| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: D67 (유전성 제9인자결핍) | 산정특례: V009 (희귀질환, 등록 후 5년 본인부담 10%) |
| B. 동의어 | CRM 양성 혈우병 B형(CRM-positive hemophilia B), 기능이상형 혈우병 B형, Factor IX:C deficiency with normal antigen, Dysfunctional factor IX deficiency, Hemophilia B CRM+, 혈우병 B형 기능결함변이 |
| C. 성인기 발현 | 성인기에 최초로 발현할 가능성 상당히 있음 — 기능적 결함형 혈우병 B(CRM 양성)는 대부분 경증~중등증 표현형으로 자발 출혈이 드물며, 수술·발치·외상을 계기로 18세 이후 처음 진단되는 성인 사례가 많음; FIX:Ag는 정상이나 FIX:C가 저하되어 있어 정기 검진 APTT 연장을 계기로 우연히 발견되기도 함. |
| 1. 역사 | CRM 개념 도입, CRM+ 혈우병 B 확립, F9 클로닝, FIX Leyden, NGS 시대 |
| 2. 원인 | F9 과오 돌연변이(missense), Gla·EGF·SP 도메인 이상, 단백질 합성 정상·기능 결함 |
| 3. 유전학 | F9 Xq27.1, 34kb, 8엑손, 415aa, 55kDa, X 연관 열성, 도메인별 변이 특성 |
| 4. 역학 | 전체 혈우병 B의 5~10%, 전 세계 약 8,000~16,000명, 진단 지연 많음 |
| 5. 발생기전 | 테나제 복합체 효율 저하, FXa 생성 부족, 트롬빈 생성 감소 |
| 6. 증상 | APTT 연장, FIX:C 저하, FIX:Ag 정상, 경증~중등증 출혈, 검사법 불일치 |
| 7. 징후 | FIX:Ag/FIX:C 비율 >2, 억제인자 발생률 낮음, 발색법/일단계법 불일치 |
| 8. 선별검사 | APTT → FIX:C(일단계+발색) → FIX:Ag → Ag/C 비율 → F9 NGS |
| 9. 진단 | Ag/C 비율 계산, 과오 변이 동정, Gla 도메인 변이 시 비타민K 반응 감별 |
| 10. 치료 | FIX 농축 제제(EHL 포함), 에미시주맙, 피투시란, DDAVP 무효 |
| 11. 예후 | 경증~중등증 표현형 다수, 적절한 치료 시 기대수명 정상, 억제인자 낮음 |
| 12. 예방 | 유전 상담, 보인자 F9 분석, PGT, 수술 전 FIX 보충 계획 |
| 13. 참고문헌 | 주요 국제 지침 및 원저 10편 |
혈우병 B(Christmas disease)가 1952년 Biggs 등에 의해 혈우병 A와 구분되는 독립적 질환으로 보고된 이후, 연구자들은 혈우병 B 환자들 사이에서도 임상 표현형과 검사 결과 사이에 상당한 이질성이 존재함을 점차 인식하게 되었다. 이 이질성의 원인을 밝히는 과정에서 핵심적인 개념이 된 것이 바로 CRM(Cross-Reacting Material, 교차반응물질)이다.
CRM 개념은 원래 1960년대 초 제8인자(FVIII) 연구에서 먼저 도입되었다. 당시 연구자들은 혈우병 A 환자의 혈장에서 FVIII 응고 활성(FVIII:C)은 검출되지 않으나, 항-FVIII 항혈청과 반응하는 물질이 존재하는 경우가 있음을 발견하였다. 이처럼 항혈청과 면역학적으로 반응은 하지만 기능적 활성이 결여되거나 크게 저하된 단백질을 가리켜 CRM 양성(CRM+) 혹은 교차반응물질 양성이라 불렀고, 활성도 항원도 모두 결여된 경우를 CRM 음성(CRM−)이라 정의하였다.
제9인자(FIX) 연구에도 이 개념이 곧 적용되었다. 1960~70년대에 걸쳐 항-FIX 항혈청을 이용한 면역검사가 정립되면서, 일부 혈우병 B 환자에서 FIX 응고 활성(FIX:C)은 현저히 낮지만 FIX 항원(FIX:Ag)은 정상 혹은 거의 정상 수준으로 측정된다는 사실이 보고되기 시작하였다. 이 CRM+ 혈우병 B 환자들은 단백질 합성 자체는 온전하되 기능이 결함된 FIX 분자를 생성하고 있었으며, 이는 단백질 결핍이 아닌 기능 이상(dysfunctional)에 의한 혈우병 B 하위형임을 시사하였다.
