심내막심근병 (심내막심근병)(Endomyocardial Disease)

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1. 역사

심내막심근병(endomyocardial disease)의 역사적 기술은 두 가지 별개의 임상 경로에서 시작되었다. 첫 번째는 1936년 영국의 의사 잭 데이비스(Jack N. P. Davies)가 우간다에서 심각한 심부전으로 사망한 환자들을 부검하면서 심첨부를 중심으로 심내막이 두껍게 섬유화되고 심실 충전이 극도로 제한된 독특한 병리 소견을 최초로 기술한 것이다. 데이비스는 이 질환을 '열대성 심내막섬유증(endomyocardial fibrosis, EMF)'이라고 명명하였으며, 이후 아프리카·아시아·남미의 열대·아열대 지역에서 흔한 제한성 심근병증의 원인으로 인식되었다.

두 번째 경로는 1936년 스위스의 의사 빌헬름 뢰플러(Wilhelm Löffler)가 과호산구증가증을 동반한 두 명의 성인 환자에서 심내막에 혈전층이 형성되고 호산구 침윤이 나타나는 독특한 심내막염을 기술한 것이다. 이는 이후 '뢰플러 심내막염(Löffler endocarditis)' 또는 '호산구성 심내막심근병증'이라 불리게 되었다. 뢰플러는 호산구가 심장 손상의 매개체임을 직관적으로 제시하였으나, 당시에는 기전이 불명확하였다.

1968년 앤디(O. J. Andy)와 넬슨(S. D. Neilson)은 뢰플러 심내막염과 열대성 심내막섬유증이 동일한 질환의 다른 단계일 수 있다는 통합 가설을 제시하였다. 뢰플러형(호산구성)이 활성 염증·혈전 형성 단계이고, 열대성 심내막섬유증이 호산구 손상 이후의 말기 섬유화 단계라는 개념이다. 이 통합적 관점은 이후 광범위하게 수용되었다.

1970~80년대에는 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome, HES)과 심장 침범의 연관이 체계적으로 연구되었다. 1990년대와 2000년대에 FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자 발견(2003년, Cools 등)은 일부 HES 환자에서 티로신 키나아제 억제제(이마티닙) 치료라는 혁신적인 접근법을 가능하게 하였다. 2000년대 이후 심장 MRI의 발전으로 뢰플러 심내막염의 급성기와 섬유화기를 비침습적으로 구별하는 것이 가능해졌다.

2. 원인

심내막심근병은 크게 두 가지 아형으로 구분되며, 각각 원인이 다르다. 호산구성 심내막심근병(뢰플러 심내막염)은 과호산구 증후군(HES)에 의한 심장 침범이 주된 원인이다. HES는 말초혈 호산구 수가 1,500/μL 이상이 6개월 이상 지속되고 말단 장기 침범이 동반된 경우로 정의된다.

HES의 원인은 다양하다. 기생충 감염(필라리아, 회충, 강우도, 톡소카라 등)이 가장 흔한 반응성 원인이다. 알레르기 질환(아토피, 천식, 알레르기 비염)에서 경증 호산구 증가가 나타나나 심장 침범은 드물다. 혈액종양성 HES에서는 FIP1L1-PDGFRA(4번 염색체 간질 결실에 의한 융합 유전자), ETV6-ABL1, FGFR1 재배열 등이 원인이다. 그 외 자가면역 질환(호산구성 육아종성 다발혈관염, 과거 Churg-Strauss 증후군), 약물 과민 반응, 이식편대숙주반응(GVHD)도 호산구 관련 심장 손상을 유발한다.

열대성 심내막심근섬유증(tropical EMF)의 원인은 복합적이며 완전히 규명되지 않았다. 주요 가설로는 ①영양 결핍(마그네슘·세리움 결핍, 카사바 독소인 시아노겐 과다 섭취), ②기생충·바이러스 감염에 의한 반복적 호산구 활성화, ③저소득 지역 특유의 환경 독소 노출, ④유전적 소인이 제시된다. 열대성 EMF는 적도 아프리카(특히 우간다, 나이지리아, 모잠비크), 남인도, 스리랑카, 남미 일부 지역에서 풍토병처럼 발생하는 반면, 같은 지역 내에서도 발생 빈도가 불균등하여 환경·영양·유전 요인의 복합적 작용이 시사된다. 일부 연구에서 열대성 EMF 지역 주민에서 혈청 세리움과 마그네슘이 낮고 혈청 세리움 보충 시 EMF 진행이 억제됨이 보고되었으나, 인과 관계가 확립되지는 않았다.

