다형핵 호중구의 기능장애 (호중구기능장애증)(Functional Disorders of Polymorphonuclear Neutrophils / Chronic Granulomatous Disease / Leukocyte Adhesion Deficiency)

📋 목차 및 주요 내용

항목	내용
A. 분류 코드	ICD-10: D71 (다형핵 호중구의 기능장애) \| 산정특례: V109 (희귀질환, 등록 후 5년 본인부담 10%)
B. 동의어	호중구 기능장애, 식세포 기능장애, 만성 육아종병(소아기 만성 육아종병), 진행성 패혈성 육아종증, 선천성 탐식기능장애, 세포막 수용체 복합체(CR3) 결함, 백혈구 부착 결손증, Functional disorders of polymorphonuclear neutrophils, Chronic granulomatous disease (CGD), Leukocyte adhesion deficiency (LAD), Congenital dysphagocytosis, Progressive septic granulomatosis
C. 성인기 발현	성인기에 최초로 발현할 가능성 낮음~중등도 정도 있음 — 대부분 5세 이전에 진단되나, 잔존 산화효소 활성이 높은 상염색체 열성 CGD(NCF1), X-연관 CGD 보인자 여성, 경증 LAD-I에서는 성인기에 폐 아스페르길루스증·노카르디아증·간농양·육아종성 대장염으로 처음 진단되는 사례가 보고됨.
1. 역사	1957년 “소아기 치명적 육아종증” 첫 기술 → 1967년 호흡 폭발·살균 결함 규명 → 1986년 CYBB 위치 클로닝 → 1980년대 CD18 결핍(LAD-I) 규명 → 인터페론-γ·이트라코나졸 예방, 조혈모세포이식·유전자 치료.
2. 원인	선천성 식세포 결함: NADPH 산화효소 결핍(CGD), β2 인테그린·푸코스 수송·킨들린-3 결함(LAD-I/II/III), 특이과립 결핍, 골수과산화효소 결핍, Rac2 결핍 등; 이차성 기능장애는 별도 분류.
3. 유전학	CGD: CYBB(X-연관, 약 66%), NCF1(약 20%), CYBA·NCF2(각 약 7%), NCF4·CYBC1(드묾); LAD-I ITGB2, LAD-II SLC35C1, LAD-III FERMT3 — 모두 상염색체 열성; SGD CEBPE; MPO 결핍 MPO.
4. 일반 역학	CGD 약 1:200,000~250,000 출생, 남아 우세(X-연관); 근친혼 지역에서 상염색체 열성형 증가; LAD-I 100만 명당 1명 미만; MPO 결핍은 흔하나 대부분 무증상; 진단 중앙 연령 2.5~3세.
5. 발생기전	CGD — 초과산화물 생성 불능 → 카탈라아제 양성균·진균 살균 실패, 과잉 염증·육아종; LAD — 혈관 내피 부착·유출 불능 → 고호중구혈증에도 조직 내 호중구 부재, IL-23/IL-17 축 과활성.
6. 증상	CGD: 반복 폐렴, 화농성 림프절염, 간농양, 골수염, 피부 농양, 설사·복통(육아종성 대장염), 배뇨 장애; LAD-I: 제대 탈락 지연, 무농 피부·점막 감염, 중증 치주염, 상처 치유 지연.
7. 징후	CGD: 림프절 비대, 간비종대, 성장 부진, 폐 결절·경화, 간 농양, 위출구·요로 폐쇄; LAD-I: 감염이 없어도 현저한 호중구증가증, 농 형성 결여, 치은 퇴축·치아 소실; 빈혈·염증 표지자 상승.
8. 선별 검사 방법	인구 선별 없음; 카탈라아제 양성균·진균 심부 감염, 반복 농양, 제대 탈락 지연 시 표적 검사; DHR-123 유세포 검사(CGD), CD18/CD11b 유세포 검사(LAD-I); 가족·보인자 선별.
9. 진단법	DHR·NBT·화학발광으로 산화 폭발 측정 → 식세포 산화효소 단백 발현 → 원인 유전자 분석; LAD는 CD18 발현량·CD15a(sialyl-Lewis X)·인테그린 활성화 검사; 혈액 도말(SGD), MPO 세포화학 염색.
10. 치료법	CGD: TMP-SMX·이트라코나졸 평생 예방 ± 인터페론-γ, 감염의 장기 표적 치료, 대장염에 스테로이드·면역조절; 완치는 조혈모세포이식; 유전자 치료 연구; LAD-I 중증형은 조기 이식.
11. 예후	CGD 생존율 10세 약 90%, 30세 약 46~55%; 잔존 산화효소 활성이 높을수록 양호; 진균 감염이 주 사망 원인; 이식 후 전체 생존 약 90% 이상; 중증 LAD-I는 이식 없이 영아기 사망 흔함.
12. 예방법	유전 상담·보인자 및 산전/착상 전 진단; 퇴비·건초·원예·건축 현장 노출 회피; 생균 세균 백신(BCG) 금기; 평생 항균·항진균 예방; 치과 위생; 보인자 여성의 염증 질환 추적.
13. 참고문헌	Inflammatory consequences of inherited disorders affecting neutrophil function … 외 9개 논문

1. 역사

ICD-10 D71 “다형핵 호중구의 기능장애”는 호중구의 수는 정상이거나 오히려 많지만 기능이 결여되어 감염에 취약해지는 선천성 식세포 질환군을 포괄한다. 이 범주에는 만성 육아종병(CGD), 세포막 수용체 복합체(CR3) 결함에 해당하는 백혈구 부착 결손증(LAD), 선천성 탐식기능장애, 진행성 패혈성 육아종증이 포함되며, 그 역사는 대부분 CGD의 연구사와 궤를 같이한다.