1982년 Kurachi와 Davie에 의한 인간 FIX의 cDNA 클로닝, 그리고 1985년 F9 유전자의 완전한 게놈 구조 규명은 CRM+ 혈우병 B의 분자 기반을 탐색하는 데 결정적인 발판을 제공하였다. F9 유전자는 X 염색체 장완(Xq27.1)에 위치하며 8개의 엑손으로 구성된 34킬로염기쌍(kb) 크기의 유전자로, 415개 아미노산으로 이루어진 55kDa의 비타민 K 의존성 단백분해효소를 암호화한다. F9 유전자 클로닝 이후 수행된 분자 분석에서, CRM+ 혈우병 B 환자의 F9 유전자에는 대결실이나 frameshift 돌연변이가 아닌 과오 돌연변이(missense mutation)가 특징적으로 존재함이 확인되었다. 이러한 점돌연변이들은 FIX 단백질의 특정 기능 도메인, 특히 Gla 도메인, EGF 도메인, 활성화 펩티드, 또는 세린 단백분해효소(SP) 도메인에 위치하여 FIX의 합성이나 분비에는 영향을 미치지 않으면서 기능만을 선택적으로 손상시킨다.
특히 주목할 만한 발견은 FIX Leyden 표현형이다. 네덜란드 레이던(Leiden) 지역에서 처음 보고된 이 변이형은 F9 유전자의 프로모터 영역에 돌연변이를 가지고 있다. FIX Leyden 환자들은 소아기에 중증 혈우병 B의 임상 양상을 보이지만, 사춘기를 거치면서 FIX:C가 자연적으로 상승하여 경증 수준으로 회복된다는 독특한 경과를 나타낸다. 1992년 Crossley 등은 사춘기 시 분비되는 안드로겐(남성 호르몬)이 F9 프로모터의 안드로겐 반응 요소(androgen response element)에 결합하여 FIX 유전자 발현을 증가시킨다는 기전을 밝혀냈다. 이 발견은 유전자 조절 영역의 돌연변이도 기능적 FIX 결핍을 초래할 수 있음을 보여주는 동시에, 호르몬에 의한 유전자 발현 회복이라는 놀라운 생물학적 현상을 제시하였다.
1990년대 이후 대형 유전자 돌연변이 데이터베이스들이 구축되면서 CRM+ 변이 목록이 체계적으로 집적되기 시작하였다. 현재 가장 포괄적인 데이터베이스인 Human Gene Mutation Database(HGMD)와 F9 유전자 특이적 데이터베이스에는 수백 개의 과오 돌연변이가 등록되어 있으며, 이 중 상당수가 CRM+ 표현형과 연관되어 있음이 확인되고 있다. 2010년대 차세대 유전자 염기서열 분석(NGS) 기술의 보급은 CRM+ 변이 연구를 더욱 가속화하여, 이전에는 동정하기 어려웠던 희귀 과오 변이들도 대규모로 등록될 수 있게 되었다.
최근에는 일단계법(one-stage assay, OSA)과 발색 기질법(chromogenic substrate assay, CSA) 사이의 FIX:C 측정치 불일치 문제가 CRM+ 변이에서도 보고되기 시작하였다. 일부 과오 변이를 가진 FIX 단백질은 두 측정법에서 서로 다른 활성값을 나타내며, 이는 치료 목표 설정이나 예방 용량 결정 시 중요한 임상적 함의를 가진다. 이러한 불일치는 변이 FIX가 특정 환경(예: 인지질 존재 여부, 트롬빈 활성화 조건)에서 다른 거동을 보임을 반영하는 것으로 이해되고 있다.
기능적 결함을 동반한 제9인자결핍은 F9 유전자(Xq27.1)의 과오 돌연변이(missense mutation)가 주된 원인이다. 과오 돌연변이는 단일 뉴클레오타이드 변화에 의해 하나의 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것으로, FIX 단백질은 정상 또는 거의 정상적인 수준으로 합성·분비되지만 기능이 결함된 상태를 야기한다.
이 점에서 CRM+ 변이는 역위, 대규모 결실, frameshift 돌연변이, 또는 무의미 돌연변이(nonsense mutation)와 근본적으로 다르다. 후자의 변이들은 FIX 단백질의 합성 자체를 차단하거나 심하게 감소시켜 FIX:Ag도 함께 저하(CRM− 표현형)되는 반면, 과오 돌연변이에서는 단백질 생성은 유지되되 그 기능만이 손상된다.
