| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류코드 | ICD-10: D68.2 / 산정특례: V009 |
| B. 동의어 | 파라혈우병, Parahemophilia, Owren disease, AC globulin deficiency, Proaccelerin deficiency |
| C. 성인기 발현 | 낮지 않음 — 경증은 수술, 분만 등 지혈 스트레스 상황에서 성인기에 처음 발견될 수 있음 |
| 1. 역사 | 2. 원인 |
| 3. 유전학 | 4. 일반 역학 |
| 5. 발생기전 | 6. 증상 |
| 7. 징후 | 8. 선별 검사 방법 |
| 9. 진단법 | 10. 치료법 |
| 11. 예후 | 12. 예방법 |
| 13. 참고문헌 | |
제5인자(Factor V, FV)의 결핍은 1947년 노르웨이의 내과의사 Paul Owren에 의해 처음으로 기술되었다. Owren은 심한 출혈 경향을 보이는 여성 환자에서 혈청 내에서 검출되지 않는 새로운 응고 인자가 결핍되어 있음을 발견하고, 이를 parahemophilia(파라혈우병)라고 명명하였다. 그는 혈청에서의 FV 부재를 'labile factor(불안정인자, 불안정)'라는 특성으로 설명하였는데, 이는 혈액이 응고되는 과정에서 FV가 소비되거나 분해되어 혈청에서 거의 검출되지 않는다는 특성에서 유래하였다. 같은 해 Quick도 유사한 환자군을 보고하였으나, Owren의 명칭이 우선순위를 얻어 오늘날에도 Owren disease라 불린다.
이후 1950~60년대에 FV의 생화학적 성질이 규명되기 시작하였다. FV는 혈청에서 급속히 불활성화되는 특성 때문에 과거에는 'accelerin' 또는 'proaccelerin'이라는 이름으로도 불렸다. 1980~90년대에는 재조합 단백 기술을 이용하여 FV의 완전한 아미노산 서열과 도메인 구조가 밝혀졌으며, FV가 A1-A2-B-A3-C1-C2의 6도메인 구조를 가진 2224개 아미노산의 거대 단백임이 확인되었다.
1994년 Dahlback 등은 활성 단백 C(APC)에 대한 저항성을 보이는 혈전증 환자들에서 F5 유전자의 특정 변이(p.Arg506Gln, FV Leiden)를 발견하였다. FV Leiden은 APC에 의한 FV 불활성화를 방해하여 프로트롬빈 분해효소 복합체가 지속적으로 활성화되고, 결과적으로 혈전 위험이 증가한다. 이로써 동일 유전자 F5의 변이가 결핍(파라혈우병, 출혈)과 과잉(FV Leiden, 혈전)이라는 정반대의 표현형을 유발함이 드러났다. 이 대비적 개념은 FV 생물학을 이해하는 핵심이다.
선천성 FV 결핍(파라혈우병)의 원인은 F5 유전자(염색체 1q24.2)의 병적 변이이다. 보고된 변이 유형으로는 미스센스 변이, 넌센스 변이, 프레임시프트 변이, 스플라이싱 변이 등이 있으며, 이들이 동형접합 또는 복합이형접합 상태로 존재할 때 임상적 결핍이 나타난다. FV는 혈소판의 알파 과립에도 저장되어 있어(혈소판 FV가 전체 혈액 FV의 약 20%), 일부 변이에서는 혈장 FV는 감소하지만 혈소판 FV는 상대적으로 보존되어 출혈 경향이 예측보다 경미하게 나타나는 경우가 있다.
후천성 FV 감소의 원인으로는 심각한 간부전(간세포에서의 합성 저하), 파종성 혈관내응고(DIC: 소비 증가), 대량 수혈(희석), 원발성 섬유소용해항진이 있다. 드물게 FV에 대한 자가항체(FV inhibitor)가 형성되어 후천성 FV 결핍을 일으키는 경우가 있다. FV 억제인자는 수혈 후(수혈 관련 후천성 억제인자), 수술 후, 항생제(특히 aminoglycoside계) 노출 후, 또는 자가면역 질환 배경에서 발생할 수 있으며, 임상 표현이 갑작스럽고 심할 수 있다.