3. 유전학

심내막심근병의 대부분은 비유전성 질환이다. 그러나 특정 하위 유형에서 유전 인자가 관여한다. 혈액종양성 HES에서 가장 중요한 유전 이상은 FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자로, 4번 염색체 장완(4q12)에서 약 800 kb의 간질 결실에 의해 FIP1L1과 PDGFRA가 융합된다. 이 융합 유전자는 구성적으로 활성화된 PDGFRA 티로신 키나아제를 생성하여 비정상 클론성 호산구 증식을 유발한다. FIP1L1-PDGFRA 양성 HES는 주로 남성에서 발생하며, 이마티닙(imatinib)에 극적으로 반응한다. 그 외 FGFR1(8p11) 재배열, ETV6-ABL1, JAK2 변이 등도 골수성 HES의 원인이 된다.

열대성 심내막심근섬유증에서 HLA 연관 유전 소인이 일부 연구에서 제시되었다. 모잠비크 환자군 연구에서 특정 HLA-DRB1 대립 유전자와 열대성 EMF의 연관성이 보고되었으나, 독립 검증이 필요하다. 가족성 발생이 산발적으로 보고되어 유전 소인의 가능성이 제기되나, 공유 환경·식이 요인과의 구별이 어렵다.

뢰플러 심내막염의 경우 기저 HES의 유전적 배경에 따라 유전 관련성이 달라진다. 자가면역 기반 HES(예: 호산구성 육아종성 다발혈관염)는 유전 소인과 환경 요인이 복합적으로 작용하며, ANCA 관련 유전자 다형성 연구가 진행 중이다. 약물 과민 반응에 의한 호산구증가증은 HLA 유형(특히 HLA-B*57:01과 아바카비르, HLA-B*15:02와 카르바마제핀)과 연관될 수 있다.

4. 일반 역학

심내막심근병의 역학은 두 아형에 따라 크게 다르다. 열대성 심내막심근섬유증(EMF)은 열대·아열대 지역에서 제한성 심근병증의 가장 흔한 원인이다. 전 세계적으로 약 1,200만 명이 이환된 것으로 추산되며, 이 중 상당수가 아프리카(특히 사하라 이남)에 집중되어 있다. 모잠비크에서 시행된 인구 기반 연구에서 EMF 유병률은 성인의 약 20%에 달한다는 충격적인 보고가 있었다. 남인도(케랄라 주)와 스리랑카에서도 주요 심장 질환으로 보고된다.

발생 연령은 소아와 청소년에서 많으나, 성인기(20~40대) 발생도 흔하다. 남녀 비율은 지역에 따라 다르나 대체로 비슷하거나 남성에서 약간 많다. 사회경제적 취약 계층에서 유병률이 높으며, 의료 접근성이 낮아 많은 환자가 말기 단계에서야 진단된다. 호산구성 심내막심근병(뢰플러 심내막염)은 전 세계적으로 희귀하며, 정확한 유병률 통계는 없다. 기저 HES의 유병률이 인구 10만 명당 약 0.5~1명으로 추정되며, 이 중 심장 침범은 HES 환자의 40~50%에서 발생한다. FIP1L1-PDGFRA 양성 HES는 남성에서 훨씬 흔하다(남:녀 = 약 9:1). 한국을 포함한 동아시아에서는 두 아형 모두 극희귀이며, 열대 지역 거주 경력이 있는 이민자·여행자에서 주로 진단된다.

5. 발생기전

심내막심근병의 병태생리는 호산구의 심장 독성 작용이 공통 핵심 기전이다. 호산구는 심내막에 침착하여 탈과립(degranulation)을 일으키며, 방출되는 독성 단백질이 심근 손상을 유발한다.