CRM+ 표현형을 유발하는 과오 돌연변이는 FIX 단백질의 여러 기능 도메인에 걸쳐 분포한다. Gla 도메인(γ-carboxyglutamic acid domain)은 비타민 K 의존성 효소에 의해 글루타민산 잔기가 γ-카르복시글루타민산(Gla)으로 전환되는 부위로, 이 변환은 칼슘 이온을 매개로 한 인지질 막 결합에 필수적이다. Gla 도메인의 과오 변이는 이 카르복실화를 방해하여 FIX가 활성화 부위(인지질 막 표면)에 적절히 결합하지 못하게 하며, 그 결과 FIX:C가 저하된다. 대표적 예로 Glu27Lys 변이가 있다.
EGF-1 도메인의 변이는 FVIIIa(내인성 테나제 복합체의 보조인자) 또는 조직인자-FVIIa 복합체와의 결합을 저해한다. EGF-2 도메인의 변이는 활성화 후 FIXa의 구조적 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 활성화 펩티드(activation peptide) 부위의 변이는 FXIa 또는 FVIIa에 의한 FIX 절단 및 활성화 효율을 감소시킨다. 세린 단백분해효소(SP) 도메인의 변이는 FX 기질 인식 또는 촉매 활성 자체를 손상시켜 테나제 복합체가 FX를 활성화하는 속도를 감소시킨다.
프로모터 영역의 돌연변이(FIX Leyden형)는 엄밀한 의미에서 과오 돌연변이는 아니지만, 기능적 FIX 발현 저하라는 결과를 낳는다는 점에서 넓은 의미의 기능적 결함형에 포함되기도 한다. 이 경우 안드로겐에 의해 성인기에 FIX 발현이 부분적으로 회복되는 특이한 경과를 보인다.
F9 유전자는 X 염색체 장완 27.1 부위(Xq27.1)에 위치하며 전체 크기 약 34킬로염기쌍(kb), 8개의 엑손으로 구성된다. 성숙 FIX 단백질은 415개 아미노산, 분자량 약 55kDa의 비타민 K 의존성 세린 단백분해효소 전구체(zymogen)로 간세포에서 합성된다. F9는 X 연관 열성(X-linked recessive) 유전 양식을 따르므로 반접합자(hemizygous)인 남성에서 발병하고, 이형접합자(heterozygous) 여성은 원칙적으로 보인자이나 리오나이제이션(X 염색체 불활성화 편향)에 따라 일부 증상을 보일 수 있다.
FIX 단백질의 도메인 구조는 N 말단부터 신호 펩티드(signal peptide) → 전구 펩티드(propeptide) → Gla 도메인 → 방향성 스택(hydrophobic stack) → EGF-1 도메인 → EGF-2 도메인 → 활성화 펩티드 → 세린 단백분해효소(SP) 도메인 순서로 배열된다. 각 도메인은 특정 기능을 담당하며, 도메인별 과오 변이는 예측 가능한 기능 손상 양상을 나타낸다.
CRM+ 표현형을 유발하는 주요 변이 유형을 도메인별로 정리하면 다음과 같다. Gla 도메인 변이(예: Glu27Lys, Glu26Lys): 비타민 K 의존성 카르복실화 손상 → FIX:C 저하, FIX:Ag 정상. 이 군에서는 비타민 K 투여 시 FIX:C가 소폭 상승하는 경우가 있어 비타민 K 의존성 응고장애와의 감별 단서가 된다. EGF-1 도메인 변이: FVIIIa 또는 조직인자-FVIIa와의 결합 친화도 저하 → 테나제 복합체 형성 효율 감소. 활성화 펩티드 변이: FXIa 또는 FVIIa에 의한 FIX 활성화 절단 효율 감소 → 단위 시간당 FIXa 생성량 감소. SP 도메인 변이: FX 기질 인식 또는 아미다이제이션 활성 손상 → 단위 FIXa 분자당 FX 활성화 능력 저하.
FIX:Ag에 대한 FIX:C의 비율, 즉 FIX:Ag/FIX:C 비율이 2 이상이면 CRM+ 표현형을 강력히 시사한다. 정상인에서 이 비율은 대략 1:1이다. FIX Leyden 변이는 프로모터 부위(-6, -20, -26 등의 여러 위치)에 변이가 위치하며, 안드로겐 반응 요소와 결합하는 전사인자의 접근을 방해하지만 사춘기 이후에는 안드로겐이 대체 경로를 통해 FIX 전사를 활성화한다. FIX Padua(p.Arg338Leu)는 기능 획득(gain-of-function) 변이로 정상인에서 FIX:C가 8배 이상 높으며 혈전 위험 증가와 관련되고, 유전자치료에서는 이 변이를 이용해 소량의 FIX 발현만으로도 충분한 지혈 효과를 얻는 전략에 활용된다.