FV와 FVIII가 동시에 결핍되는 복합 결핍(Combined FV and FVIII deficiency, F5F8D)은 FV 또는 FVIII 단독 결핍과는 별개의 독립적 유전 질환으로, LMAN1 또는 MCFD2 유전자 변이에 의한 소포체→골지 수송 결함에 기인한다. 이 복합 결핍의 경우 양쪽 인자가 각각 5~30% 수준으로 감소하며, 일반적으로 단독 중증 결핍보다 출혈 경향이 경미하다. FV 결핍 의심 시 FVIII도 함께 측정하여 복합 결핍 여부를 확인하는 것이 권장된다.
F5 유전자는 염색체 1q24.2에 위치하며, 25개 엑손으로 구성된다. FV 단백은 2224개 아미노산으로 이루어진 약 330 kDa의 거대 단백으로, 도메인 구조는 A1-A2-B-A3-C1-C2이다. A 도메인과 C 도메인은 구리 결합 단백인 세룰로플라스민과 구조적 상동성을 보인다. 거대한 B 도메인(아미노산 709~1545)은 기능적 역할이 불분명하지만 FV의 비활성 형태를 유지하는 역할을 한다. 트롬빈 또는 FXa가 B 도메인을 절단하면 FV가 활성화된 FVa가 된다.
FV Leiden 변이(p.Arg506Gln)는 APC의 FVa 불활성화 절단 부위인 Arg506 위치의 점 변이이다. APC는 정상적으로 FVa의 Arg506, Arg306, Arg679를 순차적으로 절단하여 FVa를 불활성화한다. FV Leiden에서는 Arg506 절단이 불가능하여 FVa 불활성화가 현저히 지연되고, 프로트롬빈 분해효소 복합체 활성이 지속된다. 이것이 유럽계 인구에서 가장 흔한 선천성 혈전증 위험 인자인 이유이다. 선천성 FV 결핍에서는 Leiden 변이와 정반대로 FVa 자체가 부족하여 프로트롬빈 분해효소 복합체가 충분히 형성되지 못한다.
선천성 FV 결핍은 상염색체 열성 유전 양식을 따른다. 이형접합 보인자(FV 활성 약 50%)는 대부분 무증상이다. 동형접합 또는 복합이형접합에서 FV 활성이 10% 미만으로 감소할 때 임상 증상이 나타난다. FV Leiden 변이(p.Arg506Gln)는 선천성 결핍 변이와 다른 유전자 위치에 있으며, FV 결핍 환자에서 FV Leiden 이형접합이 동반되는 경우 잔여 FVa의 불활성화도 지연되어 상충적 표현형을 보이는 흥미로운 임상 상황이 발생할 수 있다.
선천성 FV 결핍은 전 세계 유병률이 약 1/100만으로 추산된다. 유럽 희귀 출혈 질환 네트워크(EN-RBD) 등록 자료에 따르면, FV 결핍은 전체 희귀 응고 인자 결핍 중 약 5~8%를 차지한다. 이란, 이탈리아 남부, 일부 중동 지역에서 근친결혼으로 인한 높은 발생률이 보고된다. 이란에서 진행된 연구에서는 FV 결핍이 희귀 응고 인자 결핍 중 FXI 결핍과 FVII 결핍에 이어 세 번째로 흔한 질환으로 기술된 바 있다.
상염색체 열성 유전이므로 남녀 동등하게 이환된다. 중증 결핍(FV <1%)은 신생아기 또는 영아기에 제대 출혈, 두개내 출혈로 발현한다. 중증도 결핍(FV 1~10%)에서는 소아기에 다발성 혈종, 관절 혈증이 나타난다. 경증 결핍(FV 10~50%)은 수술 또는 분만 시에 처음 발견되는 성인 환자도 드물지 않다. FV 억제인자에 의한 후천성 FV 결핍은 어느 연령에서나 발생할 수 있으며, 고령의 수혈 경험이 있는 환자에서 더 흔하다.
