| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: D67 (유전성 제9인자결핍) | 산정특례: V009 (희귀질환, 등록 후 5년 본인부담 10%) |
| B. 동의어 | 혈우병 B형(혈우병 B형), 크리스마스병(Christmas disease), 혈장트롬보플라스틴성분결핍(PTC deficiency), 유전성 제9응고인자결핍증, Hemophilia B, Congenital factor IX deficiency |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 낮지 않음 — 전체의 약 30~40%를 차지하는 경증(FIX 5~40%) 환자에서는 수술·발치·외상 등 계기 없이 18세 이후 처음 이상 출혈이 확인되는 경우가 흔함; 중증(FIX < 1%)은 대부분 영아기·소아기에 진단됨; FIX Leyden 변이(사춘기 후 자연 개선형)는 소아기 중증에서 성인기 경증으로 전환되는 특이한 경과를 보임. |
| 1. 역사 | 1952년 Biggs 등이 기존 혈우병과 구별되는 새로운 응고 결핍 질환을 최초 보고하였으며, 환자 스티븐 크리스마스의 성(성)에서 '크리스마스병'이라는 명칭이 유래함. |
| 2. 원인 | X 염색체 장완 Xq27.1에 위치한 F9 유전자의 다양한 변이(점돌연변이, 결실, 삽입, frameshift 등)에 의해 제9응고인자(FIX) 활성 또는 양이 감소하여 발생. |
| 3. 유전학 | X 연관 열성 유전. F9 유전자는 약 34 kb, 8개 엑손, 415 아미노산(55 kDa). 비타민 K 의존성 단백질로 Gla·EGF·프로테아제 도메인 구성. Leyden 변이(사춘기 후 자연 개선)와 Padua 변이(유전자치료 활용) 특징적. |
| 4. 역학 | 남성 출생 25,000~30,000명 중 1명 이환, 전체 혈우병의 약 20% 차지. 전 세계 약 16만 명 이환 추정, 국내 혈우병 등록 자료(KBDR) B형 약 750명. |
| 5. 발생기전 | FIX 결핍으로 내인성 테나제 복합체(FIXa-FVIIIa-Ca²⁺-인지질) 형성 불가 → FXa 생성 감소 → 트롬빈 부족 → 지혈 실패. |
| 6. 증상 | 중증: 자발 혈관절증·근육혈종·두개내출혈. 중등증: 외상 후 과다 출혈. 경증: 수술·발치 후 지혈 지연. Leyden 변이형은 소아기 중증에서 성인기 경증으로 전환. |
| 7. 징후 | APTT 단독 연장, FIX:C 저하, PT·혈소판·출혈 시간 정상. 억제인자 발생률 약 3~5%로 혈우병 A보다 현저히 낮음. |
| 8. 선별 | 가족력 보유 신생아 FIX:C 검사(신생아기 정상치 낮으므로 6개월 재검 필요), APTT 연장 시 FIX:C 측정, 보인자 F9 유전자 분석. |
| 9. 진단 | APTT 연장 확인 → FIX:C 측정(일단계/발색법) → 믹싱 테스트 → 억제인자 검사 → F9 유전자 분석(Sanger 또는 NGS) → Leyden 의심 시 프로모터 분석. |
| 10. 치료 | FIX 농축 제제(표준 반감기 및 EHL 제제), 에미시주맙, 피투시란, 2022년 FDA 승인 유전자치료(etranacogene dezaparvovec/Hemgenix). |
| 11. 예후 | 현대적 예방요법으로 기대수명 정상 수준. 억제인자 발생률 낮아(3~5%) 예후 비교적 양호. 유전자치료 장기 효능 추적 관찰 중. |
| 12. 예방 | 유전 상담, 보인자 F9 유전자 검사, 산전 진단(CVS/양수천자), 착상전 유전 검사(PGT), 조기 예방요법으로 관절병증 예방. |
| 13. 참고문헌 | Biggs R et al. Christmas disease: a condition previously mistaken for haemophilia. BMJ. 1952 … 외 9개 논문 |
출혈 경향성을 가진 남성 계통의 질환에 대한 기록은 인류 역사상 매우 오래된 것으로, 탈무드(Talmud)에는 이미 할례 시 과다 출혈로 사망한 남아의 형제들은 할례를 면제받을 수 있다는 규정이 기재되어 있다. 이 기록은 현재 혈우병 A와 혈우병 B를 구별하지 않은 채 두 질환이 함께 기술된 것으로 해석된다. 12세기 아랍 의사 알부카시스(Albucasis)도 남성 계통에서 경미한 상처에도 사망하는 가족을 기술하였다. 19세기 초 미국 의사 존 오토(John Otto, 1803)는 혈우병을 "bleeders"라는 표현으로 명명하며 X 연관 유전임을 처음으로 기술하였고, 1820년대 슐라이즈(Schönlein)가 'Hämophilie'라는 용어를 처음 사용하였다. 그러나 이 모든 초기 기술 역시 혈우병 A와 B를 구별하지 않은 것이었으며, 20세기 중반까지 두 질환은 단일 질환으로 인식되었다.