기능적 결함형(CRM+) 혈우병 B는 전체 혈우병 B 환자의 약 5~10%를 차지하는 것으로 추정된다. 혈우병 B 자체의 유병률이 남아 약 1/25,000~30,000명이므로, CRM+ 기능결함형의 절대적 유병률은 남아 약 1/250,000~600,000 수준으로 매우 드물다. 전 세계적으로는 약 8,000~16,000명이 이 아형에 해당할 것으로 추정되나, 진단 기준의 차이와 FIX:Ag 측정의 보편화 정도에 따라 추정치의 편차가 크다.
인종 또는 지역에 따른 유병률 차이는 두드러지게 보고된 바 없으나, 특정 과오 변이(예: FIX Leyden형)는 유럽계 집단에서 상대적으로 더 많이 보고되었다. 이는 창시자 효과(founder effect)에 의한 것으로 해석된다.
CRM+ 혈우병 B는 대부분 경증~중등증 표현형을 나타내기 때문에 진단이 지연되는 경우가 많다. 자발적 관절 출혈이나 근육 혈종 없이 수술·발치·분만 등의 출혈 유발 상황에서 처음 이상 지혈이 발견되거나, 혈액 검사에서 우연히 APTT 연장이 확인되어 추가 검사를 통해 진단되는 경우가 적지 않다. 이로 인해 실제 유병 인구는 공식 등록 수치보다 높을 가능성이 있다. 한국희귀질환재단 및 대한혈우재단 데이터베이스(KBDR)에서의 CRM+ 아형 별도 통계는 아직 제한적이나, 전체 혈우병 B 등록 환자(약 750명)의 5~10%인 약 40~75명이 이에 해당할 것으로 추정된다.
신규 돌연변이(de novo mutation)의 비율은 전체 혈우병 B 중 약 30%로 알려져 있으며, CRM+ 변이에서도 유사한 비율이 적용될 것으로 추정된다. 모계 보인자가 없는 산발적(sporadic) 발생 사례가 전체의 약 1/3을 차지한다는 의미이며, 이는 가족력이 없는 경우에도 진단 가능성을 열어두어야 함을 시사한다.
정상적인 내인성 응고 경로에서 제9인자(FIX)는 FXIa 또는 외인성 경로의 조직인자-FVIIa 복합체에 의해 활성화되어 FIXa가 된다. FIXa는 FVIIIa(보조인자), 칼슘 이온(Ca²⁺), 음전하를 띤 인지질 막 표면과 함께 내인성 테나제 복합체(intrinsic tenase complex)를 형성하고, 이 복합체가 제10인자(FX)를 FXa로 활성화한다. FXa는 FVa와 함께 프로트롬비나제 복합체(prothrombinase complex)를 구성하여 프로트롬빈(FII)을 트롬빈(FIIa)으로 전환하며, 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 중합시켜 안정적인 혈전을 형성한다.
CRM+ 기능결함형 혈우병 B에서는 FIX 단백질이 합성·분비되지만 그 기능이 다음과 같은 기전들 중 하나 이상에 의해 손상된다. 첫째, FXIa에 의한 활성화 효율 저하: 활성화 펩티드 부위 변이에 의해 FXIa가 FIX를 절단하여 FIXa로 전환하는 속도(kcat/Km)가 감소한다. 둘째, FVIIIa 또는 조직인자-FVIIa와의 결합 손상: EGF-1 도메인 변이에 의해 FIXa가 보조인자와의 복합체를 형성하는 효율이 저하된다. 셋째, 인지질 막 결합 장애: Gla 도메인 변이에 의해 FIX(또는 FIXa)의 인지질 막 결합이 감소하여 테나제 복합체가 활성화 부위에서 형성되지 못한다. 넷째, FX 기질 인식 또는 촉매 활성 저하: SP 도메인 변이에 의해 FIXa의 기질 특이성이나 아미다이제이션 효율이 감소한다.
이러한 기전들 모두 최종적으로 테나제 복합체에 의한 FXa 생성량 감소로 귀결되며, 이는 트롬빈 생성 부족, 피브린 형성 저하, 그리고 지혈 부전으로 이어진다. 출혈 경향의 정도는 잔존 FIX 기능 수준(FIX:C)에 비례하며, FIX:C 1% 미만이면 중증, 1~5%면 중등증, 5~40%면 경증으로 분류된다. CRM+ 변이 환자에서는 단백질 수준이 정상임에도 불구하고 기능이 저하되어 있으므로, FIX:C 만으로 표현형을 평가하는 것이 임상적으로 적절하다.
