가 HIV와 C형 간염 바이러스(HCV)에 감염되는 비극적인 의원성 감염 사태가 발생하였다.

1984년 우드(Wood) 등과 툴(Toole) 등이 독립적으로 F8 유전자의 전체 클로닝에 성공하면서 재조합 기술의 길이 열렸다. 1989년 비바이러스 불활화 공정이 표준화되었고, 1992년 미국 FDA가 재조합 FVIII(Recombinate, Baxter)를 승인하면서 감염 위험에서 자유로운 치료가 본격화되었다. 2000년대에는 반감기 연장형(extended half-life, EHL) 제제가 개발되어 주 1~2회 주사로 예방요법을 유지할 수 있게 되었다. 2017년 혁신적인 이중특이항체 에미시주맙(emicizumab, 헴리브라)이 FDA에서 억제인자 보유 환자에 승인되었고, 2018년에는 억제인자 비보유 환자로도 적응증이 확대되었다. 2022년 유전자치료제 발록토코젠 록스아파보벡(valoctocogene roxaparvovec, Roctavian)이 FDA에서 성인 중증 혈우병 A에 최초 승인되었고, 2025년 3월 피투시란(fitusiran, Qfitlia)이 항트롬빈 억제 기전의 RNAi 치료제로 FDA 승인을 받았다.

한국의 혈우병 치료 역사는 1970년대 냉침전물 도입으로 시작되었고, 1980~90년대 혈장 유래 FVIII 농축 제제 공급, 2000년대 재조합 제제 확대 및 예방요법 적용, 2010년대 반감기 연장 제제·에미시주맙 도입으로 발전해 왔다. 한국혈우재단을 중심으로 한 환자 지원과 건강보험 급여 확대가 치료 접근성 향상에 기여하였으며, 한국혈우병등록사업(Korean Bleeding Disorder Registry, KBDR)이 국내 역학과 임상 현황 파악에 중요한 역할을 하고 있다.

---

2. 원인

유전성 제8인자결핍(혈우병 A형)은 X 염색체 장완(Xq28)에 위치하는 F8 유전자의 병원성 변이로 인해 혈액응고 제8인자(FVIII)의 합성량이 저하되거나 기능이 손상되어 발생하는 X 연관 열성 유전질환이다. F8 유전자는 전체 길이 186 kb에 달하는 인간 게놈 중 최대 규모의 유전자 중 하나로, 26개의 엑손(exon)과 25개의 인트론(intron)으로 구성된다.

F8 유전자 변이는 크게 구조적 변이와 소규모 변이로 구분된다. 가장 흔하고 중요한 변이는 인트론 22 역위(intron 22 inversion)로, 중증 혈우병 A의 약 45~50%를 차지한다. 이 역위는 F8 유전자 내 인트론 22에 존재하는 9.6 kb 반복 서열(int22h-1)과 F8 유전자 300 kb 상류에 위치하는 두 개의 역방향 동일 서열(int22h-2, int22h-3) 사이에서 발생하는 동염색체 내 상동 재조합(intrachromosomal homologous recombination)의 결과물이다. 이 역위는 F8 유전자를 두 조각으로 분리하여 엑손 1~22와 엑손 23~26이 서로 반대 방향으로 배치되므로, 정상 FVIII 단백질을 생산하는 전체 mRNA 전사가 불가능해진다. 인트론 1 역위(intron 1 inversion)는 중증 혈우병 A의 약 5%를 설명하며, 인트론 1 내 반복 서열의 역방향 재조합으로 발생한다.

그 외 소규모 변이로는 점돌연변이(missense, nonsense), 결실(deletion), 삽입(insertion), 스플라이싱 변이(splice-site variant) 등이 포함된다. 엑손의 대규모 결실이나 넌센스 돌연변이는 대개 중증 표현형을, 미스센스 돌연변이는 중등증 또는 경증 표현형과 연관된다. 미스센스 변이 중에서도 도메인별 위치와 아미노산 변화의 종류에 따라 FVIII 단백질의 합성량, 분비, vWF 결합, 응고보조인자 활성에 미치는 영향이 달라진다.

약 30%의 혈우병 A 환자는 가족력이 없으며, 이는 어머니(또는 외조모, 외증조모)의 생식세포 단계에서 발생한 신규(de novo) 돌연변이에 의한 것이다. 신규 돌연변이는 특히 인트론 22 역위에서 빈번하게 발생하는데, 이는 이 부위의 구조적 특성이 상동 재조합을 촉진하기 때문으로 설명된다.

유전 방식은 X 연관 열성이다. 남성은 X 염색체가 하나뿐이므로 F8 유전자 변이가 있으면 질환이 발현된다. 여성은 두 개의 X 염색체 중 하나에 변이가 있는 경우 대개 무증상 보인자(carrier)이지만, 정상 X 염색체의 무작위 불활성화(lyonization)에 따라 일부 보인자 여성에서도 FVIII 활성이 감소하여 출혈 증상을 보일 수 있다. 두 X 염색체 모두 변이가 있는 여성(동형접합 또는 복합이형접합)에서는 남성과 유사한 중증 혈우병이 발현된다.

---

3. 유전학

F8 유전자는 X 염색체 장완의 말단부(Xq28)에 위치하며, 전체 크기 186 kb로 인간 게놈에서 가장 큰 유전자 중 하나이다. 26개의 엑손으로 구성된 mRNA는 9 kb이고, 여기서 번역된 전구단백(prepropeptide)은 2,351개 아미노산이며, 신호펩타이드 절단 후 성숙 FVIII는 2,332개 아미노산으로 이루어진다. FVIII의 단백질 구조는 A1-A2-B-A3-C1-C2의 도메인 배열을 가지며, 각 도메인은 기능적으로 특화되어 있다. A1·A2 도메인은 구리 결합, A3·C1·C2 도메인은 인지질 결합 및 폰 빌레브란트 인자(vWF)와의 결합에 관여하며, 대형 B 도메인은 단백분해 처리 후 방출된다.