1947년 아르헨티나의 알프레도 파블로프스키(Alfredo Pavlovsky)는 두 명의 혈우병 환자의 혈장을 서로 혼합하면 응고 시간이 교정된다는 놀라운 사실을 관찰하였다. 이 관찰은 혈우병이 단일 인자 결핍이 아니라 적어도 두 가지 이상의 서로 다른 결핍에 의해 발생할 수 있음을 시사하는 최초의 실험적 근거였다. 당시 파블로프스키는 이 결과의 임상적 의미를 완전히 파악하지 못하였으나, 5년 후 영국의 연구팀이 이 관찰을 체계적 연구로 발전시키는 토대가 되었다.
1952년 12월 27일, 영국 의학 저널(British Medical Journal)에 로즈메리 비그스(Rosemary Biggs), A.S. 더글러스, R.G. 맥팔레인, J.V. 데이시, W.R. 피트니, C. 머스키, J.R. 오브라이언 등 7인의 공저로 "Christmas disease: a condition previously mistaken for haemophilia"라는 제목의 논문이 게재되었다. 이 논문에서 저자들은 당시 5세 캐나다 출신 소년 스티븐 크리스마스(Stephen Christmas)를 포함한 일련의 환자에서, 기존 혈우병(혈우병 A, 즉 제8인자 결핍) 환자의 혈장을 혼합하면 응고가 교정되는 새로운 유형의 혈우병을 기술하였다. 이 교정 실험은 새로운 질환이 제8인자와는 다른 응고 인자의 결핍으로 인한 것임을 명확히 하였다. 질환의 이름은 첫 번째 보고 환자의 성(성)인 '크리스마스'에서 유래하였으며, 논문이 크리스마스 시즌인 12월에 발표된 것과 맞물려 이 명칭이 더욱 잘 알려지게 되었다. 같은 해 같은 잡지에 비그스 그룹과 거의 동시에 Aggeler 등도 독립적으로 유사한 결핍 인자를 PTC(Plasma Thromboplastin Component)라고 명명하여 보고하였으며, 이 두 명칭이 한동안 혼용되었다.
1952년 슐만(Schulman)과 시몬(Simone)은 이 새로운 응고 인자를 '제9인자(Factor IX, FIX)'로 명명하였고, 이 명칭이 국제적으로 통용되기 시작하였다. 1964년 폭포형 응고 모형(waterfall/cascade model)이 맥팔레인, 다비, 라트노프에 의해 제시되면서 FIX의 내인성 응고 경로에서의 위치가 명확해졌다. 1970년대에는 네덜란드 레이던(Leiden) 지역 가족 연구에서 FIX Leyden 표현형—소아기에 중증이지만 사춘기 이후 테스토스테론 영향으로 FIX 발현이 증가하여 경증으로 자연 개선되는 특수한 형태—이 발견되어 응고생물학의 중요한 이정표가 되었다. 1982년 쿠라치(Kurachi)와 데이비(Davie)가 인간 FIX의 cDNA를 클로닝하고, 1985년에는 F9 유전자 전체 게놈 구조(Xq27.1, 34 kb, 8엑손)가 완전히 해독되었다.
혈장 유래 FIX 농축 제제는 1960~70년대부터 임상에 도입되었으나, 1980년대 오염 혈액 스캔들로 인해 수혈 경로 HIV·HCV 감염이 혈우병 환자 사회에 큰 비극을 초래하였다. 이에 대한 반성으로 1998년 재조합 FIX(BeneFIX, Nonacog alfa)가 출시되어 감염 위험이 사라진 안전한 치료 시대가 열렸다. 2000년대 이후 유전자 연구가 심화되면서 FIX Padua 변이(p.Arg338Leu)가 기능 획득 변이—FXa-FIXa 복합체의 효율을 정상의 약 100배 증가시키는—로 확인되었고, 이를 유전자치료 벡터에 활용하는 발상이 제안되었다. 2011년 나트와니(Nathwani) 등이 AAV 기반 FIX 유전자치료의 임상적 유효성을 세계 최초로 보고한 이후, 2022년 11월 etranacogene dezaparvovec(Hemgenix, CSL Behring)가 FDA 승인을 받으며 최초의 혈우병 B 유전자치료제로 등재되었다. 이는 단회 정맥 투여로 FIX:C 30~40% 수준의 지속적 효과를 나타내는 혁신적 치료로, 혈우병 B 치료 역사에서 새로운 장을 열었다.
유전성 제9인자결핍은 X 염색체 장완 Xq27.1에 위치하는 F9 유전자의 병원성 변이로 인해 발생하는 X 연관 열성 유전 질환이다. 남성(46,XY)은 X 염색체가 하나뿐이므로 변이 대립유전자를 하나만 가져도 질환이 발현된다. 여성(46,XX)은 두 개의 X 염색체 중 하나에만 변이가 있을 경우 보인자(carrier)가 되며, 대부분 정상 FIX:C를 유지하지만 일부 보인자—특히 임의적 불활성화(라이오네이션)로 인해 정상 X 염색체 비율이 낮은 경우—에서는 FIX:C가 유의하게 감소하여 경증 출혈 증상을 나타낼 수 있다. 드물게 터너 증후군(45,X) 여성이나 동형 이형접합 여성에서 중증 혈우병 B가 발현될 수 있다.