기능적 결함형 혈우병 B의 임상 증상은 잔존 FIX 기능 수준에 따라 결정되며, 대부분 경증~중등증 범주에 속한다. 이는 CRM+ 변이가 주로 단백질 기능의 부분적 손상을 야기하기 때문으로, 완전한 단백질 소실을 가져오는 CRM− 변이에 비해 표현형이 상대적으로 경미하다.
경증 환자(FIX:C 5~40%)에서는 일상적인 신체 활동 중 자발 출혈이 거의 발생하지 않는다. 주요 증상은 수술 또는 발치 후 지연성·과도 출혈, 외상 후 혈종(근육 내 또는 피하), 여성 보인자에서의 월경 과다 또는 분만 후 출혈 등이다. 이 환자들은 증상이 없어 성인기까지 진단을 받지 못하는 경우가 많으며, 정기 혈액 검사에서 활성화부분트롬보플라스틴시간(APTT)이 연장되어 추가 검사를 거쳐 진단되기도 한다.
중등증 환자(FIX:C 1~5%)에서는 심한 외상 후 자발 출혈이 가끔 발생할 수 있으며, 관절 혈종(hemarthrosis)이나 근육 혈종이 드물지 않다. 반복적인 관절 출혈이 있다면 만성 혈우병성 관절병증으로의 진행 가능성이 있다.
FIX Leyden 변이형에서는 독특한 임상 경과가 관찰된다. 소아기에는 FIX:C가 매우 낮아(종종 1% 미만) 중증 혈우병과 유사한 출혈 증상을 보이지만, 사춘기를 거치면서 FIX:C가 자연적으로 상승하여 경증 수준(5~40%)으로 회복된다. 성인기에는 예방 요법 없이도 비교적 경미한 증상만을 나타내며, 일부 환자에서는 치료 없이 정상적인 일상생활이 가능하기도 하다.
검사실 소견으로는 APTT 단독 연장이 특징적이다(프로트롬빈 시간, PT는 정상). FIX:C는 저하되어 있으나 그 정도는 변이 유형에 따라 다양하다. FIX:Ag는 정상 또는 경미하게 감소하여 있으며, FIX:Ag/FIX:C 비율이 2 이상인 것이 CRM+ 표현형의 핵심 검사 소견이다. 일부 과오 변이에서는 일단계법(OSA)과 발색 기질법(CSA)에서 측정된 FIX:C값이 불일치할 수 있다.
기능적 결함형 혈우병 B의 주요 검사 징후는 FIX:Ag가 정상 또는 경미하게 감소한 상태에서 FIX:C만이 불균형적으로 저하되어 있다는 점이다. 이를 정량적으로 표현하면 FIX:Ag/FIX:C 비율 > 2로, 이 소견이 CRM+ 표현형의 표지자로 사용된다.
일단계법과 발색 기질법 사이의 측정치 불일치(assay discrepancy)는 중요한 임상 징후이다. 일단계법은 재칼슘화된 혈장에서 활성화부분트롬보플라스틴시간(APTT)을 기반으로 FIX:C를 계산하는 반면, 발색 기질법은 정제된 시약을 이용하여 FIXa 활성에 의한 FX → FXa 전환을 직접 측정한다. 특정 과오 변이를 가진 FIX 분자는 두 조건에서 서로 다른 거동을 보이며, 이로 인해 두 측정값 사이에 유의한 차이가 발생한다. 발색법이 임상 출혈 표현형을 더 정확하게 예측하는 경향이 있으나, 변이 유형에 따라 어느 측정법이 더 신뢰할 수 있는지가 다를 수 있으므로 두 방법을 병행하여 시행하는 것이 권고된다.
억제인자(inhibitor) 발생률은 일반적인 혈우병 B(CRM−형)에서도 3~5%로 혈우병 A(25~30%)에 비해 낮으나, CRM+ 기능결함형에서는 더욱 낮은 경향이 있다. 이는 CRM+ 환자에서는 FIX 단백질이 정상적으로 존재하기 때문에 면역 내성(immune tolerance)이 유지되어 FIX 대체 치료에 대한 항체 형성이 억제된다고 설명된다. 억제인자는 주로 CRM− 변이(대결실, nonsense)를 가진 환자에서 발생하는 경향이 있다.
신체 검사 소견으로는 반복 출혈이 있었던 경우 관절 종창, 열감, 운동 범위 제한 등의 혈우병성 관절병증 징후가 관찰될 수 있다. 그러나 경증 환자에서는 신체 검사 소견이 없는 경우가 많다. Gla 도메인 변이에서는 비타민 K 투여 후 FIX:C가 소폭 상승하는 반응이 관찰될 수 있어, 비타민 K 의존성 응고인자 결핍이나 비타민 K 길항제(와파린) 복용과의 감별에 도움이 된다.