혈액 내에서 FVIII는 주로 vWF와 비공유결합 복합체를 형성하여 순환하며, 이 결합이 FVIII를 단백분해 효소와 신장 청소로부터 보호한다. 활성화된 트롬빈(IIa) 또는 Xa 인자가 FVIII를 절단하여 FVIIIa로 활성화하면 vWF에서 유리되어 인지질 표면에서 FIXa와 테나제(tenase) 복합체를 구성한다. 이 복합체가 FX를 FXa로 활성화하는 촉매 기능을 담당한다.

돌연변이의 종류와 중증도 사이의 연관성은 상당히 명확하다. 중증(FVIII < 1%): 인트론 22·1 역위, 대규모 결실, 넌센스 변이가 대부분. 중등증(FVIII 1~5%): 스플라이싱 변이, 일부 소규모 결실·삽입, 일부 미스센스 변이. 경증(FVIII 5~40%): 주로 미스센스 변이. 동일 중증도 내에서도 개인차가 존재하며, 이는 유전적 배경(modifier gene)과 FVIII 단백에 대한 면역 반응성이 영향을 미치기 때문이다.

억제인자(inhibitor) 발생의 유전적 위험 인자도 주목을 요한다. 중증 혈우병 A 환자의 약 25~30%에서 FVIII 주입 후 중화 항체(억제인자)가 발생하며, 이는 치료의 가장 큰 합병증이다. 억제인자 발생과 연관된 유전 인자로는 F8 변이 유형(대규모 결실, 비감각 변이에서 위험 높음), 비유전자형 인자인 HLA 유형, IL-10·CTLA4 다형성, TNF-α 유전자형 등이 보고되었다. 인트론 22 역위 환자는 억제인자 발생률이 약 20~25%로 높은 편이다.

보인자(carrier) 판정과 산전 진단을 위한 분자 유전 검사가 임상에서 표준화되어 있다. 가족 내 F8 변이가 확인된 경우 연동 분석(linkage analysis) 또는 직접 변이 탐지법이 사용된다. 변이 미확인 가계에서는 다형성 마커를 이용한 간접 연동 분석이 가능하다. 산전 진단은 융모막 생검(CVS, 임신 11~14주) 또는 양수 천자(amniocentesis, 임신 15~20주)로 채취한 태아 DNA를 분석하며, 착상 전 유전자 검사(preimplantation genetic testing, PGT)는 시험관 아기 시술과 병행하여 이환 태아 착상을 방지하는 방법으로 일부 국가에서 시행되고 있다. 차세대염기서열분석(NGS) 기반 전체 F8 유전자 분석이 변이 탐지 표준으로 자리잡고 있으며, 분자 확진은 임상 관리·유전 상담·신규 치료(유전자치료) 적격성 평가 모두에 필수적이다.

---

4. 일반 역학

유전성 제8인자결핍(혈우병 A형)은 전 세계 모든 민족과 지역에서 발생하는 희귀 출혈성 질환으로, 남성 출생 약 5,000~10,000명 중 1명의 빈도로 발생한다. 세계혈우병연맹(World Federation of Hemophilia, WFH)의 2023년 연간 보고에 따르면 전 세계적으로 약 828,000명의 혈우병 환자(A형 및 B형 포함)가 등록되어 있으며, 실제 환자 수는 약 110만~120만 명으로 추정된다. 전체 혈우병 중 혈우병 A형이 약 80~85%를 차지하므로, 혈우병 A형 환자 수는 전 세계적으로 약 40만~45만 명으로 추산된다.

중증도 분포는 전 세계적으로 중증(FVIII < 1%) 약 40~50%, 중등증(FVIII 1~5%) 약 10~15%, 경증(FVIII 5~40%) 약 30~45%로 보고된다. 단, 진단 접근성이 낮은 국가에서는 경증 환자가 상당수 진단되지 않아 상대적으로 중증 비율이 높게 집계된다. 혈우병 A형은 생물학적으로 남성에서만 발현(X 연관 열성)되는 것이 원칙이지만, 드문 경우 여성에서도 동형접합 변이, 터너 증후군(45,X), 불균등 X 불활성화에 의해 발현될 수 있다. 후천성 혈우병 A(acquired hemophilia A)는 FVIII에 대한 자가항체 발생으로 발병하는 별개의 질환으로, 남녀에서 동일하게 발생하며 주로 노령 인구와 임산부에서 관찰된다.

한국의 역학: 한국혈우병등록사업(KBDR) 및 건강보험심사평가원 자료에 따르면, 혈우병 A형은 국내 등록 환자 수 2,120명(2022년 기준)으로 전체 혈우병(A+B형) 등록자의 약 73%를 차지한다. 중증이 전체의 약 66%를 점유하며, 중증 기준 연간 출혈 관련 입원율은 예방요법 시행 후 뚜렷이 감소하는 추세이다. 진단 시 평균 연령은 중증에서 생후 첫 1년 이내가 가장 많고, 경증은 학령기 또는 성인에서 처음 진단되기도 한다. 한국에서 혈우병 A형은 '희귀질환' 및 '극희귀질환' 지정 대상으로, 산정특례(V009) 등록 시 본인부담률 10%(5년)의 경감 혜택이 제공된다.

약 30%에서 신규 돌연변이로 발생하므로, 가족력이 없는 경우에도 신생아·영아기 첫 출혈 에피소드에서 혈우병을 반드시 감별해야 한다. 인종·민족과 관계없이 전 세계 동일한 빈도로 발생하므로 이주 인구에서도 진단 소홀이 없도록 주의가 필요하다. 전 세계 혈우병 환자의 약 75%가 적절한 치료를 받지 못하고 있는 것으로 WFH는 추산하며, 이는 저·중소득 국가에서의 의료 접근성 문제를 반영한다. 한국의 경우 건강보험 급여 확대와 한국혈우재단의 지원으로 치료 접근성이 비교적 양호하나, 유전자 치료 등 최신 치료제에 대한 급여 기준 마련이 과제로 남아 있다.