F9 유전자에서는 지금까지 수천 종 이상의 병원성 변이가 보고되어 있으며, HAMSTeRS(Haemophilia A and B Mutation, Structure, Test, and Resource Site) 데이터베이스에 체계적으로 등록되어 있다. 변이 유형별 빈도를 보면 점돌연변이(missense/nonsense)가 약 84%로 가장 흔하고, 그 중 미스센스 변이가 다수를 차지한다. 소규모 결실(small deletion)이 약 8%, 소규모 삽입이 약 3%, 대규모 결실이 약 3%, 스플라이싱 변이가 약 2%를 차지한다. 혈우병 A의 주된 중증 변이가 F8 인트론 22 역위임에 반해, F9 유전자에서 역위는 드물다. 전체 환자의 약 30%에서 신규 돌연변이(de novo mutation)로 인해 가족력이 없는 환자가 발생한다.
FIX는 간에서 합성되는 비타민 K 의존성 혈청 단백질이다. 단백질 N-말단에 위치하는 Gla 도메인(gamma-carboxyglutamic acid domain)의 글루탐산 잔기들은 비타민 K 의존성 카르복실화효소에 의해 감마-카르복시글루탐산으로 변환되며, 이 과정이 정상적으로 이루어져야 FIX가 인지질 막 표면에 결합하여 응고 복합체를 형성할 수 있다. 따라서 F9 유전자 변이 외에도, 비타민 K 길항제(와파린) 투여나 비타민 K 결핍 상태에서도 후천적으로 FIX 기능이 감소할 수 있다. 그러나 이들은 유전성 제9인자결핍과는 달리 후천적 원인이며, 유전자 변이와는 구별된다. F9 변이가 있는 환자에서 Gla 도메인의 미스센스 변이는 인지질 결합 능력을 손상시켜 FIX 단백질이 정상적으로 발현되더라도 기능적 활성이 크게 저하될 수 있다.
FIX Leyden은 F9 유전자의 프로모터 영역(특히 -6G>A, -5G>A 등의 변이)에 위치하는 점돌연변이로 인해 발생한다. 이 영역은 성 호르몬 반응 요소(androgen hormone response element, AHRE)를 포함하고 있어, 정상적으로는 사춘기 이후 테스토스테론이 이 부위에 결합하여 FIX 발현을 증가시킨다. Leyden 변이에서는 이 반응 요소가 손상되어 소아기에는 FIX가 거의 발현되지 않아 중증 혈우병 B의 표현형을 보이지만, 사춘기 이후 테스토스테론 수준이 상승함에 따라 손상된 프로모터를 우회하거나 다른 경로로 FIX 발현이 회복되어 FIX:C가 경증 범위로 상승한다. 이는 혈우병 B에서만 관찰되는 독특한 자연 개선 표현형으로, 분자생물학적으로도 매우 특이한 사례이다.
F9 유전자는 X 염색체 장완 Xq27.1에 위치하며, 전체 길이 약 34 kb, 8개의 엑손으로 구성된다. 성숙 단백질은 415개의 아미노산으로 이루어지며, 분자량은 약 55 kDa으로 혈우병 A의 원인 단백질인 FVIII(280 kDa)에 비해 훨씬 작다. 이 차이가 반감기 및 제제 특성에도 영향을 미쳐, FIX 농축 제제는 FVIII 농축 제제보다 반감기가 유의하게 긴(약 18~24시간 대 약 12시간) 특성을 갖는다.
FIX 단백질은 N-말단에서 C-말단 방향으로 Gla 도메인 - EGF1 도메인 - EGF2 도메인 - 활성화 펩티드(activation peptide) - 세린 프로테아제 촉매 도메인의 순서로 구성된다. Gla 도메인(약 45 아미노산)은 비타민 K 의존성 카르복실화 반응의 표적이 되는 글루탐산 잔기를 12개 포함하며, 인지질 막 결합에 필수적이다. EGF1 도메인은 FVIIIa 및 인지질과의 상호작용에 관여하고, EGF2 도메인은 FX 기질과의 결합에 기여한다. 활성화 펩티드는 FXIa 또는 FVIIa/조직인자 복합체에 의해 절단되어 FIX가 FIXa로 활성화될 때 유리되며, 소변으로 배설되므로 FIX 활성화 지표로 활용되기도 한다. 세린 프로테아제 촉매 도메인에는 His, Asp, Ser의 촉매 삼원소(catalytic triad)가 위치하며, FX를 기질로 절단하여 FXa를 생성하는 효소 활성을 담당한다.