1954년 Janeway 등은 반복 감염과 고감마글로불린혈증을 보이는 남아들을 보고하였고, 1957년 Berendes, Bridges, Good은 이를 “소아기 치명적 육아종증(fatal granulomatosus of childhood)”이라는 독립된 질환으로 기술하였다. 환아들은 반복 화농성 림프절염, 간비종대, 폐 침윤, 다발성 육아종을 보이며 대부분 소아기에 사망하였다. 1959년 Landing과 Shirkey는 이 환자들의 조직에서 색소를 탐식한 조직구가 특징적으로 관찰됨을 보고하였다.

결정적 전환점은 1967년이었다. Holmes, Page, Good과 Quie 등은 환자의 호중구가 세균을 정상적으로 탐식하지만 죽이지 못하며, 탐식 시 일어나는 산소 소비 증가, 즉 호흡 폭발(respiratory burst)이 결여되어 있음을 밝혔다. 이로써 질환은 “만성 육아종병(chronic granulomatous disease)”으로 명명되었다. 1968년 Baehner와 Nathan은 니트로블루 테트라졸리움(NBT) 환원 검사를 도입하여 간편한 진단법을 확립하였다.

1978년 Segal 등은 환자 호중구에서 시토크롬 b558이 결여되어 있음을 발견하였고, 1986년 Royer-Pokora와 Orkin 등은 단백 정보 없이 염색체 위치만으로 유전자를 찾아내는 위치 클로닝(positional cloning)으로 CYBB(gp91^phox)를 동정하였다. 이는 인간 질환 유전자를 위치 클로닝으로 분리한 최초의 사례 중 하나이다. 이어 p22^phox(CYBA), p47^phox(NCF1), p67^phox(NCF2), 2009년 p40^phox(NCF4), 2017년 EROS(CYBC1)가 차례로 규명되었다.

백혈구 부착 결손증은 1979~1980년 Hayward 등이 제대 탈락 지연과 반복 감염을 보이는 영아를 보고하면서 알려졌고, 1980년대 Anderson과 Springer 등이 CD11/CD18(β2 인테그린) 결핍을 규명하여 LAD-I으로 정립되었다. 1992년 Etzioni가 푸코스 대사 이상에 의한 LAD-II를, 2009년 여러 연구진이 킨들린-3(FERMT3) 결핍에 의한 LAD-III를 보고하였다.

치료 측면에서는 1991년 국제 CGD 협동연구단의 무작위 대조시험으로 인터페론-γ 예방 요법이, 2003년 Gallin 등의 시험으로 이트라코나졸 예방 요법이 확립되었다. 2014년 Güngör 등은 감소 강도 전처치 조혈모세포이식의 우수한 성적을 보고하였고, 2020년 Kohn 등은 X-연관 CGD의 렌티바이러스 유전자 치료 결과를 발표하였다. 국내에서도 X-연관 CGD 가계들의 CYBB 변이 분석 연구가 보고되었으며, 현재 D71은 희귀질환 산정특례 대상으로 관리된다.

2. 원인

D71에 해당하는 호중구 기능장애는 호중구가 감염 부위로 이동하여 병원체를 인식·탐식·살균하는 일련의 과정 중 어느 단계에 선천적 결함이 있느냐에 따라 분류된다. 호중구 수가 감소하는 호중구감소증(D70)이나 Chediak-Higashi 증후군(E70.3) 등은 별도 코드로 분류된다.

살균 기능 결함 — 만성 육아종병(CGD)

D71의 가장 대표적인 질환이다. 식세포 NADPH 산화효소 복합체를 구성하는 단백 중 하나가 결핍되어 초과산화물(O₂⁻)과 그 하류 활성산소종을 생성하지 못한다. 막 결합 구성 요소인 gp91^phox(NOX2)와 p22^phox, 세포질 구성 요소인 p47^phox, p67^phox, p40^phox, 그리고 gp91^phox의 발현에 필요한 소포체 샤페론 EROS 중 어느 하나라도 결핍되면 발생한다.

부착·이동 결함 — 백혈구 부착 결손증(LAD)

LAD-I: β2 인테그린 공통 β사슬(CD18)의 결핍 또는 기능 이상. CD11b/CD18(Mac-1, 보체 수용체 3, CR3)을 포함한 β2 인테그린 전체가 결여되어, ICD-10의 “세포막 수용체 복합체[CR3] 결함”이 이에 해당한다.
LAD-II: 골지체 GDP-푸코스 수송체 결핍으로 셀렉틴 리간드(sialyl-Lewis X, CD15a)의 푸코실화가 결여된다.
LAD-III: 인테그린 내부-외부 활성화 신호에 필요한 킨들린-3 결핍으로, 인테그린은 발현되나 활성화되지 않는다. 혈소판 인테그린도 침범되어 출혈 경향이 동반된다.

과립 형성 결함

특이과립 결핍(SGD)은 호중구 분화 전사인자 결함으로 이차(특이) 과립과 락토페린 등 과립 단백이 형성되지 않아 살균 능력과 화학주성이 저하된다.

살균 효소 결함

골수과산화효소(MPO) 결핍은 과산화수소를 차아염소산으로 전환하지 못하는 상태로, 대부분 무증상이지만 당뇨병 등 동반 질환이 있을 때 칸디다 감염이 보고된다. 중증 포도당-6-인산 탈수소효소(G6PD) 결핍에서도 NADPH 공급 부족으로 CGD 유사 표현형이 드물게 나타난다.

신호전달 결함

Rac2 결핍, β-액틴 결함, CARD9 결핍 등은 호중구의 화학주성·탐식·진균 인식 신호에 결함을 일으킨다. 이 밖에 당뇨병, 신부전, 약물, 화상 등에 의한 이차적 호중구 기능 저하는 D71의 선천성 기능장애와 구분하여 기저 질환 코드로 분류한다.