---

5. 발생기전

정상 지혈에서 혈관 손상 후 조직인자(tissue factor, TF)가 노출되면 외인성 경로(extrinsic pathway)를 통해 초기 트롬빈이 소량 생성된다. 이 트롬빈은 혈소판을 활성화하고 FVIII를 FVIIIa로, FV를 FVa로 활성화하여 증폭(amplification) 단계를 개시한다. 이어지는 전파(propagation) 단계에서 활성화 혈소판 표면의 인지질 막 위에 내인성 테나제 복합체(intrinsic tenase complex)가 조립된다. 이 복합체는 FIXa(활성화 제9인자), FVIIIa(활성화 제8인자), Ca²⁺ 이온, 음이온성 인지질(주로 포스파티딜세린)로 구성되며, 기질인 FX를 FXa로 전환하는 속도를 FVIII가 없을 때보다 약 10만 배 이상 가속화한다.

혈우병 A형에서 FVIII 활성이 저하되거나 소실되면 내인성 테나제 복합체의 효율이 급격히 저하되고, FXa 및 프로트롬비나제 복합체(FXa·FVa·Ca²⁺·인지질)의 활성이 저하되어 충분한 트롬빈 생성이 이루어지지 않는다. 그 결과 생성되는 피브린 혈전이 불충분하여 외상이나 수술 후 지혈이 이루어지지 않고, 중증 환자에서는 자발적 출혈이 발생한다. FVIII 활성이 1% 미만인 중증 환자에서는 테나제 복합체가 사실상 기능을 하지 못하며, 5~40% 수준인 경증 환자에서는 외상이나 수술 등 '도전적 상황'에서만 지혈 부전이 발생한다.

혈우병성 관절 손상의 기전: 혈관절증(hemarthrosis)이 반복되면 관절 내 혈액 중 적혈구에서 유리된 철(헴 철)이 시노비움(활막, synovium)에 침착된다. 철은 시노비아세포를 활성화하고 철 촉매 산화 반응(Fenton reaction)으로 활성산소(ROS)를 생성하여 연골세포와 시노비움을 손상시킨다. 이와 함께 VEGF, IL-1β, TNF-α 등 염증성 사이토카인이 분비되어 시노비아세포의 비정상 증식(pannus 형성), 혈관 신생, 연골 분해 효소(MMP) 분비가 촉진된다. 이 악순환이 지속되면 만성 시노비염에서 연골 파괴, 연골하골 손상, 관절 강직, 근육 위축으로 진행하는 혈우병성 관절병증(hemophilic arthropathy)이 완성된다. 표적 관절(target joint)이란 12개월 내 3회 이상 동일 관절 출혈이 발생하는 경우로, 이 관절에서 시노비아세포 증식과 혈관 증식이 두드러져 소량 자극에도 재출혈이 반복된다.

FVIII 억제인자(inhibitor) 발생 기전: 외인성 FVIII를 정맥 주사하면 항원제시세포(APC)가 FVIII 펩타이드를 MHC II 분자에 제시하고, CD4+ T 보조세포와 B세포가 활성화되어 IgG4 아형 중심의 FVIII 중화 항체(inhibitor)를 생성한다. 억제인자는 FVIII의 기능 부위(특히 A2, C2 도메인)에 결합하여 활성을 중화하므로 대용량 FVIII 주사도 효과를 상실한다. 면역 관용 유도(immune tolerance induction, ITI) 요법은 고용량 FVIII를 장기간 투여하여 억제인자 특이 B세포 클론을 소진·무력화하는 기전으로 작용한다. 비인자 치료제(에미시주맙, 피투시란 등)는 FVIII의 응고 경로를 우회하므로 억제인자의 영향을 받지 않는다.

---

6. 증상

혈우병 A형의 임상 증상은 FVIII 활성 수준(중증도)과 밀접하게 연관되며, 중증도에 따라 발현 시기와 출혈 양상이 크게 다르다. 일반적으로 FVIII 활성이 낮을수록 더 심각하고 빈번한 출혈이 발생한다.

중증(FVIII < 1%)의 증상: 가장 특징적인 출혈 부위는 관절로, 혈관절증(hemarthrosis)이 중증 혈우병 A의 대표 증상이다. 무릎, 팔꿈치, 발목이 가장 빈번히 이환되며, 고관절, 어깨, 손목도 침범된다. 혈관절증은 출혈 전 '아우라(aura)'라 불리는 전조 증상—온기, 따끔거림, 관절 운동 제한—으로 시작되는 경우가 많다. 충분한 예방요법을 받지 않은 중증 환자는 연간 20~40회의 자발 출혈을 경험하며, 관절 내 혈액이 고이면 관절이 팽창하고 통증이 극심해진다. 근육 혈종(muscle hematoma)도 흔하며, 특히 장요근 혈종(iliopsoas hematoma)은 복부·서혜부·대퇴 내측 통증과 굴곡 자세를 야기하고, 신경 압박으로 대퇴신경 마비를 초래할 수 있어 즉각적인 인식과 처치가 필요하다. 두개내 출혈(intracranial hemorrhage, ICH)은 드물지만 가장 위험한 합병증으로, 적절히 치료받지 않은 환자의 주요 사망 원인이다.

중등증(FVIII 1~5%)의 증상: 자발 출혈은 드물고, 외상이나 경미한 충격 후 과도한 출혈이 발생하는 것이 특징이다. 수술, 발치, 타박상 후 출혈이 지속되거나 반복되는 양상으로 나타난다. 혈관절증은 중증보다 적지만 완전히 없는 것은 아니다.