FIX Leyden 변이는 F9 프로모터 영역, 특히 전사 개시 지점에서 상류 약 5~6 bp 부위에 위치하는 점돌연변이(-6G>A, -5G>A, -4C>T 등)로 보고된다. 이 위치는 AHRE(안드로겐 호르몬 반응 요소)와 중첩되어, 변이 시 테스토스테론 유도 전사가 소아기에는 불가능하다가 사춘기 이후에는 다른 조절 경로를 통해 부분적으로 회복된다. 결과적으로 소아기에는 FIX:C <1%의 중증 표현형을 보이다가 성인기에는 FIX:C 20~60%로 상승하여 경증 혈우병 B가 된다.
FIX Padua 변이(p.Arg338Leu)는 이탈리아 파도바(Padua) 가족에서 최초로 보고된 기능 획득(gain-of-function) 변이로, 촉매 도메인 내 338번 아르기닌이 류신으로 치환된다. 이 변이는 FIXa-FXa 복합체(내인성 테나제) 형성 효율을 정상의 약 100배까지 증가시켜, FIX:C가 측정 상 정상 범위를 크게 초과한다. 혈전 경향을 유발하는 이 변이는 역설적으로 유전자치료 벡터에 응용되었는데, etranacogene dezaparvovec(Hemgenix)는 AAV5 벡터에 FIX Padua(p.Arg338Leu) 변이 서열을 탑재하여 단회 투여 시 FIX:C를 정상의 약 30~40%까지 안정적으로 올릴 수 있도록 설계되었다.
X 연관 열성으로, 보인자 여성은 평균적으로 정상 FIX:C를 유지하지만 라이오네이션 편향으로 인해 일부에서 FIX:C가 40% 이하로 낮아져 경증 출혈 증상을 보일 수 있다. 보인자 확인은 F9 유전자 분석(8엑손 Sanger 시퀀싱 또는 차세대 염기서열 분석, NGS)으로 이루어지며, 프로모터 변이(Leyden 의심 시)는 추가 분석이 필요하다. 전체 환자의 약 30%는 가족력 없는 신규 돌연변이(de novo)로 발생하므로, 가족력이 없더라도 임상적으로 의심되면 반드시 유전자 검사를 시행해야 한다.
유전성 제9인자결핍(혈우병 B)은 남성 출생 25,000~30,000명 중 1명의 빈도로 발생하며, 전체 혈우병 중 약 20%를 차지한다. 전체 혈우병 A(제8인자 결핍, 5,000~10,000명 중 1명)보다 약 4~5배 드물다. 세계혈우병연맹(WFH)의 추산에 따르면 전 세계적으로 약 16만 명이 혈우병 B에 이환되어 있으나, 의료 인프라가 취약한 지역에서는 진단이 충분히 이루어지지 않아 실제 이환자 수는 더 많을 것으로 추정된다. 국내 혈우병 등록 자료(Korean Bleeding Disorder Registry, KBDR)에 따르면 혈우병 B 등록 환자는 약 750명 내외로 보고되고 있으며, 이 중 중증(FIX:C <1%)이 약 40~50%, 중등증(1~5%)이 약 10~15%, 경증(5~40%)이 약 35~45%를 차지한다.
유전성 제9인자결핍은 특정 인종이나 민족에 국한되지 않고 전 세계 모든 민족에서 발생한다. X 연관 유전이므로 남성에서 압도적으로 많이 발생하며, 여성 환자는 터너 증후군, 동형 이형접합, 또는 라이오네이션 편향이 심한 보인자에서 드물게 관찰된다. 특정 지역 집단에서 창시자 효과(founder effect)로 인해 동일한 F9 변이가 집중적으로 나타나는 경우가 보고된 바 있으나, 전반적으로 민족에 따른 유병률 차이는 크지 않다.
중증도는 FIX:C 측정값에 따라 구분한다. 중증(severe)은 FIX:C <1 IU/dL(정상치의 1% 미만), 중등증(moderate)은 1~5 IU/dL, 경증(mild)은 5~40 IU/dL로 정의된다. 전 세계적으로 혈우병 B 환자의 약 30~45%가 중증, 10~15%가 중등증, 40~50%가 경증으로 추산된다. 억제인자(항FIX 동종항체) 발생률은 약 3~5%로, 혈우병 A의 25~30%에 비해 현저히 낮다. 단, 혈우병 B에서 억제인자가 발생한 경우 FIX에 대한 과민반응(아나필락시스)을 동반하는 경우가 혈우병 A보다 더 흔하다는 특징이 있다.
혈액 응고는 크게 외인성 경로(조직인자 경로)와 내인성 경로(접촉 활성화 경로)로 나뉘며, 두 경로 모두 최종적으로 공통 경로로 합류하여 피브린 혈전을 형성한다. FIX는 내인성 경로의 핵심 구성 요소이다. 혈관 손상 후 혈액이 음전하 표면(콜라겐, 조직 인자 등)에 노출되면 접촉 활성화 경로가 시작되어 FXIIa → FXIa → FIX 순으로 활성화된다. 또한 외인성 경로의 FVIIa-조직인자 복합체도 FIX를 직접 활성화할 수 있어, 초기 응고 개시에도 FIX가 관여한다.