임상적 분류의 의의

결함 단계에 따른 분류는 감염 양상 예측에 직접 도움이 된다. 살균 결함(CGD)은 농양·육아종을 형성하는 카탈라아제 양성균과 진균 감염을, 부착·이동 결함(LAD)은 농이 형성되지 않는 괴사성 피부·점막 감염과 치주염을, 과립 결함(SGD)은 반복 피부·폐 감염을 특징으로 한다. 따라서 감염의 부위, 원인균, 농 형성 여부를 체계적으로 정리하는 것이 원인 질환을 좁히는 첫 단계이다.

3. 유전학

D71에 속하는 질환은 대부분 단일유전자 질환으로, 원인 유전자와 유전 양식이 잘 정립되어 있다. 국제면역학회연합(IUIS) 선천면역오류 분류에서는 “식세포 수 또는 기능의 선천성 결함” 범주에 속한다.

만성 육아종병(CGD)의 유전형

유전자(단백)	유전 양식	비율(서구)	특징
CYBB (gp91^phox, Xp21.1)	X-연관 열성	약 66%	대부분 산화효소 활성 거의 없음, 중증; 대규모 결손 시 McLeod 표현형·Duchenne 근이영양증과 연속 유전자 증후군
NCF1 (p47^phox, 7q11.23)	상염색체 열성	약 20%	위유전자(pseudogene)와의 재조합에 의한 GT 결실이 흔함; 잔존 활성 있어 경증, 성인기 진단 가능
CYBA (p22^phox, 16q24)	상염색체 열성	약 7%	근친혼 지역에서 빈도 증가
NCF2 (p67^phox, 1q25)	상염색체 열성	약 7%	중증도 다양
NCF4 (p40^phox), CYBC1 (EROS)	상염색체 열성	드묾	NCF4 결핍은 DHR 검사에서 정상 가능, 염증성 장질환 양상

X-연관 CGD 보인자

CYBB 이형접합 여성은 X 염색체 불활성화(라이온화)에 따라 정상 호중구와 결핍 호중구가 섞인 모자이크 양상을 보인다. 정상 호중구 비율이 20% 미만으로 치우친 경우 감염 위험이 증가하고, 비율과 관계없이 원판상 루푸스 유사 피부 병변, 광과민성 발진, 구내염, 관절통 등 자가면역·염증 질환의 위험이 높다. 불활성화 편위는 나이가 들면서 증가할 수 있다.

백혈구 부착 결손증의 유전형

LAD-I: ITGB2(21q22.3), 상염색체 열성. CD18 발현이 정상의 2% 미만이면 중증형, 2~30%이면 중등도형으로 분류되며 유전형과 발현량이 임상 중증도와 연관된다.
LAD-II(선천성 당화 이상 IIc): SLC35C1, 상염색체 열성.
LAD-III: FERMT3(11q13.1), 상염색체 열성.

기타 관련 유전자

특이과립 결핍은 CEBPE 또는 SMARCD2, MPO 결핍은 MPO(17q22) 변이로 상염색체 열성 유전한다. Rac2 결핍은 RAC2의 우성음성 또는 열성 변이로 발생한다.

유전 상담의 의미

X-연관형에서 이환 남아의 어머니는 대다수가 보인자이며, 약 10% 내외는 신생 변이이다. 가계 내 보인자 확인은 DHR 검사와 변이 분석으로 가능하고, 확인된 변이는 산전 진단과 착상 전 유전 진단에 활용된다. 국내에서도 X-연관 CGD 26가계에서 다양한 CYBB 변이가 확인되어, 한국인에서 특정 창시자 변이보다는 가계별 고유 변이가 많은 것으로 보고되었다.

4. 일반 역학

D71에 해당하는 호중구 기능장애는 모두 희귀하며, 역학 자료는 주로 CGD에서 축적되었다. 질환군 전체의 유병률은 개별 질환의 빈도 차이가 커서 하나의 수치로 제시하기 어렵다.

만성 육아종병(CGD)

미국과 유럽에서 발생률은 출생아 약 1:200,000~250,000으로 추정된다. 서구에서는 X-연관형이 약 2/3를 차지하여 남아가 크게 우세하다. 반면 이란, 튀르키예, 중동, 북아프리카 등 근친혼 비율이 높은 지역에서는 상염색체 열성형이 과반을 차지하며 성비 차이가 줄어든다. 아시아 국가의 등록 자료에서도 X-연관형이 다수이나, 국가별 진단 역량과 등록률의 차이가 크다. 국내 전국 단위의 발생률 자료는 제한적이지만, 소아 감염·면역 전문 기관을 중심으로 X-연관형 증례가 다수 보고되어 왔다.

진단 연령

진단의 중앙 연령은 약 2.5~3세이며, 대다수가 5세 이전에 진단된다. X-연관형은 더 이른 시기에, NCF1 결핍 등 잔존 산화효소 활성이 있는 상염색체 열성형은 더 늦은 시기에 진단되는 경향이 있다. 성인기, 심지어 40~60대에 처음 진단된 사례도 보고되어 있으며, 이 경우 폐 아스페르길루스증, 노카르디아증, 간농양, 크론병 유사 대장염이 진단의 계기가 된다.

감염과 합병증의 빈도

미국 국립보건원(NIH)에서 40년간 추적한 268명의 CGD 환자 분석에서, 폐 감염은 87%, 간농양은 32%의 환자에서 발생하였다. 100환자-년당 발생률은 아스페르길루스 2.6건, 중증 황색포도알균 1.44건, 부르크홀데리아 1.06건, 세라티아 0.98건, 노카르디아 0.81건이었다. 대장염 등 염증성 장 합병증은 최대 약 50%, 진균 감염은 약 30%의 환자에서 발생한다.