경증(FVIII 5~40%)의 증상: 심각한 외상이나 수술, 발치 등의 침습적 처치 시에만 이상 출혈이 나타난다. 성인이 될 때까지 진단이 이루어지지 않는 경우도 있다. 반복적 혈관절증은 드물어 관절 손상이 상대적으로 적다.

신생아·영아기 증상: 두개내 출혈(특히 출생 시 또는 직후), 포경수술 후 과도한 출혈, 예방접종 후 근육 혈종, 기어다니기·걷기 시작 시 멍이 반복적으로 발생하는 것이 특징이다. 가족력이 없는 신규 돌연변이 환자에서 신생아 두개내 출혈로 처음 진단되는 경우도 있다.

점막 출혈: 치은 출혈, 비출혈, 혈뇨(hematuria), 위장관 출혈 등의 점막 출혈도 나타날 수 있다. 혈우병 A형에서 코피는 혈소판 장애만큼 두드러지지 않지만, 반복적이고 장시간 지속될 수 있다.

억제인자 보유 환자의 증상: 억제인자가 발생하면 표준 FVIII 투여에 반응하지 않아 출혈이 지속되고 더 심각해질 수 있다. 기존 예방요법에도 불구하고 출혈이 증가하거나 갑자기 치료 반응이 저하되면 억제인자 발생을 의심해야 한다.

---

7. 징후

혈우병 A형의 이학적 징후는 환자의 중증도, 예방요법 시행 여부, 질환의 진행 기간에 따라 다양하게 나타난다. 적절한 예방요법을 받은 환자에서는 이학적 징후가 경미하거나 없을 수 있는 반면, 진단이 늦어지거나 치료가 불충분한 환자에서는 다발적인 근골격계 합병증 징후가 뚜렷이 나타난다.

급성 혈관절증의 징후: 이환 관절의 종창(swelling), 열감(warmth), 자발통 및 촉지통, 운동 범위 제한이 특징적이다. 무릎에서는 슬와부 탄력성 증가와 파장감(ballottement of patella)이 관찰될 수 있다. 관절이 굴곡 자세를 취하며(antalgic posture), 체중 부하를 거부하는 양상을 보인다. 피부는 출혈 초기부터 변색(혈액 분해물에 의한 혈철소 침착)을 보일 수 있다. 급성 혈관절증은 국소 감염(화농성 관절염)과의 감별이 필요하며, 후자에서는 발열과 전신 증상이 동반된다.

만성 혈우병성 관절병증의 징후: 반복 혈관절증을 경험한 환자에서는 관절 변형, 굴곡 구축(flexion contracture), 관절 강직, 근육 위축, 다리 길이 불일치(성장기 과성장 또는 저성장), 보행 이상이 나타난다. 시노비아세포 증식으로 인한 시노비움 비후는 관절의 부드럽고 스펀지 같은(boggy) 질감으로 촉지된다. 만성 관절병증 평가에는 혈우병 관절 건강 점수(Hemophilia Joint Health Score, HJHS)가 표준으로 사용된다. 무릎 X선에서 협착된 관절 간격, 골극(osteophyte), 연골하 낭종, 골다공증 등이 관찰된다.

표적 관절(target joint): 12개월 이내 동일 관절 출혈 3회 이상이 기준이며, 이 관절에서는 촉진 시 시노비아세포 증식에 의한 탄력적 비후감이 나타난다. 초음파는 시노비움 두께, 혈관 신생, 관절 삼출물을 비침습적으로 평가하는 데 유용하며, MRI는 연골·골 구조 손상의 정량 평가에 활용된다.

근육 혈종의 징후: 장요근 혈종은 복부·서혜부의 압통, 고관절 굴곡 자세, 대퇴신경 신전 시 통증(femoral stretch sign)이 특징이다. 전완부 혈종 후 Volkmann 허혈성 구축이 발생하면 손가락 굴곡 구축, 내재근 위축, 손목 굴곡 변형이 관찰된다. 구획 증후군(compartment syndrome) 의심 시 즉각적인 FVIII 투여와 외과적 평가가 필요하다.

실험실 소견: 활성화 부분트롬보플라스틴 시간(APTT)이 연장되고, 프로트롬빈 시간(PT), 트롬빈 시간(TT), 혈소판 수, 출혈 시간은 정상이다. FVIII 활성 측정으로 중증도를 확정하며, 억제인자 존재 시 APTT 혼합 검사(mixing study)에서 교정 불량이 나타나고 베세스다 검사(Bethesda assay)로 정량화한다. 혈청 철·페리틴 상승, 적혈구 침강속도(ESR) 상승은 만성 관절병증·시노비염 동반 시 나타날 수 있다.

---

8. 선별 검사 방법

유전성 제8인자결핍(혈우병 A형)에 대한 일반 인구 대상 전수 선별 검사는 현재 시행되지 않는다. 이는 X 연관 유전으로 표적 집단(이환 가능성 있는 남아)이 제한되고, 조기 진단을 위한 효과적인 비용 효율적 전략이 가족력 중심으로도 달성 가능하기 때문이다. 그러나 위험군 대상의 체계적 선별과 임산부에 대한 보인자 검사는 현대 혈우병 관리에서 핵심적인 역할을 한다.

가족력 있는 신생아·영아 대상 선별: 어머니가 보인자이거나 아버지가 혈우병 환자인 경우, 태어난 남아에 대해 제대혈 또는 출생 직후 말초혈 FVIII 활성을 측정한다. 신생아의 정상 FVIII 범위는 성인과 유사하여(50~150 IU/dL) 측정이 가능하다. 단, 출생 직후에는 vWF 레벨이 일시적으로 상승하는 생리적 현상을 고려해야 하며, 모호한 결과는 수 주 후 재측정으로 확인한다. 중증 환자는 출생 당일이라도 FVIII 결핍이 뚜렷이 나타나므로 조기 진단과 예방요법 준비에 유리하다. 가족력 없는 신규 돌연변이 환자는 첫 출혈 에피소드(두개내 출혈, 포경수술 후 출혈, 접종 후 혈종 등)로 진단되므로, 임상 의심이 중요하다.

