ICD-10: D55.2 | V코드: V164 | 동의어: 유전성비구상적혈구용혈성빈혈, HNSHA, Hereditary nonspherocytic hemolytic anemia, Enzymopathy anemia
적혈구 해당과정 효소 결핍에 의한 유전성 용혈성 빈혈의 역사는 1954년 로빈슨(Robinson) 등의 연구로 시작된다. 이들은 용혈성 빈혈을 보이는 환자들에서 적혈구 내 특정 생화학적 이상이 존재함을 처음 보고하였으나, 당시에는 정확한 효소 이상을 특정하지 못하였다. 이후 1961년 발렌타인(Valentine) 등이 체계적인 효소 검사를 통해 피루브산 키나제(pyruvate kinase, PK) 활성의 현저한 저하가 만성 용혈성 빈혈의 원인임을 최초로 증명하였다. PK 결핍은 이후 적혈구 해당과정 효소결핍증 중 가장 흔한 질환으로 확립되었으며, 동일 코드(D55.2) 하에 포함되는 다른 효소결핍증들을 이해하기 위한 원형(prototype)이 되었다.
1960~70년대에는 다양한 적혈구 해당과정 효소들의 결핍이 잇달아 보고되었다. 헥소키나제(HK), 포도당인산 이성질화효소(GPI), 포스포프럭토키나제(PFK), 알돌라제(aldolase), 트리오스인산 이성질화효소(TPI), 포스포글리세린산 키나제(PGK), 포스포글리세린산 변위효소(PGAM), 에놀라제(ENO), 피루브산 키나제(PK), 젖산탈수소효소(LDH) 등의 결핍이 각각 보고되었다. 이 모든 효소들은 포도당이 젖산으로 분해되는 해당과정(glycolysis)의 효소이며, 이들의 결핍으로 인한 빈혈을 통칭하여 유전성 비구상적혈구 용혈성 빈혈(Hereditary Nonspherocytic Hemolytic Anemia, HNSHA)이라 하였다. ICD-10 D55.2는 이 그룹 전체를 포괄하는 코드로 제정되었다.
1990년대 이후 분자생물학의 발전에 힘입어 각 효소를 코딩하는 유전자들이 동정되고, 이들 유전자의 병원성 변이가 하나씩 해명되었다. PKLR 유전자(PK, 1q22), HK1 유전자(HK, 10q22.1), GPI 유전자(GPI, 19q13.11) 등의 변이 데이터베이스가 구축되었다. 특히 2022년 피루브산 키나제 활성화제 mitapivat(상품명 Pyrukynd)가 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받음으로써, HNSHA 분야에서 최초로 질환 수정 소분자 치료제 시대가 열리게 되었다.
성숙 적혈구는 핵, 미토콘드리아, 리보솜이 없어 단백질 합성 및 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)가 불가능하다. 따라서 적혈구의 에너지(ATP) 공급은 해당과정(glycolysis)이 유일한 수단이다. 해당과정을 통해 생산되는 ATP는 Na+/K+-ATPase 등 이온 펌프를 가동하여 적혈구 형태와 삼투압 항상성을 유지하고, 막 인지질 비대칭성을 유지하며, 세포골격 단백질(스펙트린, 안키린 등)과의 상호작용을 통한 막 변형능(deformability)을 보장한다. 이 과정에 관여하는 10가지 이상의 효소 중 어느 하나라도 기능을 잃으면 ATP 고갈이 초래되고, 결과적으로 적혈구가 비장 등 세망내피계에서 조기 파괴된다.