백혈구 부착 결손증

LAD-I의 유병률은 100만 명당 1명 미만으로 추정되며, 2018년 Almarza Novoa 등이 전 세계 발표 증례를 체계적으로 종합하였을 때 수백 명 규모에 그쳤다. 근친혼 지역에서 빈도가 높다. LAD-II와 LAD-III는 전 세계적으로 수십 명 수준만 보고되었다.

기타

MPO 결핍은 비교적 흔하여 서구에서 완전 결핍이 약 2,000~4,000명 중 1명으로 보고되지만, 대다수는 자동 혈구분석기 검사에서 우연히 발견되는 무증상 상태이다. 특이과립 결핍은 전 세계적으로 수십 명 정도만 보고된 극희귀 질환이다.

역학 자료 해석의 주의점

호중구 기능장애의 역학 자료는 대부분 전문 기관 등록 자료에 근거하므로, 경증형이나 성인기 발현형은 과소 집계될 가능성이 있다. 특히 NCF1 결핍형과 X-연관 보인자 여성은 감염이 경미하여 진단되지 않은 채 지내는 경우가 있다. 국내에서도 성인 환자의 폐 아스페르길루스증이나 노카르디아증 평가 과정에서 뒤늦게 진단되는 사례가 보고되고 있어, 실제 유병률은 알려진 수치보다 높을 수 있다.

5. 발생기전

호중구는 혈관 내피를 따라 구르고(rolling), 단단히 부착하고(adhesion), 혈관 밖으로 이동(transmigration)한 뒤, 화학주성에 따라 감염 부위에 도달하여 병원체를 탐식하고 식포 내에서 살균한다. D71 질환은 이 연쇄의 서로 다른 단계에서 결함을 보인다.

CGD: 산화 살균의 결여

정상 호중구가 병원체를 탐식하면 세포질 구성 요소(p47^phox, p67^phox, p40^phox)와 GTP 결합 Rac가 막의 시토크롬 b558(gp91^phox–p22^phox)로 이동하여 NADPH 산화효소를 조립한다. 활성화된 효소는 NADPH의 전자를 산소에 전달하여 초과산화물을 만들고, 이는 과산화수소, MPO에 의한 차아염소산, 수산화 라디칼로 이어진다. 또한 전하 이동에 따른 칼륨 유입과 pH 변화가 엘라스타아제·카텝신 G 등 과립 단백분해효소를 활성화하며, 호중구 세포외 덫(NETs) 형성에도 산화효소가 필요하다.

CGD에서는 이 과정이 결여되어 카탈라아제 양성 미생물(황색포도알균, Burkholderia cepacia 복합체, Serratia marcescens, Nocardia, Aspergillus)에 특히 취약하다. 카탈라아제 음성균은 스스로 생성한 과산화수소가 식포에 남아 살균에 이용될 수 있으나, 카탈라아제 양성균은 이를 분해하기 때문으로 설명되어 왔다. 다만 이 가설만으로 모든 감수성을 설명하지는 못하며, 과립 단백분해효소의 활성화 실패와 NETs 결여도 중요한 기전이다.

CGD: 과잉 염증과 육아종

NADPH 산화효소는 살균뿐 아니라 염증의 종결에도 필요하다. 활성산소종은 인플라마좀과 NF-κB 신호를 억제하고, 트립토판 대사(IDO), 세포사멸 호중구의 제거(efferocytosis), 제1형 인터페론 신호 조절에 관여한다. 산화효소가 결여되면 IL-1β 과잉 생산, 소멸되지 않는 염증, 무균성 육아종이 형성되어 대장염, 위출구·요로 폐쇄, 폐 육아종 등 감염과 무관한 염증 합병증이 발생한다.

LAD-I: 조직으로의 이동 불능

CD18이 결여되면 호중구가 ICAM-1 등 내피 리간드에 단단히 부착하지 못해 혈관 밖으로 나가지 못한다. 그 결과 혈중에는 호중구가 현저히 증가하지만 감염 조직에는 호중구가 없어 고름이 형성되지 않는 괴사성 감염이 발생한다. 또한 조직 호중구의 부재로 대식세포에 의한 호중구 제거 신호가 사라져 IL-23 생산이 억제되지 않고, IL-23/IL-17 축이 과활성되어 중증 치주염과 골 소실을 일으킨다.

LAD-II·III, SGD, MPO 결핍

LAD-II는 셀렉틴 리간드 결여로 구르기 단계가, LAD-III는 인테그린 활성화 결여로 부착 단계가 차단된다. SGD에서는 과립 단백과 막 수용체의 결여로 화학주성과 살균이 모두 저하된다. MPO 결핍은 산화 살균의 하류 단계만 결여되어 다른 경로의 보상으로 대부분 무증상이다.

6. 증상

호중구 기능장애의 증상은 결함의 종류에 따라 다르지만, 공통적으로 영유아기부터 반복되는 중증 세균·진균 감염과, 일부 질환에서는 감염과 무관한 염증 증상이 특징이다.