여성 보인자 확인 검사: 혈우병 환자의 어머니·딸·자매는 보인자일 가능성이 있으며, 보인자도 FVIII 활성이 낮을 수 있어 출혈 위험이 있다. 보인자 확인에는 분자유전학적 F8 유전자 분석이 표준이며, 가족 내 변이가 확인된 경우 직접 변이 탐지법(인트론 22·1 역위 분석, 표적 변이 분석, NGS)이 사용된다. 표현형 검사(혈장 FVIII 활성, vWF 항원)만으로는 보인자를 배제할 수 없으며, 특히 X 불활성화가 편향된 경우 FVIII 활성이 정상 범위에 있어도 변이 보인자일 수 있다. 보인자 여성의 FVIII 활성이 40 IU/dL 미만이면 수술·분만 시 출혈 위험이 있어 관리 계획 수립이 필요하다.

산전 진단: 보인자 임산부는 태아가 남아인 경우 임신 11~14주에 융모막 생검(chorionic villus sampling, CVS)으로, 또는 임신 15~20주에 양수 천자(amniocentesis)로 채취한 태아 DNA에서 F8 유전자 변이를 분석한다. 태아 RHD나 SRY 분석을 통해 임신 초기 성감별 후 남아 임신에서만 침습적 산전 진단을 진행하는 방법도 이용된다. 착상 전 유전자 검사(PGT, preimplantation genetic testing)는 시험관 아기 시술 시 이환 배아 선별 후 비이환 배아 착상을 목표로 하며, 임신 중절 없이 예방이 가능한 방법으로 일부 국가 및 기관에서 시행된다. 모체 혈장 내 세포 유리 태아 DNA(cffDNA)를 이용한 비침습적 산전 진단(NIPT) 기술이 연구 단계에 있으나, 혈우병에 대한 임상 적용은 아직 표준화되지 않았다.

신생아 선별 및 APTT: 일부 국가에서는 신생아 출혈성 소인 선별의 일환으로 APTT를 포함한 응고 패널 검사를 시행하기도 하나, APTT 단독으로는 특이도가 낮아 전체 신생아 선별로서의 역할은 제한적이다. 출혈 증상이 있는 신생아·영아에서 APTT 연장은 혈우병을 포함한 응고인자 결핍을 강력히 시사하며 즉각적인 FVIII 활성 측정이 이어져야 한다.

---

9. 진단법

유전성 제8인자결핍의 진단은 임상 병력 청취, 응고 선별 검사, FVIII 활성 확진, 억제인자 검사, 분자유전학적 확인의 단계적 과정으로 이루어진다. 정확한 진단은 치료 계획 수립, 억제인자 발생 위험 평가, 가족 상담, 그리고 최신 유전자치료 접근성을 위해 필수적이다.

임상 병력 및 이학적 검사: 자세한 출혈 병력(자발성 여부, 부위, 지속 시간, 유발 인자), 가족력(남계 친척 중 출혈 경향), 과거 침습적 시술 시 이상 출혈 여부를 확인한다. 이학적 검사에서는 관절 종창·변형·구축, 멍(ecchymosis), 근육 혈종, 점막 출혈 소견을 평가한다. 표준 출혈 평가 도구(ISTH Bleeding Assessment Tool, BAT)를 사용하면 출혈 병력을 체계적으로 점수화하여 혈우병 등 출혈 장애의 선별에 활용할 수 있다.

응고 선별 검사: APTT(활성화 부분트롬보플라스틴 시간)가 연장되고, PT(프로트롬빈 시간), TT(트롬빈 시간), 피브리노겐, 혈소판 수, vWF는 정상인 패턴이 혈우병 A형의 전형적 소견이다. APTT 혼합 검사(patient plasma + normal plasma 1:1 혼합)에서 APTT가 교정되면 인자 결핍, 교정되지 않으면 억제인자 존재를 시사한다.

FVIII 활성 측정: 진단의 핵심은 FVIII 응고 활성 측정으로, 일 단계법(one-stage clotting assay)과 이 단계 발색 기질법(chromogenic substrate assay)이 표준이다. 일 단계법은 FVIII 결핍 혈장에서 APTT 단축 정도를 측정하고, 발색 기질법은 FXa 생성량을 비색 측정한다. 두 방법 간 결과 불일치(일부 경증 혈우병 A, 특히 R593C 변이 등)가 있을 수 있어 의심 시 두 방법 모두 시행이 권장된다. FVIII 활성 < 1 IU/dL(< 1%) = 중증, 1~5 IU/dL = 중등증, 5~40 IU/dL = 경증으로 분류한다.

vWF 검사: FVIII 결핍은 2형 N 혈관성 혈우병(von Willebrand disease type 2N, Normandy)과 감별이 필요하다. vWD type 2N에서는 vWF의 FVIII 결합 능력이 저하되어 FVIII 활성이 낮게 나타난다. 감별 위해 vWF 항원(VWF:Ag), vWF 리스토세틴 보조인자 활성(VWF:RCo 또는 VWF:GPIbM), vWF-FVIII 결합 검사(VWF:FVIIIB) 시행이 필요하다.

억제인자 검사(베세스다 검사): 치료에 대한 반응 저하, 표준 FVIII 보충에도 출혈이 지속되는 경우, 또는 혈우병 A 확진 후 일정 노출 이후 정기 선별을 위해 시행한다. 베세스다 검사(Bethesda assay) 또는 표준화된 나이메헨 변형 베세스다 검사(Nijmegen-modified Bethesda assay)로 억제인자 역가를 베세스다 단위(BU/mL)로 측정한다. 0.6 BU/mL 이상을 양성으로 판정하며, 5 BU/mL 미만을 저역가, 5 BU/mL 이상을 고역가 억제인자로 분류한다.