후천성 FV 억제인자는 보고 사례가 제한적이나, 임상적으로 매우 심각한 출혈을 일으킬 수 있다. 수술 후 국소 트롬빈 봉합제(bovine thrombin 제제)를 사용한 환자에서 보빈 FV에 대한 항체가 형성되고 교차 반응성으로 인간 FV를 억제하는 사례가 수십 건 보고된 바 있다. 현재는 사람 유래 또는 재조합 트롬빈 봉합제 사용으로 이 위험성이 크게 감소하였다.
FV는 프로트롬빈 분해효소 복합체(prothrombinase complex)의 핵심 보조인자이다. 이 복합체는 FXa(촉매), FVa(보조인자), Ca²⁺(이온 결합제), 인지질(phospholipid, 활성 혈소판 표면 또는 손상 내피)로 구성되며, 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환하는 속도를 FVa 없이는 FXa 단독 반응보다 약 1,000~10,000배 증폭시킨다. FVa는 FXa와 프로트롬빈을 인지질 표면에 적절히 배치하는 '비계(scaffold)' 역할을 한다. 이처럼 FV는 응고 반응의 폭발적인 트롬빈 생성 증폭 단계에서 결정적 역할을 한다.
FV가 결핍되면 프로트롬빈 분해효소 복합체가 정상적으로 기능하지 못하여 트롬빈 생성이 심각하게 저하된다. FV 활성 1% 미만에서는 자발 출혈(두개내 출혈, 관절 혈증, 점막 출혈)이 발생한다. FV가 혈장에 없더라도 혈소판 알파 과립에 일부 FV가 저장되어 있어, 혈소판이 활성화되는 국소 손상 부위에서 혈소판 유래 FV가 부분적으로 지혈을 보완할 수 있다. 이로 인해 혈장 FV 수치가 매우 낮더라도 임상 출혈 경향이 예상보다 경미한 경우도 있다. PT와 aPTT는 공통 경로에 위치하므로 모두 연장된다.
FV 결핍(파라혈우병)과 FV Leiden(APC 저항성)은 같은 유전자의 이상에서 비롯되지만 완전히 반대되는 임상 표현형을 나타낸다. FV 결핍에서는 프로트롬빈 분해효소 복합체의 보조인자가 부족하여 트롬빈 생성이 감소하고 출혈이 발생한다. FV Leiden에서는 FVa의 APC에 의한 불활성화가 차단되어 프로트롬빈 분해효소 복합체가 과도하게 오래 활성화되어 혈전증이 발생한다. 드물게 FV 결핍 동형접합 환자에서 FV Leiden 이형접합이 공존하면, 잔여 FVa가 불활성화되기 어려워 오히려 출혈 경향과 혈전 경향이 혼재하는 복잡한 표현형이 나타날 수 있다.
FV 활성 1% 미만의 중증 결핍에서는 신생아기부터 심각한 출혈 증상이 발생한다. 가장 전형적인 초기 증상은 제대 출혈이며, 이후 두개내 출혈(ICH), 관절 혈증(hemarthrosis), 근육내 혈종이 발생한다. 두개내 출혈은 전체 FV 결핍 사례의 약 10~15%에서 발생하는 것으로 보고되며, 중증 결핍의 주요 사망 원인이다. 소화기 출혈, 비출혈, 구강 점막 출혈도 흔히 나타난다. 여성 환자에서는 월경 과다, 분만 후 과다 출혈, 자궁내 혈종이 특징적이다.
FV 활성 1~10%의 중등도 결핍에서는 자발 출혈은 드물고 주로 경미한 외상, 수술, 치과 시술, 분만 후에 과다 출혈이 나타난다. FV 활성 10~50%의 경증 결핍에서는 일상적 출혈 경향이 없거나 경미하여 성인기에 수술 전 검사에서 PT와 aPTT의 동시 연장으로 우연히 발견되는 경우가 있다. 코피, 잇몸 출혈, 피하 멍의 반복을 호소하는 경증 환자도 있다.