만성 육아종병(CGD)의 증상

폐 감염: 가장 흔한 감염으로, 기침, 발열, 호흡곤란을 보이며 반복 폐렴으로 나타난다. 아스페르길루스 폐렴은 발열이 경미하고 증상이 서서히 진행하여 진단이 늦어지기 쉽다. 퇴비나 건초 노출 후 급성으로 발생하는 “멀치 폐렴(mulch pneumonitis)”은 고열과 급성 호흡곤란을 일으킨다.
화농성 림프절염: 경부 림프절이 붓고 화농하여 배농이 필요한 경우가 흔하다.
간농양: 발열, 우상복부 통증, 권태감. 황색포도알균이 주 원인이며 다발성·다방성인 경우가 많다.
피부 감염: 반복 농양, 봉와직염, 모낭염, 항문 주위 농양, 상처 치유 지연.
골수염: 특히 Serratia와 아스페르길루스(A. nidulans)에 의한 척추·늑골 골수염으로 국소 통증과 운동 제한.
위장관 증상: 설사, 혈변, 복통, 체중 감소, 항문 누공 등 크론병과 유사한 육아종성 대장염 증상이 최대 절반에서 나타난다. 위출구 육아종에 의한 구토와 조기 포만감도 있다.
비뇨기 증상: 방광 육아종에 의한 배뇨 곤란, 요폐, 반복 요로 감염.
기타: 반복 구내염, 치은염, 맥락망막 병변, 성장 부진.

X-연관 CGD 보인자 여성의 증상

광과민성 발진, 원판상 루푸스 유사 피부 병변, 반복 구강 궤양, 관절통, 피로가 흔하며, 정상 호중구 비율이 낮으면 CGD형 감염도 발생한다.

백혈구 부착 결손증(LAD-I)의 증상

제대 탈락 지연(생후 3주 이상)과 제대염
피부·점막의 반복 괴사성 감염, 고름이 잘 생기지 않는 궤양, 괴저성 농피증 유사 병변
중증 치은염·치주염으로 인한 조기 치아 소실(유치·영구치 모두)
반복 중이염, 폐렴, 장 감염, 패혈증
상처와 수술 부위의 치유 지연, 위축성 반흔

기타 결함

LAD-II는 감염이 비교적 경미하고 성장 지연, 지적 장애, 특징적 얼굴 모습이 동반된다. LAD-III는 LAD-I 양상의 감염에 더해 점상출혈, 비출혈, 수술 후 출혈 등 출혈 증상이 나타난다. 특이과립 결핍은 반복 피부·폐 감염, MPO 결핍은 대부분 무증상이나 드물게 칸디다 감염을 보인다.

성인기 발현 시의 증상 특징

성인기에 처음 진단되는 CGD는 대부분 잔존 산화효소 활성이 있는 경증형으로, 반복 폐렴이나 만성 폐 결절, 원인 불명의 간농양, 크론병으로 진단되었다가 치료에 반응하지 않는 대장염, 노카르디아 뇌농양 또는 척수 감염 등으로 발현한다. 소아기 병력을 자세히 확인하면 반복 림프절염이나 농양의 과거력이 드러나는 경우가 많다.

7. 징후

호중구 기능장애의 객관적 소견은 감염과 염증 합병증의 신체 소견, 혈액 검사 이상, 영상·내시경 소견으로 나눌 수 있다.

신체 검진 소견

CGD: 경부·액와 림프절 비대와 화농, 간비종대, 피부 농양과 반흔, 치은염·구내염, 항문 주위 누공, 성장 부진과 저체중, 만성 질환에 의한 곤봉지(폐 질환 진행 시)
X-연관 보인자: 얼굴·노출 부위의 원판상 홍반 병변, 구강 궤양
LAD-I: 치은 발적·퇴축과 치조골 소실, 조기 치아 소실, 농 형성이 없는 괴사성 궤양, 위축성 반흔
LAD-II: 저신장, 소두증, 특징적 얼굴
LAD-III: 점상출혈, 반상출혈

혈액 검사 소견

CGD: 호중구 수는 정상 또는 감염 시 증가; 만성 염증에 의한 빈혈, 고감마글로불린혈증, 적혈구침강속도·CRP 상승; CYBB 대규모 결손에 의한 McLeod 표현형에서는 Kell 항원 약화와 극상적혈구
LAD-I: 감염이 없을 때도 현저한 호중구증가증(흔히 수만/µL, 감염 시 10만/µL 이상 가능)
LAD-II: 봄베이(hh) 적혈구 표현형, 지속적 백혈구증가
LAD-III: 백혈구증가와 혈소판 응집 장애(혈소판 수는 대개 정상)
SGD: 혈액 도말에서 과립이 없는 호중구와 이엽성(가성 Pelger-Huët) 핵
MPO 결핍: 과산화효소 기반 자동 혈구분석기에서 호중구 과산화효소 지수 저하 경고

영상 소견

흉부 CT: 폐 결절, 경화, 공동, 흉막·흉벽 침범(아스페르길루스의 흉벽 침습은 CGD의 특징), 멀치 폐렴 시 미만성 간유리 음영과 결절, 만성기 기관지확장증과 섬유화
복부 CT·초음파: 다발성 저에코 간농양(격벽이 있는 다방성 병변), 비장 농양, 복강 내 림프절 비대, 장벽 비후, 위출구 비후, 방광벽 비후; 초음파는 간농양과 표재성 림프절염의 경과 관찰과 배농 유도에 유용하다.
MRI·골 스캔: 골수염과 척추 침범 평가

내시경·조직 소견

대장내시경에서 크론병과 유사한 소견을 보이며, 조직에서는 비괴사성 육아종과 색소 탐식 조직구(pigmented macrophages)가 특징적이다. 림프절·간 생검에서도 육아종과 미세농양이 관찰된다. LAD-I의 감염 조직에서는 호중구 침윤이 거의 없다.

검사 소견 해석 시 주의점

CGD 환자는 감염이 진행하여도 발열과 CRP 상승이 경미할 수 있어, 염증 표지자가 낮다는 이유로 심부 감염을 배제해서는 안 된다. 특히 아스페르길루스 감염에서는 혈청 갈락토만난과 베타-D-글루칸의 민감도가 낮아 영상과 조직 검사가 더 중요하다. 반대로 LAD-I에서는 감염이 없을 때도 호중구 수가 높으므로, 호중구 수의 변화만으로 감염 여부를 판단하기 어렵다.