호산구 독성 기전: 활성화된 호산구는 메이저 기본 단백질(major basic protein, MBP), 호산구 양이온 단백질(eosinophil cationic protein, ECP), 호산구 유래 신경독소(EDN), 호산구 과산화효소(EPO)를 포함하는 세포독성 과립을 방출한다. 이 단백질들은 심내막 및 심근세포의 직접 세포 독성, 미세혈전 형성 촉진, 염증 사이토카인 분비(IL-5, IL-13, TGF-β) 자극을 통해 심근 손상과 섬유화를 유발한다. 특히 MBP는 심근세포막의 이온 채널을 직접 손상시키며 아라키돈산 대사를 활성화하여 혈소판 응집을 촉진한다.

질환의 3단계 진행: 심내막심근병은 급성 괴사기(acute necrotic phase) → 혈전기(thrombotic phase) → 섬유화기(fibrotic phase)의 세 단계로 진행한다. 급성 괴사기(발병 후 수주~수개월)에는 심근세포 괴사와 호산구 침윤이 주된 소견이며, 발열·비특이 증상과 함께 심근 효소 상승이 나타난다. 혈전기에는 손상된 심내막 위로 혈전이 형성되어 심실 내 충전 장애와 혈전색전증 위험이 증가한다. 섬유화기에는 혈전이 흡수되고 심내막이 두터운 섬유성 조직으로 대체되어 심실 용적 감소와 제한성 충전 이상이 고착화된다. 이 단계에서는 호산구증가증이 해소되어도 심장 손상은 비가역적이다.

제한성 심근병증으로의 귀결: 섬유화된 심내막은 심실 이완을 물리적으로 제한하며, 심첨부를 채우는 섬유-혈전 조직이 심실 유효 용적을 감소시킨다. 방실판막(승모판, 삼첨판)의 힘줄판막 침범으로 판막 역류가 발생하여 심부전을 악화시킨다. 양쪽 심실이 동시에 침범될 수 있으며, 우심실 침범이 더 흔한 편이다. 복수, 경정맥 압력 상승, 간 울혈은 우심 기능 부전의 결과이다.

6. 증상

심내막심근병의 임상 증상은 질환의 단계(급성 염증기 대 만성 섬유화기)와 심실 침범 부위(우심실 우세, 좌심실 우세, 양심실)에 따라 다양하게 나타난다.

급성기(호산구성 아형의 활성기) 증상: 발열, 전신 권태감, 체중 감소, 발진(두드러기, 혈관부종) 등 전신 증상과 함께 나타나는 경우가 많다. 호흡곤란, 흉통, 두근거림이 심장 침범의 초기 신호일 수 있다. 혈액 검사에서 호산구 증가, 트로포닌 상승이 확인된다. 이 시기에 치료하면 심장 손상이 가역적일 수 있어 조기 인식이 매우 중요하다.

만성 섬유화기 증상: 양심실 충전 제한으로 심박출량이 감소하고 울혈성 심부전 증상이 나타난다. 호흡곤란(운동 시 → 안정 시 진행)과 복수가 가장 흔한 주증상이며, 특히 우심 기능 부전이 현저한 경우 복수가 매우 두드러진다. 우심실 우세형에서는 우심부전 증상(하지 부종, 복수, 간비대, 황달, 조기 포만감)이 주를 이룬다. 좌심실 우세형에서는 폐울혈에 의한 기좌호흡, 야간 호흡곤란, 운동 불내성이 현저하다.

혈전색전증 증상: 심내막 위 혈전 형성은 체순환 또는 폐순환 색전증을 유발한다. 뇌경색(편마비, 실어증, 시야 결손), 하지 동맥 폐색(갑작스러운 하지 통증·냉감·창백), 폐색전증(호흡곤란, 흉통, 객혈) 등이 나타날 수 있다. 혈전색전증은 심내막심근병의 주요 사망 원인 중 하나이다.

부정맥 증상: 심방세동, 심방조동이 흔히 동반되어 두근거림, 운동 불내성을 악화시키고 혈전색전증 위험을 증가시킨다. 심실 부정맥도 발생 가능하며, 급사의 원인이 될 수 있다.

방실판막 역류 증상: 섬유화 조직이 승모판 또는 삼첨판의 힘줄판막(chordae tendineae)을 침범하면 판막 역류가 발생한다. 삼첨판 역류가 흔하며, 우심부전 증상을 악화시킨다. 승모판 역류 시 폐정맥압 상승과 폐울혈이 나타난다.