D55.2 코드에 해당하는 효소결핍증 중 피루브산 키나제(PK) 결핍이 전체의 약 90%를 차지한다. PK는 해당과정의 마지막 ATP 생성 단계를 촉매하는 핵심 효소로, 포스포엔올피루브산(PEP)과 ADP로부터 피루브산과 ATP를 생산한다. PK를 코딩하는 PKLR 유전자의 변이로 인해 PK 효소 활성이 감소하면, 적혈구 내 ATP 생산이 감소하고 2,3-DPG(2,3-diphosphoglycerate)가 축적된다. 나머지 10% 내에 HK, TPI, PGK, PGAM, ENO, LDH, GPI 결핍 등이 포함되며, 이들 각각은 극히 희귀하다.
각 효소의 결핍은 해당과정 내 서로 다른 위치에서 ATP 생산 차단을 일으키며, 각각 고유한 생화학적 중간산물 축적 패턴과 임상 특성을 보인다. 예를 들어 TPI 결핍은 HNSHA에 더하여 심각한 신경근육계 이상을 동반하는 반면, GPI 결핍은 주로 용혈만을 유발한다. 이처럼 D55.2는 임상적으로 유사하지만 생화학적·분자적으로 이질적인 다양한 효소결핍증을 포괄하는 개념적 분류이다.
D55.2에 포함되는 대부분의 해당과정 효소결핍증은 상염색체 열성(autosomal recessive) 유전 방식을 따른다. 예외적으로 포스포글리세린산 키나제(PGK) 결핍은 X염색체 연관 열성으로 유전된다. 상염색체 열성의 경우 이형접합 보인자(heterozygous carrier)는 대부분 효소 활성이 정상의 50% 수준으로 유지되어 임상적으로 건강하나, 동형접합자(homozygous) 또는 복합이형접합자(compound heterozygous)에서 임상 질환이 발생한다. 부모가 각각 보인자인 경우 자녀에서 질환 발생 확률은 25%이다.
주요 효소의 유전자 위치를 정리하면 다음과 같다. PKLR 유전자는 1번 염색체 장완(1q22)에, HK1 유전자는 10번 염색체 장완(10q22.1)에, GPI 유전자는 19번 염색체(19q13.11)에, TPI1 유전자는 12번 염색체(12p13.31)에 위치한다. 각 유전자에서 다양한 미스센스, 넌센스, 스플라이싱 변이가 보고되어 있으며, 효소 종류에 따라 흔한 변이체(founder mutation)가 특정 민족 집단에서 높은 빈도로 관찰되기도 한다. PK 결핍의 경우 PKLR 유전자에서 1529A>G(p.Asp510Gly) 등 수백 가지 변이가 보고되어 있다.
임상적으로 HNSHA가 의심되나 G6PD 결핍과 자가면역용혈성 빈혈(AIHA)이 배제된 환자에서는, 개별 효소 활성 측정이 어려운 경우 차세대염기서열분석(NGS) 기반의 적혈구효소병증 패널 검사가 효율적인 진단 전략이 된다. 특히 다수의 희귀 효소결핍증은 개별 검사법이 전문 기관에서만 가능하기 때문에, NGS 패널은 진단 기간을 단축하고 여러 희귀 변이를 동시에 발견할 수 있다는 장점이 있다.
HNSHA 전체 그룹의 정확한 유병률은 파악이 어려우나, 가장 흔한 원인인 PK 결핍의 경우 전 세계적으로 출생 51만 명당 약 1명의 유병률이 추산된다. 특정 민족 집단, 예를 들어 아미쉬(Amish) 공동체나 특정 동아시아 지역에서는 창시자 효과(founder effect)에 의해 유병률이 훨씬 높을 수 있다. 나머지 효소결핍증들은 매우 희귀하여 전 세계 누적 보고 증례가 수십에서 수백 례 수준에 불과하다.
한국에서 D55.2에 해당하는 해당과정 효소결핍 빈혈은 극히 희귀하며, 국내 건강보험심사평가원 데이터와 희귀질환 등록 데이터베이스에서 수십 례 수준의 등록 환자가 파악된다. 국내 PK 결핍 증례는 주로 소아청소년과 또는 임상혈액학 전문 기관을 통해 진단·보고되어 있으며, HK 결핍이나 TPI 결핍 등은 단발적 증례 보고에 그치는 수준이다.