8. 선별 검사 방법

호중구 기능장애에 대한 신생아 선별 검사는 현재 표준화되어 있지 않다. 신생아 중증복합면역결핍 선별에 쓰이는 TREC/KREC 검사로는 식세포 결함을 발견할 수 없다. 따라서 임상적 단서에 따른 표적 검사가 선별의 중심이 된다.

검사가 권고되는 임상 상황

황색포도알균, Burkholderia cepacia 복합체, Serratia marcescens, Nocardia, Chromobacterium violaceum, Granulibacter bethesdensis 등 특징적 병원체의 심부 감염
면역 저하 요인이 없는 환자의 침습성 아스페르길루스증, 특히 A. nidulans 감염
반복 화농성 림프절염, 간농양, 폐농양, 골수염
영유아기 발생 크론병 유사 대장염(초발 염증성 장질환), 원인 불명 육아종
BCG 접종 후 국소 또는 파종성 합병증
제대 탈락 지연, 농 형성이 없는 괴사성 감염, 원인 불명의 지속적 고호중구혈증, 영유아의 중증 치주염
가족력: 이환 형제, 외가 남성의 조기 사망, 근친혼

1차 선별 검사

일반 혈액 검사와 말초혈액 도말: 호중구 수, 지속적 호중구증가(LAD), 과립 결여(SGD), 자동 분석기의 과산화효소 지수(MPO 결핍)
디하이드로로다민-123(DHR) 유세포 검사: PMA 자극 후 DHR이 로다민으로 산화되는 형광을 측정한다. CGD 선별에 가장 널리 쓰이며, 결핍 정도의 정량과 보인자의 모자이크 양상 확인이 가능하다.
NBT 환원 검사: 과거 표준 검사로, 정상 호중구의 95% 이상이 환원을 보이나 CGD에서는 결여된다. 민감도와 판독 재현성이 낮아 현재는 DHR에 대체되는 추세이다.
CD18/CD11a·b·c 유세포 검사: LAD-I 선별; 발현량으로 중증도를 분류한다.

가족 선별

진단된 환자의 형제자매, 특히 X-연관형의 남자 형제와 외가 남성, 그리고 어머니·자매 등 보인자 가능 여성에게 DHR 검사와 변이 분석을 시행한다. 보인자 여성은 본인의 염증 질환 위험 평가와 산전 상담을 위해 확인이 필요하다.

해석상의 주의점

DHR 검사는 검체 채취 후 빠르게 분석해야 하며, MPO 결핍에서는 형광 신호가 낮게 나와 CGD로 오인될 수 있다. 또한 NCF4 결핍은 PMA 자극 DHR이 정상일 수 있어 입자 자극 검사가 필요하다. 이상 소견은 반드시 확진 검사로 확인한다.

성인 진료에서의 선별 적용

성인에서도 면역 저하 요인이 없는 침습성 아스페르길루스증, 노카르디아증, Burkholderia 감염, 반복 간농양, 치료에 반응하지 않는 육아종성 대장염이 있으면 DHR 검사를 시행한다. 이 검사는 말초혈액 소량으로 수 시간 내 결과를 얻을 수 있어 선별 효율이 높으며, 이상 시 전문 기관에서 확진 검사를 진행한다.

9. 진단법

진단은 임상적 의심 → 기능 검사로 결함의 종류 확인 → 단백 발현 분석 → 유전자 분석의 순서로 진행한다. 초기 기능 검사 결과가 이후 검사의 방향을 결정한다.

1단계: 기능 검사

산화 폭발 검사: DHR-123 유세포 검사가 1차 표준이다. 활성화 호중구의 평균 형광 강도는 초과산화물 생성량과 직접 상관하여 잔존 활성을 정량할 수 있다. X-연관형은 흔히 형광이 거의 없는 단일 집단, NCF1 결핍은 약한 형광의 넓은 분포, 보인자는 정상·결핍 두 집단의 이중 분포를 보인다.
보조 검사: NBT 슬라이드 검사, 시토크롬 c 환원법에 의한 초과산화물 정량, 루미놀·루시게닌 화학발광.
부착·이동 검사: CD18과 CD11a/b/c 발현량(LAD-I), CD15a(sialyl-Lewis X) 발현(LAD-II), 인테그린 활성화 에피토프 검사와 혈소판 응집 검사(LAD-III), 화학주성 검사.
세포화학·형태 검사: MPO 세포화학 염색, 과립 단백(락토페린) 측정, 전자현미경(SGD).

2단계: 단백 발현 분석

CGD가 확인되면 유세포분석 또는 웨스턴 블롯으로 gp91^phox, p22^phox, p47^phox, p67^phox 발현을 확인하여 결핍 구성 요소를 추정한다. gp91^phox와 p22^phox는 서로 안정화에 필요하므로 둘 중 하나가 결핍되면 모두 감소한다.

3단계: 유전자 분석

원인 유전자 확정은 유전 상담, 가족 선별, 산전 진단, 예후 예측에 필수이다. 차세대 염기서열 분석 패널로 CYBB, CYBA, NCF1, NCF2, NCF4, CYBC1, ITGB2, SLC35C1, FERMT3, CEBPE, MPO, RAC2 등을 검사한다. NCF1은 위유전자와의 높은 상동성 때문에 일반 NGS로 분석이 어려워, GT 결실의 유전자 대 위유전자 비율 분석 등 특수 방법이 필요하다. CYBB 대규모 결손이 의심되면 인접 유전자(XK, DMD) 침범 여부를 확인한다.