7. 징후

심내막심근병의 이학적 징후는 제한성 심근병증의 전형적 양상과 방실판막 역류, 호산구 관련 다기관 침범 소견이 복합적으로 나타난다.

심혈관계 징후: 경정맥 압력(jugular venous pressure, JVP)이 현저히 상승하며, Kussmaul 징후(흡기 시 JVP 역설적 상승)가 관찰될 수 있다. 심음에서 S3(제3심음)가 청진될 수 있으며, 삼첨판 역류에 의한 수축기 잡음(흡기 시 증가, 흉골 좌연 하부)이 특징적이다. 좌심실 우세형에서는 승모판 역류에 의한 심첨부 수축기 잡음이 나타난다. 심장 박동은 규칙적이거나 심방세동에 의해 불규칙하다.

전신 울혈 징후: 간비대(우심 울혈에 의한 압통성 간비대), 복수(우심부전이 심한 경우 대량 복수), 하지 함요부종(pitting edema), 흉수(양측성 또는 우측 우세) 등이 나타난다. 말기 환자에서는 심각한 영양 결핍, 근육 소실, 황달(심인성 간경변)도 관찰된다. 폐 청진에서 수포음이 들릴 수 있으나, 우심 우세형에서는 폐 소견이 경미할 수 있다.

실험실 소견: 말초혈 호산구 증가(특히 호산구성 아형의 활성기, > 1,500/μL). 트로포닌 I·T 상승(급성기), BNP/NT-proBNP 상승(심부전 심각도 반영). 혈소판 감소, ESR/CRP 상승(활성 염증기). 혈청 IgE 상승(알레르기 기반 HES). 골수 검사에서 호산구 전구세포 증가, FISH에서 FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자 탐지.

심초음파 소견: 비후된 심내막(특히 심첨부), 심첨부 충전 혈전, 방실판막 역류(삼첨판, 승모판), 이완 기능 장애(제한성 충전 패턴: E/A ≫ 2, 짧은 감속 시간), 심실 용적 감소, 정상 또는 경미하게 감소된 좌심실 수축 기능이 특징적이다. 급성 뢰플러 심내막염에서는 심내막 비후가 에코 음영 증가로 나타나고, 심첨부 혈전이 뚜렷이 보인다.

8. 선별 검사 방법

심내막심근병에 대한 일반 인구 전수 선별은 시행되지 않는다. 그러나 고위험 특정 집단에서 체계적인 조기 탐지 전략이 권고된다.

과호산구 증후군(HES) 환자에서의 심장 선별: 모든 HES 확진 환자는 진단 시 심장 침범 여부 평가가 필수이다. 심장 평가에는 12유도 심전도(비특이 ST-T 변화, 심방세동), 트로포닌(심근 손상 지표), BNP/NT-proBNP(심부전 지표), 심초음파(심내막 비후, 혈전, 판막 역류, 이완 장애)가 포함된다. 심초음파에서 이상 소견이 있거나 의심 소견이 있을 때 심장 MRI(조영증강 포함)를 시행하여 심내막 비후, 혈전, LGE(심내막하 섬유화)를 평가한다. HES 환자에서 심장 침범은 초기 무증상 단계에서도 존재할 수 있으므로 증상 부재만으로 심장 침범을 배제할 수 없다.

열대 지역 거주·방문력 있는 환자: 아프리카·남인도·스리랑카·남미 열대 지역에서 장기 거주 또는 방문 경력이 있는 환자에서 설명되지 않는 심부전, 복수, 방실판막 역류가 있는 경우 열대성 EMF를 적극 감별해야 한다. 심초음파가 일차 선별 도구로 사용되며, 열대성 EMF 진단 기준(Mocumbi 기준)을 적용한다.

기생충 감염 고위험군: 기생충 감염 지역 거주자 또는 이민자에서 호산구 증가가 확인된 경우, 심장 침범 여부를 확인하기 위한 트로포닌·심초음파 검사가 권장된다. 특히 필라리아증, 회충증, 강우도증 감염 후 과호산구가 지속되면 심장 추적 관찰이 필요하다.