PGK 결핍을 제외한 대부분의 해당과정 효소결핍증은 남녀 동등한 빈도로 발생한다. 중증 동형접합 환자는 신생아기 황달 또는 태아 수종(fetal hydrops)으로 출생 전후부터 발현하며, 경증 복합이형접합자는 소아기 또는 성인기에 감염 스트레스 시 처음으로 용혈 에피소드를 겪으며 진단되기도 한다. 특히 이형접합 보인자에서는 임신, 감염, 수술과 같은 스트레스 상황에서 일시적인 용혈 악화가 처음 발현 시점이 될 수 있다.
포도당이 해당과정을 통해 젖산으로 분해되는 과정은 10단계의 효소 반응으로 구성된다. 순 반응은 포도당 1분자당 ATP 2분자를 순 생산하며, NADH도 생성된다. 이 중 첫 번째 단계는 헥소키나제(HK)가 포도당을 포도당-6-인산(G6P)으로 인산화하는 것이며, 마지막 ATP 생성 단계는 피루브산 키나제(PK)가 포스포엔올피루브산(PEP)으로부터 ATP를 만드는 것이다. 어느 단계의 효소가 결핍되어도 ATP 생산이 감소하나, 효소 위치에 따라 상류에 특정 중간산물이 축적되는 양상이 달라진다.
ATP가 고갈되면 적혈구 막의 Na+/K+-ATPase 기능이 저하되어 Na+ 유입과 K+ 유출이 증가하고, 삼투압 팽윤(osmotic swelling) 후 막이 취약해진다. 또한 ATP 의존성 막 인지질 플립파제(flippase)의 기능 저하로 포스파티딜세린(PS)이 세포 외면에 노출되고, 이를 인식한 비장 및 간의 대식세포가 적혈구를 포식하여 혈관외 용혈이 발생한다. PK 결핍의 경우 PEP 및 2,3-DPG가 상류에 축적되는 것이 특징적이며, 2,3-DPG 증가는 산소해리곡선을 우측으로 이동시켜 조직 산소 전달을 개선하는 부분적 보상 효과를 가진다.
골수에서는 용혈에 반응하여 적혈구 생성이 증가하나(망상적혈구증가, reticulocytosis), 이 보상도 만성 빈혈을 완전히 교정하지 못한다. 망상적혈구는 미토콘드리아를 아직 보유하고 있어 산화적 인산화로도 에너지를 공급받을 수 있어 해당과정 효소결핍의 영향을 덜 받는다. 그러나 망상적혈구가 성숙적혈구로 분화하면서 미토콘드리아를 잃는 순간부터 해당과정에만 의존하게 되어 조기 파괴가 일어난다.
중증 해당과정 효소결핍 빈혈에서는 출생 전후부터 증상이 나타날 수 있다. 심한 경우 태아 수종(hydrops fetalis)으로 사산 또는 신생아 즉각적 집중치료가 필요하기도 한다. 신생아 황달은 가장 흔한 초기 증상으로 교환수혈을 필요로 할 수 있다. 이후 영아기에는 창백, 만성 황달, 비장비대가 관찰되고, 수혈이 필요한 중증 빈혈이 지속된다.
경증 또는 복합이형접합 환자에서는 소아기~성인기까지 증상이 나타나지 않을 수 있으며, 급성 감염(특히 파보바이러스 B19 감염에 의한 순적혈구무형성증), 수술, 임신, 약물 투여 등 스트레스 상황에서 처음으로 급성 용혈 악화 에피소드를 경험하여 진단되기도 한다. 만성적인 경우에는 피로감, 창백, 노란 공막, 운동 내성 저하, 담석(색소담석)에 의한 복통이 주요 증상이다.