감염 및 합병증 평가

원인균 확인을 위한 적극적인 조직 생검과 배양: 폐 결절, 간농양, 림프절, 골 병변
진균 항원 검사(갈락토만난은 CGD에서 민감도가 낮음), 조직 병리
흉부·복부 CT, 필요 시 PET-CT로 감염·염증 부위 평가
대장내시경과 조직 검사로 육아종성 대장염 평가

감별 진단

크론병, 결핵과 비결핵 항산균 감염, 사르코이드증, 고IgE 증후군, 중증 선천성 호중구감소증, 인터페론-γ/IL-12 축 결함(멘델 유전 항산균 감수성), CARD9 결핍, 이차성 호중구 기능장애(당뇨병, 약물 등)를 감별해야 한다.

진단 후 기저 평가

진단이 확정되면 HLA 검사로 형제자매 등 이식 공여자를 조기에 탐색하고, 흉부·복부 영상, 폐기능, 성장 지표, 간기능, 영양 상태를 기저 평가한다. 잔존 산화효소 활성의 정량은 예후 예측과 이식 시기 결정에 활용되며, 보인자 어머니와 가족에 대한 검사도 이 시점에 함께 계획한다.

10. 치료법

치료는 감염 예방, 감염의 적극적 치료, 염증 합병증의 조절, 그리고 근치적 치료인 조혈모세포이식 또는 유전자 치료의 네 축으로 구성된다.

CGD의 감염 예방

트리메토프림-설파메톡사졸(TMP-SMX): 트리메토프림 기준 약 5 mg/kg/일(성인 흔히 160 mg/일)을 평생 매일 투여한다. 세균 감염 빈도를 크게 줄인다. 설파제 과민 시 다른 항균제로 대체한다.
이트라코나졸: 13세 미만 또는 체중 50 kg 미만은 100 mg/일, 그 이상은 200 mg/일. 2003년 무작위 대조시험에서 진균 감염을 유의하게 감소시켰다. 혈중 농도 확인이 권장되며, 불내성 시 포사코나졸 등을 고려한다.
인터페론-γ: 체표면적 0.5 m² 초과 시 50 µg/m² 피하 주사, 주 3회. 1991년 무작위 대조시험에서 중증 감염을 약 70% 감소시켰다. 발열, 피로, 독감 유사 증상이 흔하며, 유럽 등 일부 기관은 일상적 사용을 하지 않는 등 사용 방침에 차이가 있다.

감염의 치료

원인균을 조직 검사로 확인하여 표적 치료하는 것이 원칙이다. 진균 감염은 보리코나졸, 포사코나졸, 이사부코나졸 등 아졸계를 중심으로 수개월 이상 장기간 치료하며, 난치 시 병합 요법과 수술적 절제를 고려한다. 간농양은 과거 수술적 절제가 주였으나, 최근에는 항생제와 함께 스테로이드를 병용하여 수술을 피하는 전략이 보고되었다. 중증 난치성 감염에서는 과립구 수혈이 보조적으로 사용된다.

염증 합병증의 치료

육아종성 대장염, 위출구·요로 폐쇄에는 코르티코스테로이드가 효과적이며, 아미노살리실산, 아자티오프린, 메토트렉세이트 등을 병용한다. TNF-α 억제제는 치명적 감염 위험이 높아 가급적 피한다. 베돌리주맙, 우스테키누맙 등의 사용 경험이 보고되고 있다.

근치적 치료

동종 조혈모세포이식: CGD의 유일하게 확립된 완치법이다. 2014년 Güngör 등의 감소 강도 전처치 전향적 다기관 연구(56명)에서 전체 생존 93%, 무사건 생존 89%, 이식 실패 5%, III–IV도 급성 이식편대숙주병 4%였다. 적합 공여자가 있으면 중증 감염·염증 합병증이 누적되기 전 조기 이식이 권장되며, 반일치 이식 성적도 향상되고 있다.
유전자 치료: 2020년 Kohn 등은 X-연관 CGD 환자에게 렌티바이러스 벡터로 CYBB를 도입하여, 생존한 대부분의 환자에서 12개월 이상 산화효소 양성 호중구가 유지되고 새로운 CGD 관련 감염이 없었음을 보고하였다. 아직 연구 단계이다.

LAD 및 기타 결함의 치료

중증 LAD-I과 LAD-III는 조혈모세포이식이 유일한 근치 치료이며, 가능한 조기에 시행한다. 중등도 LAD-I은 예방적 항생제와 철저한 치과 관리를 시행하고, IL-23/IL-17 축을 표적으로 한 우스테키누맙이 치주염과 피부 병변을 호전시킨 보고가 있다. LAD-II에서는 경구 푸코스 보충이 일부 환자의 백혈구 기능을 개선한다. MPO 결핍은 대개 치료가 필요 없고, 당뇨병 동반 시 혈당 조절과 칸디다 감염 치료에 유의한다.

11. 예후

호중구 기능장애의 예후는 질환의 종류, 잔존 기능의 정도, 예방 요법 순응도, 근치적 치료 시행 여부에 따라 크게 다르다. 지난 수십 년간 예방 요법과 이식 성적의 향상으로 예후가 현저히 개선되었다.

만성 육아종병의 생존

과거 대부분 소아기에 사망하던 CGD는 현재 예방 요법 하에서 장기 생존이 가능해졌다. GeneReviews의 종합 자료에 따르면 생존율은 10세 약 90%, 20세 약 73~87%, 30세 약 46~55%이다. NIH 코호트에서 사망 당시의 중앙 연령은 1990년 이전 약 15.5세에서 최근 10년 약 28.1세로 늘어났다. 그러나 감염은 여전히 주요 사망 원인이며, 사망의 약 55%가 진균 감염에 의한 것이었다.