9. 진단법

심내막심근병의 진단은 임상 병력(호산구 증가 또는 열대 지역 거주력), 심장 영상(심초음파, 심장 MRI), 심내막 생검, 실험실 검사를 종합하여 이루어진다.

심초음파: 가장 중요한 일차 진단 도구이다. Mocumbi 등이 제안한 심초음파 진단 기준은 열대성 EMF의 표준화된 진단법으로 사용된다. 주요 기준: ①심내막 패치(echogenic patch)≥2곳, ②심실 내 혈전, ③심첨부 폐색. 보조 기준: ①삼첨판/승모판 역류, ②심내막 비후, ③좌심방/우심방 확대, ④후심낭 삼출. 진단은 주요 기준 1개 이상 또는 보조 기준 2개 이상으로 설정된다.

심장 MRI(cardiac MRI, CMR): 심초음파보다 우수한 해부학적 분해능으로 심내막 비후, 심첨부 혈전, 방실판막 복합체 침범을 상세히 평가한다. 지연 조영증강(LGE)은 심내막하 섬유화 분포를 시각화하며, 심첨부 심내막하 LGE는 심내막심근병의 특징적 양상이다. T2 강조 영상에서 심내막 부종·염증을 확인하며, 이는 급성기 호산구성 아형에서 두드러진다. 심장 MRI는 심내막 생검 이전에 침범 부위 선정에도 도움이 된다.

심내막 생검(endomyocardial biopsy, EMB): 조직 병리학적 확진을 위해 시행한다. 호산구성 심내막심근병에서 심내막·심근의 호산구 침윤, 괴사, 혈전이 확인된다. 섬유화기에서는 치밀한 콜라겐 섬유화가 주된 소견이며, 호산구는 소수이거나 없다. 검체 채취 위치에 따라 위음성이 발생할 수 있어 심장 MRI 유도 하 표적 생검이 권장된다.

호산구 및 원인 규명 검사: 말초혈 전혈구 계산(CBC with differential), 트로포닌, BNP/NT-proBNP 측정. 기생충 혈청 검사(필라리아 항체, 분변 기생충 검사), 혈청 IgE, 비타민 B12(이마티닙 반응 HES에서 상승), 골수 검사. FISH 또는 RT-PCR로 FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자 탐지. JAK2 변이, FGFR1 재배열 등 혈액종양 원인 검색.

10. 치료법

심내막심근병의 치료는 두 아형에 따라 접근이 다르며, 급성기와 만성기 치료를 구분한다.

호산구성 심내막심근병 — 면역억제 치료: 급성기(활성 호산구 증가, 심근 침범)에는 코르티코스테로이드가 1차 치료이다. 프레드니솔론 1 mg/kg/일로 시작하여 점진적으로 감량하며, 호산구 수 정상화와 심장 손상 진행 억제를 목표로 한다. FIP1L1-PDGFRA 양성 혈액종양성 HES에서는 이마티닙(imatinib) 100 mg/일이 1차 치료로 극적인 호산구 감소와 심장 기능 개선을 유도한다. 스테로이드 불응 또는 감량 후 재발 시 하이드록시우레아, 인터페론-α, 메폴리주맙(항-IL-5 단클론항체) 등을 고려한다.

항응고 치료: 심내막 혈전이 확인된 경우 또는 심실 기능 저하 시 항응고 치료를 시행한다. 급성기 헤파린 이후 와파린(INR 2~3) 또는 직접 경구 항응고제(DOAC)로 유지 항응고 치료를 시행한다. 심방세동 동반 시 항응고 치료가 뇌졸중 예방에 필수적이다. 혈전이 크거나 이동성(mobile thrombus)인 경우 와파린을 선호한다.

심부전 치료(증상 조절): 이뇨제(푸로세미드, 알닥톤)로 복수와 폐울혈을 조절한다. 베타차단제와 RAAS 억제제는 표준 심부전 약물로 사용하되, 제한성 충전 패턴에서는 신중히 사용한다. 심방세동에서 심박수 조절(디곡신, 베타차단제)과 심율동 유지를 위해 아미오다론을 사용한다.