활성화된 FIXa는 그 자체만으로는 FX를 효율적으로 활성화하지 못한다. FIXa는 보인자 단백질인 FVIIIa, 2가 칼슘 이온(Ca²⁺), 음전하 인지질 막(주로 활성화 혈소판 표면)과 함께 내인성 테나제 복합체(intrinsic tenase complex)를 형성할 때 비로소 FX를 FXa로 효율적으로 전환할 수 있다. FIXa 단독 활성에 비해 내인성 테나제 복합체는 FX 활성화 효율이 약 10만 배(10⁵배) 이상 증가하는 것으로 알려져 있다. FIX가 결핍되면 이 복합체가 형성되지 못하여 FXa 생성이 극히 제한되고, 공통 경로의 프로트롬비나제 복합체(FXa-FVa-Ca²⁺-인지질)가 충분히 조립되지 못하여 트롬빈 생성이 대폭 감소하며, 결과적으로 피브린 혈전 형성이 불충분해져 지혈 실패가 초래된다.
중증 혈우병 B 환자에서 반복적인 자발 관절 내 출혈(혈관절증, hemarthrosis)이 발생하는 기전은 완전히 해명되지 않았으나, 관절 활막의 풍부한 혈관 구조와 국소적 지혈 능력 부족이 주요 원인으로 꼽힌다. 관절 내 혈액이 축적되면 활막 세포(synoviocytes)가 염증 반응을 일으키고, 철(Fe²⁺)이 산화 스트레스를 유발하며, 반복 출혈이 활막 비후, 연골 파괴, 관절 섬유화로 진행되어 혈우병성 관절병증(hemophilic arthropathy)이 형성된다. 혈우병성 관절병증은 혈우병 B와 A 모두에서 동일한 기전으로 발생하며, 적절한 예방요법으로 관절 내 출혈 빈도를 최소화하는 것이 관절병증 예방의 핵심이다.
중증 혈우병 B 환자는 어떠한 명백한 외상 없이도 자발적으로 출혈이 발생한다. 가장 특징적인 증상은 자발 혈관절증(spontaneous hemarthrosis)으로, 무릎·발목·팔꿈치 등 대관절에서 빈번하게 발생하며 통증, 부종, 운동 제한을 동반한다. 관절 내 출혈이 반복될수록 혈우병성 관절병증이 진행되어 영구적 관절 변형 및 기능 장애로 이어질 수 있다. 근육 혈종(muscle hematoma)도 흔하며, 특히 장요근(iliopsoas) 혈종은 대퇴 신경 압박으로 인한 신경 마비를 초래할 수 있어 응급 치료가 필요하다. 두개내출혈(intracranial hemorrhage)은 생명을 위협하는 가장 위험한 합병증으로, 사망이나 영구적 신경학적 손상의 주요 원인이다. 신생아기에는 분만 외상, 할례, 또는 혈액 채취 부위 출혈로 처음 발견되는 경우가 있다.
중등증 환자는 자발 출혈보다는 경미한 외상이나 시술 후 과도한 출혈을 보인다. 관절 혈종도 발생하지만 중증보다 드물고 대개 외상 후에 발생한다. 수술, 치과 처치, 또는 비교적 가벼운 외상 후 지혈이 지연되며, 진단이 늦어지는 경우 수술 중 또는 수술 후 위험한 출혈을 경험하기도 한다.
경증 환자는 일상적인 활동에서는 출혈 증상이 나타나지 않는 경우가 많아, 수술·발치·분만·외상 등의 특정 계기가 있을 때 처음으로 이상 출혈이 확인되기도 한다. 이 때문에 성인이 될 때까지 진단이 내려지지 않은 채로 지내다가 성인기에 수술이나 치과 처치 도중 과다 출혈로 처음 진단되는 사례가 적지 않다. FIX Leyden 변이 환자는 소아기에는 중증 표현형을 보이다가 사춘기 이후 FIX:C가 경증 범위로 상승하여, 성인이 된 후에는 상대적으로 출혈 빈도가 낮아지는 독특한 경과를 보인다.
유전성 제9인자결핍의 가장 특징적인 검사 소견은 활성화 부분트롬보플라스틴시간(APTT, aPTT)의 단독 연장이다. 트롬빈시간(TT), 피브리노겐 수치, 프로트롬빈시간(PT/INR), 혈소판 수, 출혈 시간은 모두 정상 범위를 유지한다. APTT는 내인성 경로와 공통 경로를 평가하는 검사이므로 FIX 결핍이 있으면 연장되며, FIX:C가 낮을수록 더 크게 연장된다. 단, 경증 환자에서는 APTT가 경계값에 머물거나 정상 범위 내에 들어올 수도 있어, 임상적으로 의심될 때는 FIX:C 직접 측정이 반드시 필요하다. FIX:C 측정은 일단계 응고법(one-stage clotting assay) 또는 발색법(chromogenic assay)으로 시행하며, 두 방법 간 결과가 일치하지 않을 경우 발색법이 더 정확할 수 있다.