기능적 결함형 혈우병 B의 선별은 일반적인 혈우병 B 진단 과정과 동일하게 시작하지만, CRM+ 아형을 확인하기 위한 추가 단계가 필요하다. 표준 선별 알고리즘은 다음과 같다.
1단계: APTT 측정 — 활성화부분트롬보플라스틴시간(APTT)이 연장되어 있고 프로트롬빈 시간(PT)이 정상인 경우 내인성 응고 경로(FVIII, FIX, FXI, FXII)의 결핍을 시사한다. APTT 연장 정도는 FIX:C 수준에 따라 다르며, 경증에서는 경미한 연장만 있거나 경계선 수준일 수 있다.
2단계: 개별 인자 활성 측정 — APTT 연장 확인 후 FVIII:C, FIX:C를 순서대로 측정한다. FVIII:C가 정상이고 FIX:C가 저하되어 있으면 혈우병 B를 진단할 수 있다. FIX:C 측정은 일단계법과 발색 기질법을 모두 시행하는 것이 권고되며, 두 측정값의 불일치 여부가 CRM+ 변이를 시사하는 단서가 된다.
3단계: FIX:Ag 측정 — FIX:C가 저하된 환자에서 FIX 항원(FIX:Ag)을 ELISA 또는 전기면역확산법으로 측정한다. FIX:Ag가 정상 범위(50~150%)이거나 경미하게 감소한 상태에서 FIX:C가 불균형적으로 낮다면 CRM+ 표현형을 강력히 시사한다.
4단계: FIX:Ag/FIX:C 비율 계산 — 비율이 2 이상이면 CRM+ 기능결함형으로 분류한다. 이 단계에서 Gla 도메인 변이가 의심되는 경우(예: 비타민K 의존 응고인자 감소 동반, 와파린 복용력 없음) 비타민 K 투여 전후 FIX:C 변화를 관찰하면 추가 정보를 얻을 수 있다.
5단계: F9 유전자 분석 — 차세대 염기서열 분석(NGS) 패널 또는 F9 유전자 전체 엑손 Sanger 염기서열 분석을 통해 과오 돌연변이를 동정한다. 프로모터 영역도 분석 대상에 포함하여 FIX Leyden형을 배제해야 한다. 억제인자 검사(베세스다법)도 치료 계획 수립을 위해 시행한다.
가족 중 혈우병 B 환자가 있는 경우, 신생아기에 제대혈 또는 말초혈 FIX:C 측정으로 선별 가능하나, 신생아기에는 생리적으로 FIX:C가 낮아(성인 참고값의 30~50%) 6개월 이후 재검이 필요하다. 보인자 여성에서도 이형접합 상태에서 FIX:C가 다양한 수준으로 저하될 수 있으므로, 보인자 진단 및 출혈 위험 평가를 위한 FIX:C 측정이 권고된다.
기능적 결함형 혈우병 B의 확진은 FIX:Ag/FIX:C 비율 계산과 F9 유전자 과오 변이 동정의 두 단계로 이루어진다. 임상적으로는 다음과 같은 기준을 충족할 때 진단을 고려한다: (1) FIX:C 저하(40% 미만), (2) FIX:Ag 정상 또는 경미한 감소, (3) FIX:Ag/FIX:C 비율 ≥ 2, (4) PT 정상, (5) 다른 응고 인자(FVIII, FXI 등) 정상.
분자 진단에서는 F9 유전자 전체 엑손(8개) 및 인접 인트론-엑손 접합부에 대한 Sanger 염기서열 분석 또는 NGS 분석을 시행한다. CRM+ 표현형과 일치하는 과오 돌연변이가 동정되면 진단이 확정된다. 발견된 변이의 병원성(pathogenicity)은 ACMG/AMP 가이드라인에 따라 평가하며, 기존 문헌 및 데이터베이스(예: ClinVar, HGMD)에 등록된 CRM+ 변이 목록과 대조한다. 이전에 보고되지 않은 신규 과오 변이의 경우 in vitro 기능 검사를 통해 병원성을 확인하는 것이 이상적이다.