외과적 치료(열대성 EMF 및 말기 섬유화기): 진행된 섬유화기에서 증상이 심한 경우 심내막 절제술(endocardiectomy)과 방실판막 성형술 또는 치환술을 병행하는 외과적 치료가 유일한 근본적 치료법이다. 수술 사망률은 약 10~15%이나, 성공적인 수술 후 5년 생존율이 70~80%로 호전된다. 말기 심부전에서 심장이식도 고려된다.

11. 예후

심내막심근병의 예후는 진단 단계와 아형에 따라 크게 다르다. 호산구성 아형에서 급성 괴사기에 적극적 치료가 이루어지면 심장 손상이 가역적일 수 있으나, 섬유화기에 진단된 경우 예후는 불량하다.

호산구성 심내막심근병: FIP1L1-PDGFRA 양성 환자에서 이마티닙 치료는 호산구를 신속히 정상화하고 심장 기능 개선을 유도하여 예후가 크게 향상되었다. 이마티닙 치료 시작 후 상당수 환자에서 심초음파 이상 소견이 호전되거나 소실된다. 스테로이드 반응성 HES에서도 적절한 치료로 호산구 조절이 이루어지면 진행을 억제할 수 있다. 그러나 치료 지연이나 재발 시 비가역적 섬유화가 진행한다.

열대성 심내막심근섬유증: 의학적 치료만으로는 섬유화 진행을 멈추기 어렵다. 무증상 환자의 자연 경과는 느린 편이나, 증상 발현 후 진행이 빠를 수 있다. 복수가 현저한 경우 보존적 치료만으로 5년 생존율이 약 40~50%로 보고된다. 외과적 심내막 절제술 후 기능 상태와 생존율이 의미 있게 향상되며, 전문 센터에서의 수술 후 5년 생존율은 70~80%에 달한다. 혈전색전증과 심부전 악화가 주요 사망 원인이다. 방치하거나 말기에 진단된 경우 예후가 매우 불량하다.

추적 관찰: 호산구성 심내막심근병에서는 호산구 수, 트로포닌, BNP, 심초음파를 정기적으로 추적한다. 이마티닙 치료 환자에서 내성 발생(T674I, D816V 변이) 여부를 감시한다. 열대성 EMF 수술 후 환자에서는 판막 기능, 재발 여부, 항응고 효과를 정기 평가한다.

12. 예방법

심내막심근병의 예방은 두 아형에서 접근이 다르다. 완전한 1차 예방은 어렵지만, 조기 발견과 원인 조절을 통한 심장 손상 예방이 가능하다.

호산구성 심내막심근병 예방: 과호산구 증후군의 원인을 조기에 규명하고 치료함으로써 심장 손상을 예방하거나 최소화할 수 있다. FIP1L1-PDGFRA 양성 HES 환자에서 이마티닙을 조기에 시작하면 심장 침범을 예방할 수 있다. 기생충 감염 지역에서 예방적 구충제 투여(알벤다졸, 이버멕틴 등)와 위생 개선이 반응성 호산구 증가의 원인을 줄이는 데 기여한다. 약물 과민 반응에 의한 호산구 증가 시 원인 약물 즉시 중단이 필수적이다.

열대성 EMF 예방: 열대 지역에서 카사바 독소 노출 감소(카사바 가공 방법 개선), 마그네슘·세리움 등 미량원소 결핍 보충, 기생충 감염 치료가 열대성 EMF의 위험 감소에 기여할 수 있다는 연구 결과들이 있으나, 아직 확립된 예방 전략은 없다. 영양 개선 사업과 기생충 박멸 프로그램이 장기적으로 열대성 EMF 부담 감소에 영향을 미칠 것으로 기대된다.

혈전색전증 예방: 심내막 혈전이 확인된 환자, 심실 기능이 현저히 저하된 환자, 심방세동을 동반한 환자에서 항응고 치료는 혈전색전증(뇌경색, 폐색전증)을 예방하는 핵심 조치이다. 정기적인 심초음파 추적으로 혈전 형성 여부를 감시한다.

수술 후 관리: 외과적 심내막 절제술 이후 판막 기능 유지, 재발 방지를 위한 면역억제 치료 지속(호산구성 아형), 항응고 치료, 재활이 중요하다. 수술 후 심장 재활 프로그램 참여로 기능 회복을 도모한다.

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