FIX 농축 제제로 치료받는 환자에서 치료 반응이 불량하거나 출혈 조절이 어려울 때는 억제인자(inhibitor, 항FIX 동종항체) 발생을 의심해야 한다. 억제인자는 베데스다 단위(Bethesda Unit, BU)로 정량화되며, 높은 역가(≥5 BU)와 낮은 역가(<5 BU)로 구분된다. 혈우병 B에서 억제인자 발생률은 약 3~5%로 혈우병 A(25~30%)보다 훨씬 낮다. 그러나 혈우병 B에서 억제인자가 발생한 경우, FIX 주입 시 아나필락시스 반응이 동반될 수 있어 특히 주의가 필요하다. 억제인자 보유 환자에서는 FIX 농축 제제의 우회 치료제(activated prothrombin complex concentrate, aPCC; recombinant FVIIa)를 사용하거나 에미시주맙으로 전환하는 것을 고려한다.
혈관절증이 반복된 관절에서는 단순방사선 촬영에서 관절 강의 협소화, 골 미란, 낭성 변화, 관절 변형 등 혈우병성 관절병증의 소견이 관찰된다. 초기 및 연부 조직 변화는 초음파나 MRI로 더 민감하게 평가할 수 있으며, 활막 비후 및 관절 삼출의 유무와 정도를 확인하는 데 유용하다. 근육 혈종은 초음파로 초기 진단이 가능하고, 두개내출혈은 CT 또는 MRI로 확인한다.
혈우병 B 가족력이 있는 경우 신생아에서 조기 FIX:C 검사를 시행한다. 그러나 신생아기의 FIX:C는 정상 신생아에서도 성인 정상 범위보다 낮게 측정되는 특성이 있어 해석에 주의가 필요하다. 만삭 신생아의 FIX:C는 성인 정상치(50~150 IU/dL)의 약 15~50% 수준으로 낮고, 조기 신생아기에는 더욱 낮다. 이 때문에 신생아기에 FIX:C가 낮게 나오더라도 혈우병 B로 확진하기 어려울 수 있으며, 생후 6개월 이후 재검이 권고된다. 단, 중증 또는 중등증 혈우병 B가 강력히 의심되거나 임상적으로 출혈 증상이 있는 경우에는 신생아기 FIX:C가 낮은 것으로도 잠정 진단 하에 치료를 시작할 수 있다.
다른 이유로 시행된 APTT 검사에서 APTT가 연장되고 PT, 혈소판 수, 피브리노겐이 모두 정상인 경우, FIX:C를 포함한 내인성 경로 인자들(제8·제9·제11·제12인자 등)에 대한 선별 검사가 이루어진다. 믹싱 테스트(환자 혈장과 정상 혈장을 1:1 혼합)에서 APTT가 교정되면 인자 결핍을 시사하고, 교정되지 않으면 억제인자 존재를 시사한다. FIX:C가 특이적으로 낮게 나오면 혈우병 B의 가능성이 높다.
환자의 어머니, 자매, 딸 등 여성 가족 구성원에서 보인자 여부를 확인하는 것은 유전 상담 및 가족 계획에 필수적이다. 보인자 확인은 F9 유전자 분석(Sanger 시퀀싱 또는 NGS)으로 이루어지며, FIX:C 단독 측정만으로는 보인자 여부를 완전히 확인하기 어렵다. 확인된 보인자 여성은 출혈 증상 유무와 관계없이 수술 전 FIX:C를 측정하고, FIX:C가 유의하게 낮은 경우 출혈 예방 조치를 취해야 한다.
유전성 제9인자결핍의 진단은 단계적으로 이루어진다. 첫 번째 단계로 APTT 연장 확인이 이루어진다. APTT가 연장되고 PT, TT, 혈소판, 피브리노겐이 정상인 경우 내인성 경로 인자 결핍 또는 억제인자를 감별해야 한다. 두 번째 단계로 FIX:C 정량을 시행한다. 일단계 응고법(activated partial thromboplastin time-based one-stage assay)이 표준이며, 발색법(chromogenic substrate assay)이 보완적으로 사용된다. 일부 변이(특히 Gla 도메인 변이)에서 두 방법 간 불일치가 나타날 수 있으므로 두 방법의 결과를 비교하는 것이 권장된다.
FIX:C가 낮게 측정된 경우, 믹싱 테스트를 시행하여 인자 결핍인지 억제인자인지를 감별한다. 인자 결핍에서는 믹싱 후 APTT가 즉시 교정되며, 억제인자 존재 시에는 교정되지 않거나 오래 배양하면 재연장된다. 억제인자는 베데스다 어세이(Bethesda assay) 또는 수정 닐레겐(Nijmegen-Bethesda) 방법으로 정량한다.