결막 창백, 공막 황달, 피부 황달이 만성 용혈의 전형적인 신체 소견이다. 장기간 용혈에 의한 비장비대가 좌측 늑골하 부위에서 촉진될 수 있으며, 심한 경우에는 간비대도 동반된다. 오랜 기간 수혈을 받은 환자에서는 철과부하에 의한 피부 색소침착, 당뇨, 내분비 기능 저하 등의 징후가 나타날 수 있다. TPI 결핍의 경우에는 신경학적 징후(근긴장도 저하, 발달 지연, 운동 이상)가 함께 관찰된다.
전혈구검사에서 정상구성 또는 대구성 빈혈, 망상적혈구 현저한 증가(정상의 수배~수십 배)가 확인된다. 혈청 비직접 빌리루빈 상승, LDH 상승, 합토글로빈 감소가 용혈의 지표이다. 특히 PK 결핍에서는 말초혈액 도말 검사에서 주름적혈구(echinocyte, 가시적혈구)가 비장절제 후에 두드러지게 관찰된다. APTT(활성화부분트롬보플라스틴시간)와 PT(프로트롬빈시간)는 정상 범위이며, 직접항글로불린검사(DAT)는 음성이다.
G6PD 결핍을 배제하기 위한 형광반점 검사(fluorescent spot test)가 선행 선별로 시행된다. G6PD가 정상이면서 용혈성 빈혈이 지속되고 구상적혈구증(spherocytosis)이 없으며 DAT 음성인 경우, 해당과정 효소결핍 빈혈(D55.2)의 가능성을 고려해야 한다. 이 시점에서 혈액 도말 검사에서 주름적혈구(echinocyte) 등 특이 형태 이상을 확인하는 것이 진단 방향을 좁히는 데 도움이 된다.
전문 기관에서는 적혈구 효소 활성 스크리닝 패널 검사(erythrocyte enzyme activity panel)를 시행하여 PK, HK, GPI, PFK, TPI, PGK, ENO, LDH 등의 활성을 일괄 측정한다. 각 효소의 활성은 연령·성별 표준치와 비교하여 판독하며, 활성이 현저히 저하된 효소가 확인되면 해당 효소 유전자의 분자 분석으로 확진에 진행한다. 검사 시 망상적혈구 수가 높으면 젊은 적혈구에 효소 활성이 더 높아 위음성이 나올 수 있으므로, 가능하면 활성이 더 낮은 노화 적혈구를 분리하여 재검하는 것이 권고된다.
개별 효소 활성의 정량 분광광도계 측정이 진단의 표준이다. 피루브산 키나제(PK) 결핍의 경우 PK 효소 활성 측정(NADH 소모를 측정하는 연계 반응법, 340 nm)이 사용된다. 정상 성인 PK 활성은 약 6~20 IU/g Hb이며, PK 결핍 환자에서는 정상의 5~25% 수준으로 저하된다. 이때 망상적혈구 수 보정이 중요한데, 망상적혈구가 많을수록 측정치가 높아져 실제 결핍 정도가 과소평가될 수 있기 때문이다.
효소 활성 저하가 확인되면 해당 효소 유전자에 대한 Sanger 염기서열분석 또는 NGS 패널 분석으로 병원성 변이를 확인하고, ACMG/AMP 기준에 따라 변이의 병원성을 분류한다. 특히 복합이형접합(compound heterozygous) 상태는 효소 활성 측정만으로는 예측하기 어려우므로, 분자 분석이 임상적 유전 상담과 가족 검사에 필수적이다.
HNSHA의 감별 진단에는 G6PD 결핍(D55.0), 유전성 구상적혈구증(D58.0), 자가면역용혈성 빈혈(D59.1), 이상헤모글로빈증(D56-D58)이 포함된다. 유전성 구상적혈구증은 DAT 음성이나 구상세포가 우세하며 삼투압 취약성 검사(osmotic fragility test) 양성으로 구별된다. 자가면역용혈성 빈혈은 DAT 양성이 특징이다.