FV 억제인자가 형성된 경우에는 증상이 갑작스럽고 심하게 나타나는 경향이 있다. 수술 후 또는 수혈 후 수일~수주 내에 광범위한 멍, 점막 출혈, 소화기 출혈이 갑자기 발생하면 FV 억제인자를 의심해야 한다. 기저 자가면역 질환(전신홍반루푸스, 류마티스관절염)이 있는 환자에서 급성 출혈 경향이 생기는 경우도 FV 억제인자의 발생을 시사한다.
FV 결핍 환자의 신체 검진에서는 중증도에 따라 다양한 출혈 징후가 나타난다. 중증 결핍에서는 전신의 광범위한 반상출혈, 점막 출혈(구강, 비강), 관절 부종 및 기능 제한이 관찰된다. 두개내 출혈 후 신경학적 후유증(편마비, 인지 기능 저하, 언어 장애)이 신체 검진에서 발견될 수 있다. FV 억제인자 환자에서는 급성 발병의 광범위 멍이나 혈종이 두드러진다. FV는 비타민 K 비의존성 인자이므로 황달이나 간경변 소견이 없는 환자에서 PT와 aPTT가 동시에 연장되면 FV 결핍을 포함한 감별 진단이 이루어져야 한다.
FV 결핍의 특징적 검사 소견은 PT와 aPTT의 동시 연장이다. PT는 외인성 경로의 FVIIa-TF 복합체 이후의 공통 경로 이상을 반영하며, aPTT는 내인성 경로 이후의 공통 경로 이상을 반영한다. TT와 피브리노젠은 정상이어서 FI 결핍과 구분된다. 혼합 교정 검사(mixing test)에서 정상 혈장으로 PT·aPTT가 교정되면 FV 결핍이 유력하다. FV 특이 인자 검사에서 FV 활성도가 저하됨을 확인하여 확진한다. 비타민 K는 정상(FV는 비타민 K 비의존성)이어서 FVII, FIX, FX와의 감별 포인트이다.
일부 FV 결핍 환자에서는 혈소판 내 FV(혈소판 알파 과립 저장 FV) 수치도 함께 감소하는 경우가 있으며, 이는 전혈 점탄성 검사(TEG, ROTEM)에서 피브린 형성 개시 지연 및 응고 강도 저하로 나타난다. ROTEM의 EXTEM과 INTEM 항목 모두에서 응고 시간(CT) 연장이 관찰된다. 혈소판 응집 검사(PRP 응집 검사)에서는 FV 결핍만으로는 일반적으로 비정상 소견이 없으나, 혈소판 내 FV 저장도 결핍된 환자에서는 혈소판 부분적 기능 이상이 나타날 수 있다.
FV 결핍 선별의 핵심은 PT와 aPTT가 동시에 연장되면서 TT와 피브리노젠은 정상인 경우이다. 이 패턴은 공통 응고 경로(FI, FII, FV, FX) 중 하나 이상의 결핍을 시사한다. 비타민 K 결핍이나 와파린 투여가 배제된 경우(FVII, FIX, FX 등 비타민 K 의존 인자 결핍 가능성 배제 필요), 간부전 및 DIC를 배제한 후 FV 결핍을 감별 진단에 포함한다. 검체 취급 주의가 필요한데, FV는 혈장에서 불안정하여 채혈 후 빠른 시간 내에(가급적 4시간 이내, 4°C 보관) 검사를 완료해야 한다.
PT·aPTT 연장이 확인되면 환자 혈장과 정상 풀 혈장(NPP)을 1:1로 혼합하여 즉시 재측정한다. 결핍에 의한 연장이면 혼합 후 PT·aPTT가 정상 또는 정상에 근접하게 교정된다. 교정이 이루어지지 않으면 억제인자(FV 억제인자 포함) 또는 루푸스 항응고인자를 시사한다. FV 억제인자가 의심될 경우 37°C 2시간 배양 후 재측정하는 Bethesda 법을 이용하여 억제인자의 역가(BU, Bethesda unit)를 정량한다.