확진 및 유전 상담을 위해 F9 유전자 분석이 권장된다. 방법은 8개 엑손 전체 및 인트론-엑손 접합부에 대한 Sanger 시퀀싱 또는 혈우병 패널 NGS(next-generation sequencing)를 이용한다. 코딩 영역 변이가 발견되지 않을 경우, 프로모터 영역(특히 FIX Leyden 의심 시), 5'UTR 및 3'UTR을 포함한 추가 분석이 필요하다. 대규모 결실·중복은 염색체 어레이 비교유전체혼성화(array CGH) 또는 multiplex ligation-dependent probe amplification(MLPA)으로 확인한다. 유전자 분석 결과는 예후, 억제인자 발생 위험, 유전 상담 및 산전 진단에 직접 활용된다.
APTT 단독 연장을 보이는 다른 질환들과의 감별이 필요하다. 혈우병 A(FIX:C는 정상, FVIII:C 저하), 제11인자결핍(혈우병 C, 상염색체 열성), 제12인자결핍(임상 출혈 없음), 폰빌레브란트병(특히 2N형, 혼합형), 루푸스 항응고인자(혼합 시 교정 안 됨) 등이 감별 대상이다. 각 인자별 정량 및 믹싱 테스트로 감별 가능하다.
유전성 제9인자결핍의 표준 치료는 FIX 농축 제제 투여이다. 혈장 유래(plasma-derived, pdFIX) 제제로는 AlphaNine, Mononine 등이 있고, 재조합(recombinant, rFIX) 표준 반감기 제제로는 Benefix(Nonacog alfa), Rixubis(Nonacog gamma) 등이 있다. FIX의 반감기는 약 18~24시간으로, FVIII(12시간)보다 길어 예방요법 시 주 1~2회 투여로 충분하다. 출혈 에피소드에 대한 on-demand 치료와, 관절 내 출혈 예방을 목적으로 한 예방요법(prophylaxis)이 모두 시행될 수 있다.
재조합 FIX에 Fc 융합, 알부민 융합, 또는 PEG화(PEGylation) 기술을 적용하여 반감기를 대폭 연장한 EHL(Extended Half-Life) 제제가 개발되었다. Alprolix(Eftrenonacog alfa, FIX-Fc 융합)의 반감기는 약 82시간으로, 주 1회 또는 격주 1회 투여가 가능하다. Idelvion(Albutrepenonacog alfa, FIX-albumin 융합)은 반감기 약 104시간으로 격주 또는 4주 1회 투여도 가능하다. Rebinyn(Nonacog beta pegol, PEG-FIX)은 반감기 약 93시간으로 역시 주 1회 투여가 가능하다. EHL 제제는 주사 횟수를 줄여 환자의 치료 순응도와 삶의 질을 높이는 것으로 평가된다.
에미시주맙(Emicizumab, Hemlibra)은 FIXa와 FX에 동시 결합하는 이중특이항체(bispecific antibody)로, FVIIIa-유사 기능을 대체한다. 원래 혈우병 A를 위해 개발되었으나, 억제인자 보유 혈우병 B 환자에서도 FIXa와 FX의 가교 역할을 하여 내인성 테나제 기능을 대체할 수 있으므로 혈우병 B에서도 적응증이 확대되고 있다. 피하 주사로 주 1회, 격주, 또는 4주 1회 투여가 가능하다. 피투시란(Fitusiran)은 항트롬빈(antithrombin)을 표적으로 하는 RNAi 치료제로, 항트롬빈을 억제하여 트롬빈 생성을 증가시킨다. 혈우병 A와 B 모두, 억제인자 유무와 관계없이 사용 가능하며 피하 주사로 월 1회 투여한다.
2022년 11월 FDA에 승인된 etranacogene dezaparvovec(Hemgenix, AMT-061)는 AAV5(adeno-associated virus serotype 5) 벡터에 간세포 특이적 프로모터(ApoE-hAAT 하이브리드)와 FIX Padua(p.Arg338Leu) 변이 서열을 탑재한 유전자치료제이다. 성인 중증 또는 중등증 혈우병 B 환자에게 단회 정맥 투여 시 FIX:C가 정상의 약 30~40% 수준으로 상승하여 출혈 에피소드를 대폭 감소시키는 것이 3상 임상시험(HOPE-B)에서 확인되었다. 장기 추적 관찰 연구가 진행 중이며, 간세포 내 AAV의 지속성 및 간효소 상승 등의 안전성 이슈가 모니터링되고 있다.
혈우병 B에서 억제인자가 발생하면 FIX 농축 제제가 무효화되므로, 우회치료제(aPCC 또는 rFVIIa)를 사용하여 출혈을 조절한다. 면역 관용 유도(ITI, Immune Tolerance Induction)는 혈우병 A에서는 약 70~80%의 성공률을 보이지만, 혈우병 B에서는 성공률이 낮고(약 30~40%) 아나필락시스 위험이 있어 권장하기 어렵다. 억제인자 보유 혈우병 B 환자에서는 에미시주맙으로의 전환이 현재 가장 선호되는 선택지이다.