중증 HNSHA에서 Hb이 7 g/dL 미만이거나 임상적으로 빈혈에 의한 심부전, 성장 장애, 인지 장애 등이 있는 경우 적혈구 수혈이 시행된다. 수혈 의존성 환자에서는 철과부하 관리가 필수적이다. 만성 용혈에 의한 엽산 소모를 보충하기 위해 엽산을 장기 복용하는 것이 권고된다. 파보바이러스 B19 감염에 의한 순적혈구무형성증(aplastic crisis) 발생 시 긴급 수혈이 필요하다.
비장절제술(splenectomy)은 D55.2 그룹 전반에 걸쳐 수혈 빈도를 감소시키는 데 효과적인 치료 방법이다. 특히 PK 결핍에서 비장절제 후 Hb이 1~3 g/dL 상승하며 수혈 필요성이 감소하나, 일부 중증 환자에서는 효과가 제한적이다. 비장절제 후에는 피막균(Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis)에 의한 전격성 패혈증(OPSI, overwhelming post-splenectomy infection) 위험이 증가하므로 예방접종과 항생제 예방요법이 필수이다.
2022년 FDA 승인을 받은 mitapivat(Pyrukynd)는 PK 효소의 앨로스테릭 활성화제로, PK 결핍 환자에서 적혈구 ATP를 증가시키고 용혈을 감소시키는 효과를 보였다. 3상 임상시험(ACTIVATE, ACTIVATE-T 연구)에서 수혈 비의존적 성인 PK 결핍 환자의 약 40%에서 Hb 1 g/dL 이상 상승이 확인되었다. 동종 조혈모세포이식(allo-HSCT)은 HLA 적합 공여자가 있는 중증 소아 환자에서 근치적 치료로 고려될 수 있다.
D55.2에 포함되는 효소결핍증들의 예후는 효소 종류와 변이의 중증도에 따라 크게 다르다. PK 결핍은 적절히 관리되면 많은 환자에서 정상적인 기대 수명을 누릴 수 있다. 반면 TPI 결핍은 HNSHA에 더하여 심각한 신경근육 이상이 동반되어 예후가 불량하며, 대부분 소아기에 사망한다. GPI 결핍은 일부에서 심한 용혈을 보이지만, 비장절제로 상당히 호전되는 경우가 많다.
만성 용혈의 장기 합병증으로는 담석(색소담석, 특히 소아기부터 발생 가능), 반복 수혈에 의한 철과부하(심장, 간, 내분비선), 비장절제 후 감염 위험, 그리고 PK 결핍에서 특이적으로 관찰되는 간외 조혈에 의한 골수외 조혈종(extramedullary hematopoiesis)이 있다. 정기적인 복부 초음파, 혈청 페리틴 측정, 간 기능 검사, 내분비 기능 평가가 필요하다.
해당과정 효소결핍 빈혈은 대부분 상염색체 열성으로 유전되므로, 환자가 확인되면 부모 및 형제의 보인자 검사가 권고된다. 보인자 부부에서 임신 시 25%의 확률로 이환 자녀가 태어날 수 있으며, 산전 분자 진단(융모막 생검 또는 양수 검사)이 기술적으로 가능하다. 특히 이전에 중증 영아를 출산한 가계에서는 산전 진단을 통해 조기 개입 계획을 수립할 수 있다.
HNSHA 환자에서 급성 용혈 악화를 예방하기 위해서는 감염(특히 파보바이러스 B19, 인플루엔자 등)에 대한 예방 접종 유지, 임신 중 빈혈 모니터링 강화, 수술 전 혈액학적 상태 최적화가 필요하다. 파보바이러스 B19에 의한 순적혈구무형성 위기(aplastic crisis)는 면역저하자 및 만성 용혈성 빈혈 환자에서 특히 위험하므로 노출 후 면역글로불린 투여를 고려할 수 있다.