분자유전학적 확진: F8 유전자 변이 분석으로 중증도 예측, 억제인자 발생 위험 평가, 가족 상담, 착상 전/산전 진단, 유전자치료 적격성 판단에 활용한다. 인트론 22 역위 및 인트론 1 역위 분석을 우선 시행하고, 음성이면 NGS 기반 F8 유전자 전체 분석(엑손+인트론)을 시행한다. 변이가 확인된 경우 여성 가족 보인자 검사를 위해 공유한다.

관절 영상 평가: 혈우병성 관절병증 진단 및 추적에는 X선(초기 골 변화, 관절 간격 협착), 초음파(시노비움 두께, 삼출, 혈관 신생 평가, 빠른 추적에 유용), MRI(연골·골 구조, 혈철소 침착, 시노비아세포 증식의 정량 평가)가 상호 보완적으로 사용된다. 혈우병 초음파 전문가 그룹(HEAD-US)의 표준화 프로토콜이 임상과 연구에 널리 활용되고 있다.

---

10. 치료법

유전성 제8인자결핍의 치료는 크게 ① 인자 대체 요법(factor replacement therapy), ② 비인자 요법(non-factor therapy), ③ 유전자치료(gene therapy), ④ 보조 치료로 구성된다. 국제혈전지혈학회(ISTH) 2024년 임상 진료 지침과 세계혈우병연맹(WFH) 2020년 가이드라인은 중증 혈우병 A에서 에피소드 치료보다 예방요법을 강하게 권고한다.

인자 대체 요법 — FVIII 농축 제제: 혈장 유래(plasma-derived, pd-FVIII) 또는 재조합(recombinant, rFVIII) FVIII 농축 제제가 주된 치료 선택지이다. 표준 반감기(standard half-life, SHL) rFVIII 제제는 반감기 약 8~12시간으로 주 3회(격일) 또는 매일 예방 주사가 필요하다. 반감기 연장형(extended half-life, EHL) rFVIII 제제(에파네소코그 알파, 다모코토코그 알파 페골 등)는 반감기를 약 1.5~1.9배 연장하여 주 1~2회 투여로 동등한 예방 효과를 제공하며, 2024년 출시된 에파네소코그 알파(Alhemo/Altuviiio)는 FVIII를 vWF로부터 분리하여 반감기를 약 37~42시간으로 대폭 연장하였다. 예방요법은 1차(첫 관절 출혈 또는 2세 이전 시작), 2차(소수의 관절 손상 후 시작), 3차(확립된 관절병증 후 시작)로 구분된다. FVIII 목표 최저치(trough)는 1~3%에서 10~15% 이상으로 상향되는 추세이며, 약동학(pharmacokinetic, PK) 기반 개별화 투여가 권장된다.

경증 혈우병 A — 데스모프레신(DDAVP): FVIII 활성이 10 IU/dL 이상인 경증·일부 중등증 환자에서는 DDAVP(데스모프레신) 정맥, 피하, 또는 비강 내 투여로 내인성 FVIII를 2~6배 일시적으로 상승시킬 수 있다. 소규모 수술, 발치, 검사 전 투여로 FVIII 보충 필요성을 줄일 수 있다. 반복 투여 시 탈감작(tachyphylaxis)과 저나트륨혈증을 주의해야 한다. 투여 전 DDAVP 반응 검사로 반응 여부를 확인하는 것이 표준이다.

항섬유소용해제(antifibrinolytics): 트라넥삼산(tranexamic acid, TXA) 또는 엡실론 아미노카프론산(epsilon aminocaproic acid, EACA)은 구강 점막·비강·치과 처치 후 출혈에 보조적으로 사용한다. FVIII 대체 요법과 병용하거나, 경증 혈우병에서 단독 또는 DDAVP와 병합하여 사용한다. 비뇨기계 출혈 시에는 뇨도 내 혈전 형성 위험으로 사용에 주의가 필요하다.

비인자 요법 — 에미시주맙(emicizumab, 헴리브라): FVIII를 대신하는 이중특이항체로, FIXa와 FX에 동시 결합하여 내인성 테나제 유사 활성을 모방한다. 피하 주사(주 1회, 격주 1회, 4주 1회)로 투여하며 억제인자 보유 여부와 무관하게 효과적이다. HAVEN 1~5 임상시험에서 연간 출혈 빈도를 약 87~96% 감소시킨 것으로 보고되었다. 억제인자 보유 중증 환자 및 억제인자 비보유 환자 모두에서 ISTH 2024 가이드라인이 예방요법으로 에미시주맙을 강하게 권장한다. 에미시주맙 투여 중 활성화 프로트롬빈 복합체 농축 제제(aPCC, FEIBA) 병용은 혈전 합병증 위험이 있어 신중한 판단이 필요하다.

비인자 요법 — 피투시란(fitusiran, Qfitlia): 항트롬빈(antithrombin, AT)을 표적으로 하는 RNAi 치료제로, AT 발현을 억제하여 응고 균형(hemostatic rebalancing)을 유도한다. 월 1회 피하 주사로 억제인자 보유 여부와 무관하게 혈우병 A·B 모두에 사용 가능하다. 2025년 3월 FDA에서 12세 이상 청소년·성인에 승인되었다. 혈전 위험 모니터링이 필요하다.

억제인자 관리 — 면역 관용 유도(ITI): 억제인자 발생 환자의 근본적 치료 전략으로, 고용량(50~200 IU/kg 매일 또는 격일) 또는 저용량 FVIII를 장기간(수개월~수년) 지속 투여하여 억제인자를 제거한다. ITI 성공률은 약 60~80%이며, 성공 예측 인자는 저역가 억제인자, 최고 역가 < 200 BU/mL, 조기 시작이다. ITI 실패 또는 대기 중 급성 출혈은 우회 치료제(bypassing agents)인 재조합 활성화 FVIIa(rFVIIa, NovoSeven) 또는 aPCC(FEIBA)로 치료한다.