감별 진단으로는 다음을 고려해야 한다. 비타민 K 의존성 응고인자 결핍증(VKCFD): GGCX 또는 VKORC1 유전자 변이에 의해 FII, FVII, FIX, FX 모두가 감소하나 Gla 도메인 변이를 가진 CRM+ 혈우병 B에서는 FIX만 선택적으로 영향을 받는다. 와파린 복용: 비타민 K 길항제도 Gla 도메인 카르복실화를 저해하여 FIX:C를 낮출 수 있으나, 약물 중단 후 회복 및 병력으로 감별한다. CRM− 혈우병 B: FIX:Ag도 함께 저하되어 있어 FIX:Ag/FIX:C 비율이 1 내외를 유지한다. 혈우병 A: FVIII:C 저하, FIX:C 정상으로 감별된다.
일단계법 FIX:C와 발색법 FIX:C의 불일치가 있는 경우, 발색법 측정값이 임상적 출혈 표현형과 더 잘 상관되는 경향이 있으므로 치료 목표 설정 시 발색법 결과를 우선 참고하는 것이 권고된다. 그러나 변이 유형에 따라 어느 측정법이 더 적절한지가 달라질 수 있으므로, 개별 환자의 출혈 병력과 검사 결과를 종합하여 판단한다.
기능적 결함형 혈우병 B의 치료 원칙은 표준 혈우병 B 치료와 동일하다. DDAVP(데스모프레신)는 혈우병 A(경증)에서 일시적으로 FVIII를 증가시키는 효과가 있으나 FIX에는 유의한 효과가 없으므로 이 질환에서는 사용하지 않는다.
FIX 농축 제제가 출혈 치료 및 예방의 핵심이다. 표준 반감기(SHL) 제제로는 재조합 FIX인 BeneFIX(노나코그 알파), Rixubis(노나코그 감마) 등이 있으며, 정맥 주사로 투여한다. 표준 반감기 FIX의 반감기는 약 18~24시간(FVIII의 12시간보다 긺)으로, 혈우병 A보다 비교적 드문 주사 간격으로 예방 요법이 가능하다.
연장 반감기(EHL) FIX 제제가 임상에서 널리 사용되고 있다. Alprolix(에프타코그 베타, FIX-Fc 융합, 반감기 약 82시간)는 주 1회 또는 격주 투여가 가능하다. Idelvion(알부트레페노나코그 알파, FIX-알부민 융합, 반감기 약 104시간)은 주 1회 내지 2주 1회 투여가 가능하다. Rebinyn(노나코그 베타 페골)은 PEG화(PEGylation) 기술로 반감기를 연장하여 주 1회 투여가 가능하다. EHL 제제의 도입으로 정맥 주사 빈도가 크게 감소하여 환자 순응도와 삶의 질이 향상되었다.
에미시주맙(emicizumab)은 FVIIIa의 기능을 모방하는 이중특이성 항체로, FVIII가 아닌 FIX(FIXa)와 FX를 동시에 결합하여 테나제 복합체의 기능을 대리한다. 원래 혈우병 A 환자를 위해 개발되었으나, FIX를 직접 보충하지 않고도 테나제 복합체 기능을 회복시킬 수 있어 억제인자가 발생한 혈우병 B 환자 또는 FIX 제제에 접근이 어려운 경우에 적용될 수 있다. 피하 주사로 투여하며 주 1회, 격주, 또는 4주 1회 투여가 가능하다.
피투시란(fitusiran)은 안티트롬빈(antithrombin, AT)을 표적으로 하는 RNAi 치료제로, AT를 감소시켜 트롬빈 생성을 증가시키는 기전을 통해 혈우병 A 및 B 모두에 적용 가능하다. 피하 주사로 월 1회 투여한다. 혈우병 B에서의 치료 효과가 임상 시험에서 확인되었으며(Mahlangu et al. 2023), 억제인자 유무와 관계없이 사용할 수 있다는 장점이 있다.
발색법 측정치가 일단계법과 불일치하는 경우, 발색법 FIX:C를 기준으로 치료 목표를 설정하는 것이 더 신뢰할 수 있다. 수술 전후 또는 출혈 에피소드 시 목표 FIX:C 수준(피크 및 트로프)은 WFH 가이드라인을 따르되, 개별 환자의 실제 검사치와 임상 반응을 종합하여 결정한다.
기능적 결함형 혈우병 B 환자의 예후는 전반적으로 양호하다. 대부분이 경증~중등증 표현형을 나타내므로 자발적인 중증 출혈이 드물고, 적절한 치료와 예방 요법이 이루어진다면 기대수명은 일반 인구와 동등한 수준에 도달할 수 있다.
FIX Leyden 변이형 환자에서는 소아기의 중증 출혈 경향이 사춘기 이후 자연스럽게 경감된다는 특이한 경과가 예후에 긍정적으로 작용한다. 사춘기 이후 성인기에는 예방 요법의 강도를 낮추거나 중단할 수 있는 경우도 있으나, 이는 개별 환자의 FIX:C 수준과 출혈 병력에 근거하여 결정해야 한다.