혼합 교정 검사에서 교정이 이루어진 경우 FV 특이 인자 측정을 시행한다. FV 활성도는 FV 결핍 기질 혈장을 이용한 PT 기반 클로트 검사법으로 측정한다. 혈장 FV 수치가 낮더라도 임상 출혈 정도가 예상보다 경미한 경우 혈소판 FV 측정을 고려할 수 있다. 혈소판을 세척·용해하여 FV 항원 또는 활성도를 측정하는 방법이 연구적으로 활용되며, 혈소판 FV 보존 여부가 치료 결정에 영향을 줄 수 있다.
선천성 FV 결핍의 확진은 ① PT와 aPTT의 동시 연장, ② FV 특이 인자 검사에서 FV 활성도 감소(중증: <1%, 중등도: 1~10%, 경증: 10~50%), ③ 비타민 K 의존성 인자(FVII, FIX, FX)가 정상이고 비타민 K 결핍 배제, ④ DIC, 간부전 등 후천성 원인 배제, ⑤ 유전자 분석(F5 유전자 병적 변이 확인)의 순서로 이루어진다. 후천성 FV 억제인자 진단은 Bethesda 억제인자 정량 검사로 확인한다.
PT·aPTT 동시 연장 감별 진단은 다음과 같다: ① 비타민 K 결핍 또는 와파린(FII, FVII, FIX, FX 모두 감소, FV 정상), ② FX 결핍(FV 정상, FX 감소), ③ FII 결핍(FV 정상, FII 감소), ④ 피브리노젠 결핍(TT 연장, 피브리노젠 감소), ⑤ FV+FVIII 복합 결핍(두 인자 모두 5~30% 감소), ⑥ DIC(혈소판 감소, D-dimer 상승, 다인자 감소). FV와 FVIII 동시 결핍이 확인되면 LMAN1/MCFD2 유전자 분석으로 복합 결핍을 확인한다.
상염색체 열성 유전이므로 양 부모가 이형접합 보인자인 경우 자녀의 25%에서 동형접합 결핍이 발생할 수 있다. 확진 환자의 형제자매 및 양 부모에 대한 FV 활성도 검사를 권고한다. FV Leiden 변이 보인자 여부도 유전 상담에서 확인하여, FV 결핍 + FV Leiden 복합 표현형의 가능성을 논의한다. 임신 계획 중인 환자에서는 착상 전 유전 진단(PGT) 또는 산전 검사를 고려한다.
FV 결핍의 치료에서 핵심적인 제약은 FV에 대한 상업적 농축 제제가 없다는 점이다. 따라서 현재 가장 많이 사용되는 치료는 신선동결혈장(FFP)이다. FFP는 모든 혈장 응고 인자를 포함하며 FV의 유일한 외부 공급원이다. 치료 목표 FV 수치는 급성 출혈 시 15~25%, 수술 중에는 20~25%이며, 이를 달성하기 위해 15~20 mL/kg의 FFP가 필요하다. FFP 투여 시 혈량 과부하, 알레르기 반응, 수혈 관련 급성 폐손상(TRALI), 수혈 전파 감염의 위험이 있다.
혈소판에는 총 혈액 FV의 약 20%가 알파 과립에 저장되어 있어, 혈소판 수혈이 FFP의 보조 또는 단독 대안으로 활용될 수 있다. 특히 FFP 투여에도 출혈이 지속되거나, 혈소판 내 FV도 함께 결핍된 경우에 혈소판 수혈이 유용하다. 혈소판 수혈은 국소 손상 부위에서 활성화된 혈소판 표면의 FVa가 직접 프로트롬빈 분해효소 복합체에 기여하므로 지혈 효과를 발휘한다. 다만 동종항체 형성 위험이 있어 장기 반복 수혈 시 주의가 필요하다.