유전자치료 — 발록토코젠 록스아파보벡(valoctocogene roxaparvovec, Roctavian): AAV5 벡터를 이용하여 B 도메인 결실 FVIII 유전자를 간세포에 전달하는 유전자치료로, 1회 정맥 주사로 지속적인 FVIII 발현을 목표로 한다. GENEr8-1 3상 임상시험에서 중증 혈우병 A 성인에서 연간 출혈 빈도 83.8% 감소, 투여 3년 후 92%의 환자가 예방요법 중단을 유지하였다. 2022년 FDA 승인 이후 장기 추적이 진행 중이며, ALT 상승(간 효소 수치 이상)에 대한 코르티코스테로이드 관리와 FVIII 발현 감소의 장기 내구성이 중요한 임상 과제이다.

보조 치료 및 재활: 급성 혈관절증에서 PRICE(보호, 안정, 냉각, 압박, 거상) 원칙을 적용하고 FVIII 주사와 병행한다. NSAID·아스피린·항혈소판제는 혈소판 기능 억제로 출혈 위험을 증가시키므로 금기이며, 대신 아세트아미노펜 또는 COX-2 선택적 억제제를 사용한다. 물리치료·재활 치료(근력 강화, 관절 가동 범위 회복, 균형 훈련, 유산소 운동)는 혈우병성 관절병증 예방과 관리의 핵심이다. 진행된 관절병증에서는 방사선 시노비막 절제술(radiosynoviorthesis, RSO), 화학 시노비막 절제술, 관절경적 시노비막 절제술, 또는 관절 치환술(전슬관절 치환술 등)이 고려된다.

---

11. 예후

현대 혈우병 A형의 예후는 수십 년 전과 비교하여 극적으로 개선되었다. 적절한 예방요법과 다학제 혈우병 전문 치료 센터(hemophilia treatment center, HTC)에서 관리되는 환자의 기대수명은 일반 인구와 거의 동일한 수준까지 향상되었다. 예후에 영향을 미치는 주요 인자는 중증도, 억제인자 발생 여부, 만성 관절병증 정도, 과거 혈행성 바이러스 감염 여부, 치료 접근성이다.

기대수명과 사망 원인: 선진국의 대규모 코호트 연구에서 예방요법을 받는 중증 혈우병 A 환자의 기대수명은 비이환 남성과 통계적으로 유의한 차이가 없는 수준(약 73~77세)으로 보고된다. 사망 원인은 일반 인구와 마찬가지로 심혈관 질환, 암이 상위를 차지하며, 두개내 출혈 및 합병 출혈로 인한 사망은 HTC 관리 환자에서 현저히 감소하였다. 한국 건강보험 자료를 분석한 연구에서도 등록 및 치료 환자의 생존율이 크게 개선되었음이 보고되었다.

억제인자 발생과 예후: 중증 혈우병 A 환자의 약 25~30%에서 FVIII 주입 후 억제인자가 발생하며, 이는 예후에 가장 큰 부정적 영향을 미치는 합병증이다. 억제인자 보유 환자는 출혈 조절이 어렵고 관절 손상이 빠르게 진행되며, 삶의 질이 저하된다. 그러나 에미시주맙 등 비인자 요법의 도입으로 억제인자 보유 환자에서도 출혈 예방 효과가 극적으로 개선되었다. ITI를 통한 억제인자 제거 성공 후에는 표준 예방요법 재개가 가능하다.

혈우병성 관절병증: 조기 1차 예방요법을 받지 못한 중증 환자에서 관절 손상은 누적되어 20~30대에 심각한 관절병증(관절 강직, 근육 위축, 보행 이상)이 발생하였다. 현대 1차 예방요법(영아기 시작, 목표 FVIII 최저치 1~3% 이상 유지) 하에서는 관절 손상의 현저한 감소가 보고되며, 일부 연구에서는 조기 1차 예방요법 환자에서 성인기까지 정상 관절 기능을 유지하는 비율이 80% 이상에 달한다.

HIV·HCV 감염 환자의 예후: 1970~80년대 비바이러스 불활화 혈장 유래 제제를 사용한 환자 중 상당수가 HIV와 HCV에 중복 감염되어 사망하였다. 생존한 환자에서 만성 C형 간염으로 인한 간경변, 간세포암, HIV 관련 면역결핍이 여전히 중요한 이환·사망 원인이다. 항바이러스 치료(직접작용 항바이러스제, DAA)로 HCV 완치가 가능해졌으며, 이들 환자에서 적극적인 HCV 치료가 권장된다.

유전자치료의 장기 예후: 발록토코젠 록스아파보벡 등 AAV 기반 유전자치료는 투여 후 수년간 출혈 소실 또는 극적 감소를 가능하게 하였다. 그러나 FVIII 발현 수준의 점진적 감소(특히 2~5년 후)와 장기적 안전성(간 독성, 삽입 돌연변이 위험)에 대한 추적 연구가 계속되고 있다. 유전자치료 경험 환자에서 재치료 가능성과 면역 반응도 미해결 과제이다.

추적 관찰: 혈우병 A 환자는 혈우병 치료 센터에서 정기적으로(경증 연 1~2회, 중증 2~4회) 응고인자 활성, 억제인자, 관절 상태(HJHS, 초음파, MRI), 삶의 질(Hemophilia-specific QoL tools), 간기능, HIV·HCV 상태, 동반질환을 종합적으로 평가한다. 한국 산정특례 V009 등록 환자는 5년간 본인부담 경감 혜택을 받는다.

---

12. 예방법

혈우병 A형의 예방은 1차(발생 전 예방), 2차(조기 치료를 통한 합병증 예방), 3차(이미 발생한 합병증의 진행 방지) 예방으로 체계화된다. 완전한 1차 예방(발병 자체를 막는 것)은 현재 착상 전·산전 유전자 진단으로만 가능하며, 임상적으로 가장 중요한 예방은 2차 예방인 조기 예방요법이다.