억제인자 발생률은 CRM+ 기능결함형에서 일반 혈우병 B(3~5%)보다도 낮게 유지되는 경향이 있다. FIX 단백질이 정상적으로 존재하기 때문에 자가 FIX에 대한 면역 내성이 유지되어 외인성 FIX 제제에 대한 항체 형성 가능성이 낮다. 억제인자가 드물다는 것은 FIX 대체 치료의 효율이 유지된다는 의미이며, 장기적 예후에 긍정적인 요소이다.
만성 혈우병성 관절병증의 위험은 주로 FIX:C 수준에 따라 결정된다. 경증 환자(FIX:C 5~40%)에서는 자발적 관절 출혈이 드물어 관절 손상 위험이 낮다. 그러나 반복적인 외상성 관절 출혈이 있었던 경우에는 관절 손상이 누적될 수 있으므로, 정기적인 관절 상태 평가와 물리 치료가 권고된다.
유전자 치료는 현재 혈우병 B 전체를 대상으로 발전하고 있으며, 2022년 FDA 승인을 받은 etranacogene dezaparvovec(Hemgenix)는 FIX Padua 변이를 탑재한 AAV5 벡터를 사용하여 지속적인 FIX 발현을 목표로 한다. 이 치료가 CRM+ 변이 환자에게도 적용 가능한지에 대한 데이터가 축적되고 있으며, 장기적으로는 CRM+ 기능결함형 환자를 포함한 모든 혈우병 B 환자에서 완치에 가까운 치료 결과를 기대할 수 있을 것으로 전망된다.
기능적 결함형 혈우병 B의 예방은 유전 상담, 보인자 검사, 산전 진단, 그리고 출혈 예방 요법의 네 가지 영역으로 나눌 수 있다.
유전 상담은 가족 내 혈우병 B 환자가 확인된 모든 가계에서 시행되어야 한다. X 연관 열성 유전 양식에 대한 설명, 남성 환아 출생 위험(보인자 여성에서 50%), 보인자 여성에서의 출혈 가능성(X 염색체 불활성화 편향에 의해 일부 보인자가 경증 혈우병 증상 경험 가능), 그리고 재생산 선택지에 대한 정보를 제공한다.
보인자 F9 유전자 분석은 혈우병 B 환자의 어머니, 자매, 딸 등 여성 가족 구성원에서 시행한다. 가계의 인과 변이(causative variant)가 이미 알려진 경우에는 해당 변이의 특이적 검사로 충분하며, 알려지지 않은 경우에는 F9 유전자 전체 엑손 및 프로모터 NGS 분석을 시행한다. 보인자 여성에서 FIX:C 측정도 출혈 위험 평가에 유용하다.
산전 진단(prenatal diagnosis)은 임신 11~14주 융모막 융모 생검(CVS) 또는 15~18주 양수천자를 통해 태아 DNA를 채취하여 F9 유전자 분석을 시행하는 방식으로 이루어진다. 최근에는 착상 전 유전자 검사(preimplantation genetic testing, PGT)가 체외수정(IVF)과 결합하여 이미 배아 단계에서 선택이 가능하게 되었다. 비침습적 산전 진단(NIPT) 기술도 발전하고 있으나 혈우병 진단에서의 임상적 도입은 아직 제한적이다.
DDAVP 반응 시험은 경증 혈우병 A에서 수술 전 FIX 주입의 대안으로 시도되기도 하나, 혈우병 B 및 CRM+ 기능결함형에서는 DDAVP가 FIX에 유의한 효과가 없으므로 사전에 DDAVP 무반응을 확인하고 FIX 제제 투여 계획을 미리 수립하는 것이 중요하다. 수술 또는 침습적 시술 전에는 반드시 혈우병 전문가와 협력하여 FIX 보충 계획(목표 FIX:C, 용량, 투여 간격, 모니터링 일정)을 수립해야 한다.
1차 예방 요법(primary prophylaxis)은 첫 관절 출혈 또는 2세 이전에 정기적 FIX 주입을 시작하는 것으로, 혈우병성 관절병증 예방을 위해 중증 및 중등증 환자에게 권고된다. CRM+ 기능결함형에서도 FIX:C 수준에 따라 예방 요법의 적용 여부를 결정한다. 경증 환자에서는 필요 시(on-demand) 치료로 충분한 경우가 많으나, 출혈 경향이 있거나 수술·출혈 유발 상황을 앞둔 경우에는 사전 FIX 보충이 필요하다.