잔존 산화효소 활성과 예후

2010년 Kuhns 등은 287명의 CGD 환자를 분석하여, 잔존 초과산화물 생성량이 많을수록 생존율이 높다는 사실을 보고하였다. 잔존 활성이 가장 낮은 군은 X-연관형 중 gp91^phox 발현이 없는 환자들로 예후가 가장 불량하였고, NCF1 결핍 환자는 대부분 잔존 활성이 있어 40세 이후에도 80% 이상이 생존하였다. 잔존 활성의 정량은 이식 시기 결정 등 치료 방침에 중요한 예후 지표로 활용된다.

합병증과 삶의 질

반복 폐 감염은 만성 폐 손상과 섬유화를, 육아종성 대장염은 성장 장애와 영양 결핍을 초래하여 삶의 질과 장기 예후에 영향을 준다. 장기간의 스테로이드·면역억제 치료는 감염 위험을 추가로 높인다. X-연관 보인자 여성은 대개 수명에 영향이 없으나 자가면역·염증 질환의 부담이 있고, 정상 호중구 비율이 낮은 경우 CGD형 감염의 위험이 있다.

조혈모세포이식 후 예후

감소 강도 전처치를 이용한 적합 공여자 이식 후 전체 생존은 약 90% 이상으로 보고되며, 공여자 키메리즘이 안정되면 감염과 대장염이 소실되고 성장이 회복된다. 이식 전 활동성 감염, 고령, 비적합 공여자는 불량 예후 인자이다. 이식 후 자가면역 질환 발생에 대한 추적이 필요하다.

백혈구 부착 결손증과 기타 결함

CD18 발현이 2% 미만인 중증 LAD-I은 이식 없이 대부분 영아기 또는 소아기 초기에 사망하며, 조기 이식 시 장기 생존이 가능하다. 중등도 LAD-I은 성인기까지 생존하는 경우가 많지만 치주 질환으로 인한 치아 소실과 만성 피부 궤양이 지속된다. LAD-III는 감염과 출혈로 예후가 불량하여 조기 이식이 필요하다. MPO 결핍은 대부분 정상 수명을 유지한다.

예후 인자의 정리

불량한 예후와 연관된 인자로는 잔존 산화효소 활성의 결여(X-연관 gp91^phox 무발현형), 반복 침습성 진균 감염, 예방 요법 순응도 저하, 중증 육아종성 대장염, 만성 폐 손상, 진단 지연이 제시된다. 반면 조기 진단과 철저한 예방 요법, 적합 공여자 이식의 조기 시행은 예후를 크게 개선한다.

12. 예방법

선천성 호중구 기능장애의 발생 자체를 막는 방법은 유전 상담과 생식 선택에 국한되며, 임상적 예방은 감염과 합병증의 예방, 조기 진단에 초점을 둔다.

1차 예방: 유전 상담과 생식 선택

원인 변이가 확인된 가계에서 보인자 검사: X-연관형의 어머니, 자매, 이모 등 여성 가족 구성원에 대한 DHR 검사와 변이 분석
산전 진단(융모막 융모 생검, 양수 천자)과 착상 전 유전 진단
상염색체 열성형이 많은 근친혼 집단에서 결혼 전·임신 전 유전 상담
이환 형제자매의 조기 진단: 출생 직후 DHR·CD18 검사로 예방 요법을 즉시 시작하고, HLA 검사로 이식 공여자를 확인

2차 예방: 감염 예방

평생 예방 요법: CGD의 TMP-SMX와 이트라코나졸(± 인터페론-γ) 복약 순응도 유지
환경 노출 회피: 퇴비, 멀치, 썩은 나뭇잎, 건초, 짚, 원예 작업, 마구간, 건축·철거 현장, 동굴 탐험 등 진균 포자와 토양 세균에 노출되는 활동을 피한다. 대마 흡연은 아스페르길루스 노출 위험이 있다.
예방접종: CGD에서 BCG, 경구 장티푸스 생백신 등 생균 세균 백신은 금기이나 생바이러스 백신은 접종할 수 있다. LAD 등 다른 식세포 결함에서는 생백신 전반에 대해 개별적으로 신중히 판단한다. 인플루엔자와 폐렴구균 등 불활성화 백신은 권장한다.
수영장·욕조의 위생 관리, 상처의 즉각적인 소독
LAD-I: 전문적 치과 관리, 클로르헥시딘 구강 세정 등 치주염 예방
발열이나 새로운 증상 발생 시 조기 진료와 적극적인 원인 규명

3차 예방: 합병증의 조기 발견

건강한 상태에서도 3~4개월마다 일반 혈액, 적혈구침강속도·CRP, 간기능 검사
정기적인 흉부 영상과 폐기능 검사로 무증상 폐 병변 조기 발견
성장·체중 추적과 위장관 증상 평가로 대장염 조기 진단
장기 약물(아졸계, TMP-SMX)의 간독성·골수 억제·약물 상호작용 감시
X-연관 보인자 여성의 자가면역·피부 질환 추적과 DHR 정상 호중구 비율 재평가
적합 공여자가 있는 경우 합병증 누적 전 조기 조혈모세포이식 검토

환자·가족 교육

환자와 가족에게는 질환의 특성, 평생 예방 요법의 중요성, 피해야 할 환경 노출, 발열이나 새로운 증상 시 즉시 진료가 필요하다는 점을 교육한다. 진단명과 복용 약물, 주요 감염 병력을 기록한 문서를 소지하도록 하여 다른 의료기관 방문 시 신속한 판단이 가능하도록 한다. 학교·직장 환경에서의 노출 위험에 대해서도 상담한다.

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