1차 예방 — 유전 상담 및 착상 전·산전 유전자 검사: 혈우병 A 환자 또는 보인자 여성이 출산을 계획하는 경우, 혈액 전문의 및 유전 상담사와 함께 위험과 선택지를 충분히 논의한다. 보인자 확인을 위한 F8 유전자 검사, 산전 진단(CVS 또는 양수 천자), 착상 전 유전자 검사(PGT)의 방법과 한계, 윤리적·종교적 고려 사항을 포함한 포괄적 상담이 필요하다. PGT를 선택한 경우 비이환 배아만 착상시켜 이론적으로 자녀의 혈우병 발병을 완전히 예방할 수 있다. 단, 신규(de novo) 돌연변이는 가족력 없이도 발생할 수 있으므로 유전 상담이 모든 경우에 예방을 보장하지는 않는다.

2차 예방 — 조기 1차 예방요법(Primary prophylaxis): 첫 관절 출혈 발생 전 또는 2세 이전에 시작하는 1차 예방요법이 관절 손상을 최소화하는 핵심 전략이다. WFH 2020·ISTH 2024 지침은 중증 혈우병 A에서 에피소드 치료 대신 예방요법을 강하게 권고한다. FVIII 농축 제제(SHL 또는 EHL) 또는 에미시주맙을 이용한 정기 예방 투여가 출혈 빈도를 최대 87~96%까지 감소시킨다. 약동학 기반 개별화 투여로 각 환자의 FVIII 최저치를 목표 수준(최소 1~3%, 목표 10~15% 이상)으로 유지하는 것이 현대 표준이다. 중등증·경증 환자에서도 반복 출혈이 있는 경우 2차 예방요법을 고려한다.

2차 예방 — 감염 예방과 위생: 혈우병 환자는 관절 내 시술 또는 농양 시 혈행성 감염 위험이 증가할 수 있으므로 예방접종(독감, 폐렴구균, B형 간염, A형 간염, 수두 등)을 최신 상태로 유지한다. B형 간염 항체 미형성자는 추가 접종이 권장된다. 혈장 유래 제제 사용 환자는 A형·B형 간염 백신 완료가 필수적이다.

3차 예방 — 관절 보호 및 재활: 현재 진행 중인 관절 손상을 최소화하기 위해 물리치료와 재활이 필수적이다. 저충격 운동(수영, 자전거, 걷기)을 권장하고 접촉 스포츠나 고위험 활동은 개별화된 위험-편익 상담 후 결정한다. 과체중은 관절에 부가적 부하를 주므로 건강 체중 유지가 권장된다. NSAID·아스피린 등 혈소판 기능을 저해하는 약물은 반드시 피하며, 통증 관리에는 아세트아미노펜 또는 COX-2 억제제를 우선 사용한다. 침습적 시술(수술, 발치, 내시경 생검 등) 시 사전에 혈우병 치료 센터와 협의하고 FVIII 보충 계획을 수립한다.

응급 계획 및 환자 교육: 모든 혈우병 A 환자와 보호자는 응급 출혈 상황 시 FVIII 자가 주사 방법, 응급실 방문 기준(두통·경항강직·의식 변화 등 두개내 출혈 의심, 근육 혈종 진행, 장요근 혈종 의심 등), 의료 경보 카드(Medical Alert ID) 상시 휴대, 담당 혈우병 치료 센터 연락처를 숙지해야 한다. 학교·직장·운동 시설에도 환자 상태를 알리고 응급 대응 방법을 공유하는 것이 권장된다. 한국혈우재단 및 한국혈우병학회의 환자 교육 프로그램과 지원 서비스를 적극 활용한다.

---

13. 참고문헌

1. World Federation of Hemophilia. Guidelines for the Management of Haemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;26(Suppl 6):1-158. DOI: 10.1111/hae.14046

2. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;26(Suppl 6):1-158. PMID: 32744769.

3. Konkle BA, Skinner M, Iorio A. Hemophilia Trials: Cross-roads of Biology, Individual Patient Management, and Policy. J Thromb Haemost. 2024;22(8):2169-2183. DOI: 10.1016/j.jtha.2024.04.027

4. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors (HAVEN 1). N Engl J Med. 2017;377(9):809-818. DOI: 10.1056/NEJMoa1703068. PMID: 28691557.

5. Pasi KJ, Rangarajan S, Mitchell N, et al. Multiyear follow-up of AAV5-hFVIII-SQ gene therapy for hemophilia A (GENEr8-1). N Engl J Med. 2020;382(1):29-40. DOI: 10.1056/NEJMoa1908490. PMID: 31893514.

6. Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias — from royal genes to gene therapy. N Engl J Med. 2001;344(23):1773-1779. DOI: 10.1056/NEJM200106073442307. PMID: 11396445.

7. Kim YU, Lim SJ, Jang MJ, et al. Complication Analysis in Korean Patients With Hemophilia A From 2007 to 2019: A Nationwide Study by the Health Insurance Review and Assessment Service Database. J Korean Med Sci. 2023;38(24):e235. DOI: 10.3346/jkms.2023.38.e235. PMID: 37402403.

8. Castaman G, Matino D. Hemophilia A and B: molecular and clinical similarities and differences. Haematologica. 2019;104(9):1702-1709. DOI: 10.3324/haematol.2019.221093. PMID: 31413095.

9. Gouw SC, van den Berg HM, Oldenburg J, et al. F8 gene mutation type and inhibitor development in patients with severe hemophilia A: systematic review and meta-analysis. Blood. 2012;119(12):2922-2934. DOI: 10.1182/blood-2011-09-380586. PMID: 22282501.

10. Dolan G, Benson G, Duffy A, et al. Hemophilia B: where are we now and what does the future hold? Blood Rev. 2018;32(1):52-60 (참조: F8/F9 유전자 진단·역학 비교). DOI: 10.1016/j.blre.2017.08.007. PMID: 28864361.