FV 억제인자가 확인된 경우에는 출혈 조절과 억제인자 제거의 두 가지 목표를 동시에 추구해야 한다. 급성 출혈 지혈을 위해 FFP와 혈소판을 투여하되, 억제인자에 의해 투여된 FV가 빠르게 중화될 수 있음을 감안한다. 억제인자 역가가 낮은 경우(BU <5) 고용량 FFP로 포화시키는 전략도 사용된다. 억제인자 제거를 위해 면역억제 요법(프레드니솔론, 사이클로포스파마이드, 리툭시맙)을 시행하며, 혈장교환술(plasmapheresis)이 역가를 신속히 낮추는 데 사용되기도 한다. 재조합 FVIIa는 FV를 우회하는 지혈 효과를 기대할 수 있어 FV 억제인자 환자의 출혈 관리에 사용된다.
중증 FV 결핍(FV <1%)에서 두개내 출혈 발생 전에 진단되지 않는 경우 신경학적 후유증 또는 사망 위험이 높다. FFP를 이용한 정기 예방 투여가 가능해지면서 장기 생존이 개선되고 있으나, FFP의 반감기(FV의 반감기 약 12~36시간)가 짧아 수시 투여가 필요하다는 현실적 제약이 있다. 관절 혈증이 반복된 경우 관절병증 진행으로 장기적 기능 제한이 초래될 수 있다.
FV 활성 1~50% 범위의 환자는 적절한 수술 전 관리와 정기 추적 관찰로 일반인과 거의 동등한 삶의 질을 유지할 수 있다. 여성 환자에서 임신 시 분만 전 FFP 공급 계획을 수립하면 산과적 합병증을 최소화할 수 있다. FV 결핍에서 혈전증이 합병되는 경우는 매우 드물나, FV Leiden 복합 변이가 있는 환자에서는 이론적으로 혈전-출혈의 복합 위험이 존재함을 인지해야 한다.
면역억제 치료에 반응하는 후천성 FV 억제인자의 경우 억제인자가 완전히 소실되는 경우가 많으며, 장기 예후는 비교적 양호하다. 그러나 면역억제 치료에 반응하지 않는 경우나 억제인자 역가가 매우 높은 경우에는 심각한 출혈로 인한 사망 위험이 있다.
중증 FV 결핍에서 예방적 FFP 투여를 통해 자발 출혈을 예방하는 접근이 권고되나, 현실에서의 시행에는 여러 제약이 있다. FV 반감기(약 12~36시간)가 짧아 2~3일마다 FFP 투여가 필요하고, 대용량 FFP 반복 투여로 혈량 과부하 위험이 있다. 이로 인해 중증 FV 결핍 환자에서 예방 투여 여부와 간격을 개별화하여 결정한다. 2~3주에 한 번씩 FFP를 예방적으로 투여하면 일상적 자발 출혈 예방에 어느 정도 효과가 있으나, 외상이나 수술 시에는 추가 투여가 반드시 필요하다.
수술 전 FV 활성도를 측정하고, 수술 규모에 따라 목표 수치(20~25%)를 달성하기 위한 FFP 용량을 계산하여 수술 직전에 투여한다. 수술 중 점탄성 응고 검사(ROTEM, TEG)를 이용한 실시간 응고 모니터링이 권장된다. 소출혈 우려가 있는 경우 트라넥삼산(tranexamic acid)을 보조 요법으로 사용할 수 있다(피브린 분해를 억제하여 형성된 혈전을 안정화). 치과 시술 전에는 피브린 분해 억제제(트라넥삼산)를 구강 세정제로 사용하는 것이 도움이 된다.
FV 결핍 환자에게는 출혈 위험이 높은 신체 활동(격투기, 접촉 스포츠) 자제를 권고한다. 외상 위험이 있는 활동 시 보호 장비 착용, 새로운 의료기관 방문 시 응고 인자 결핍 이력 고지, 비처방 NSAIDs·아스피린 사용 회피 등을 교육한다. 유전 상담을 통해 형제자매 및 자녀에 대한 검사를 권고하고, 임신 계획 시 유전 상담과 산전 진단 가능성을 안내한다. FV Leiden 변이 보유 여부를 확인하여 표현형의 예측에 참고한다.