1960~70년대 이전, 치료 수단이 없던 시절 중증 혈우병 B 환자의 기대수명은 10대를 넘기기 어려울 정도로 짧았다. 혈장 수혈, 냉동침전물, FIX 농축 제제가 순차적으로 도입되면서 생존율이 극적으로 개선되었고, 1980~90년대 오염 혈액 스캔들로 인한 HIV·HCV 집단 감염이라는 비극이 있었으나, 재조합 제제 도입 이후 이 위험이 거의 사라졌다. 현대적 예방요법을 받는 혈우병 B 환자의 기대수명은 정상 남성과 거의 동등한 수준으로 향상되었다. 조기 예방요법으로 혈관절증 빈도를 최소화하면 혈우병성 관절병증의 발생도 예방할 수 있어, 삶의 질과 기능적 예후도 크게 개선되었다.
억제인자 발생은 치료를 복잡하게 하고 예후를 악화시킬 수 있으나, 혈우병 B에서의 발생률(3~5%)이 혈우병 A(25~30%)보다 훨씬 낮아 전반적 예후가 더 양호하다. 억제인자 발생 시 아나필락시스 위험이 혈우병 A보다 높은 점은 주의를 요하며, 이 경우 ITI보다 에미시주맙 전환이 권장된다. 유전자치료를 받은 환자에서의 장기 예후는 현재 추적 관찰 중이며, 간세포 분열로 인한 AAV 소실, 면역 반응, 간독성 등이 장기 효능에 영향을 줄 수 있는 변수로 남아 있다.
조기 예방요법이 시작되기 전 시대의 중증 혈우병 환자들은 대부분 심각한 혈우병성 관절병증을 겪었다. 현재 예방요법이 조기에 시작되고 EHL 제제 또는 비인자 치료로 FIX 트로프 수준이 높게 유지되는 경우 관절 건강이 현저히 개선된다. 그러나 예방요법 이전에 이미 관절 손상이 있는 성인 환자들은 관절 치환술을 필요로 하는 경우가 있다. 또한 두개내출혈, 위장관 출혈, 근육 혈종 후 신경 압박 등 급성 합병증의 신속한 치료가 장기 신경학적 예후에 중요하다.
유전성 제9인자결핍은 X 연관 열성 유전 질환이므로, 환자 가족에 대한 체계적 유전 상담이 필수적이다. 환자의 어머니, 자매, 딸 등 여성 가족 구성원에서 보인자 여부를 F9 유전자 분석(NGS 또는 Sanger 시퀀싱)으로 확인해야 한다. FIX:C 측정만으로는 보인자 확인의 민감도가 낮으므로 유전자 분석이 기본이다. 보인자로 확인된 여성은 임신 계획 전에 산전 진단 옵션에 대한 정보를 제공받아야 하며, 필요 시 생식의학 전문가와의 협진이 권장된다.
보인자 여성이 임신하면 태아에 대한 산전 진단이 가능하다. 임신 10~13주에 시행하는 융모막 생검(chorionic villus sampling, CVS)이나 15~20주에 시행하는 양수천자(amniocentesis)로 태아 세포에서 F9 유전자 분석을 시행한다. 태아 성별이 남성으로 확인된 경우 변이 보유 여부를 검사하여 혈우병 B 예측이 가능하다. 착상전 유전 검사(Preimplantation Genetic Testing, PGT)는 체외수정(IVF) 과정에서 배아를 이식하기 전 F9 변이를 검사하여 정상 또는 보인자 배아만 선택적으로 이식하는 방법으로, 임신 중단 없이 혈우병 B 자녀 출산을 예방할 수 있는 선택지이다.
중증 혈우병 B 환자에서 조기 예방요법은 혈우병성 관절병증 예방의 가장 효과적인 수단이다. 첫 번째 관절 혈종 발생 이전, 또는 2세 이전에 예방요법을 시작하는 것이 권장된다. FIX 표준 농축 제제는 주 1~2회 정맥 투여, EHL 제제(Alprolix, Idelvion 등)는 격주 1회 투여가 가능하여 소아 환자의 정맥 접근 부담을 줄일 수 있다. 에미시주맙과 같은 피하 주사제의 혈우병 B 적응증 확대로 조기 예방요법의 편의성이 더욱 향상되고 있다. 예방요법의 목표는 FIX 트로프 수준을 1~3 IU/dL 이상(또는 더 높게) 유지하여 자발 출혈을 예방하는 것이다.
혈우병 B 환자는 출혈 위험을 최소화하는 생활 습관이 중요하다. 아스피린, 비스테로이드 항염제(NSAIDs) 등 혈소판 기능을 억제하는 약물을 피하고, 근육주사 대신 피하주사나 정맥주사를 이용한다. 수술, 발치, 시술 전에는 반드시 혈액내과 또는 혈우병 전문팀에 연락하여 FIX 사전 투여 계획을 수립해야 한다. 운동은 관절 건강 유지에 도움이 되므로 수영, 자전거 등 충격이 적은 운동이 권장되며, 접촉 스포츠나 외상 위험이 높은 활동은 제한된다.