1. 역사
이중출구좌심실(Double Outlet Left Ventricle, DOLV)은 선천심장기형 중에서도 매우 드문 해부 변이로, 1975년 Freedom 등이 체계적으로 기술하면서 독립적인 진단 범주로 인정받게 되었다. 그 이전에는 심실대혈관연결불일치(ventriculo-arterial discordance) 또는 불일치형 대혈관전위의 아형으로 오분류되는 경우가 많았다. 1968년 Van Praagh는 심실-대혈관 연결의 분석 틀을 정리하면서 DOLV를 별도의 유출로 해부학 이상으로 구분하였다. 1995년 Uemura 등은 조직학적·형태학적 분석을 통해 DOLV에서 심실중격 결손 위치와 양 대혈관의 공간 배열이 매우 다양함을 밝혔으며, 이를 통해 맞춤형 수술 계획의 중요성이 부각되었다. 외과적 경험은 다른 복잡 선천심장기형에 비해 제한적이나, 완전 교정을 위한 심실내 터널 기법과 단심실 경로 수술의 발전이 예후 개선에 기여하였다.
2. 원인
DOLV의 병인론은 DORV와 유사하게 유전·환경 복합 요인에 기인한다. 유출로 회전(conotruncal rotation) 이상 중 과도한 반시계 방향 편위(counterclockwise deviation)가 DOLV 발생에 관여하는 것으로 이해된다. 유전적 연관성으로는 22q11.2 결손, NKX2-5, GATA4 변이가 일부 증례에서 보고되지만 DORV에 비해 유전자 데이터가 훨씬 제한적이다. DOLV는 방실연결일치(atrioventricular concordance) 상태에서도, 방실연결불일치(AV discordance)와 동반되어서도 나타날 수 있으며, 삼첨판 폐쇄증(tricuspid atresia)과 연관된 경우가 특히 특징적이다. 환경 위험인자는 다른 원추동맥간 기형과 유사하게 임신 초기 당뇨 노출, 레티노산, 알코올이 관여하는 것으로 추정된다. 유전자 검사 패널에는 DOLV가 포함된 복잡 심장기형 전용 패널 또는 WES 적용이 권고된다.
3. 유전학
DOLV의 유전학에 대한 체계적 연구는 드문 유병률로 인해 매우 제한적이다. 현재까지 DOLV에 특이적인 단일 유전자 돌연변이는 확립되어 있지 않다. 그러나 DOLV가 동반되는 증후군—DiGeorge(22q11.2 결손), Noonan(PTPN11, RAF1 변이), Kabuki(KMT2D 변이), CHARGE(CHD7 변이) 등—에서 각각의 원인 유전자 변이가 보고되어 있다. 원추동맥간 회전을 조절하는 신경능선세포 이동 유전자(HAND2, PLXNA2, SEMA3C)와 제2심장야 전사인자(ISL1, FGF8, FGF10)에서 DOLV 관련 표현형이 동물 모델에서 재현된 바 있다. 삼첨판 폐쇄증 연관 DOLV에서는 NOTCH1 신호경로 이상이 복합 해부 표현형을 유발하는 데 관여할 가능성이 제기된다. 임상적으로 DOLV 진단 시 염색체 마이크로어레이와 삼첨판 폐쇄증·방실연결불일치 동반 여부에 따른 맞춤 유전자 패널 검사가 권고된다.
4. 일반 역학
DOLV는 모든 선천심장기형의 0.03% 미만을 차지하는 극희귀 기형으로, 국제적으로도 수백 건 이내의 증례만이 문헌에 보고되어 있다. 1,000,000명 출생당 약 3~5명 수준의 발생률이 추정되나 정확한 역학 자료는 부족하다. 국내 발생 건수도 연간 수 건에 불과할 것으로 추정된다. 성별 편향은 명확히 확립되어 있지 않다. DOLV는 삼첨판 폐쇄증, 폐동맥 협착, 심실중격결손, 방실연결불일치 등 다양한 동반 기형과 함께 나타나 단독으로 진단되는 경우가 드물다. 대규모 단일 센터 연구가 불가능하여 대부분의 임상 데이터는 소규모 증례 보고 또는 다기관 레지스트리에서 도출된다. 희귀질환 중에서도 매우 드문 부류에 속하므로 산전 진단 또는 부검 사례에서 처음 발견되는 경우도 있다.
5. 발생기전
심장은 배아 발생 제3주말 측판 중배엽에서 기원한 두 개의 심내막관(endocardial tube)이 정중선에서 융합하여 단일 심관(heart tube)을 형성하면서 발생을 시작한다. 심관은 이후 우측으로 굴곡(rightward looping, D-looping)하여 심방·심실·유출로가 순차 배열되고, 신경능선세포(neural crest cell) 이동과 제2심장야(second heart field, SHF) 세포의 유입을 통해 유출로 중격화·판막 형성·대혈관 분리가 완성된다. 이 과정을 조절하는 전사인자로는 NKX2-5, GATA4, TBX1, TBX5, HAND1/2, ISL1 등이 있으며, 이 유전자들의 변이 또는 환경적 교란이 선천심장기형의 공통된 발생기전을 이룬다.
DOLV는 DORV와 반대 방향의 유출로 정렬 이상으로 이해된다. 원추동맥간이 과도하게 반시계 방향으로 회전하거나, 좌측 원추(left conus)가 정상보다 더 넓게 남아 있어 폐동맥뿐 아니라 대동맥도 좌심실에서 기원하는 형태가 된다. 신경능선세포 이동 이상, SHF 유래 세포 증식 불충분, 원추 흡수(conus resorption) 불완전 등이 복합적으로 작용하는 것으로 생각된다. 방실연결불일치와 동반된 DOLV에서는 심방-심실 연결의 별도 이상까지 존재하여 발생 과정이 더욱 복잡하다. 삼첨판 폐쇄증과 동반된 경우는 우심실 발달 자체의 불충분이 추가 원인으로 관여한다. 이러한 발생학적 복잡성이 외과적 교정의 어려움과 직결된다.
6. 증상
DOLV의 증상은 동반 기형, 특히 폐혈류 제한 여부에 따라 결정된다. 폐동맥 협착이 있는 경우 청색증이 주요 증상으로 신생아기 또는 영아기 초기에 나타난다. 폐동맥 협착이 없는 경우에는 폐혈류 과다로 인한 울혈성 심부전 증상—빈호흡, 수유 불량, 다한증, 체중 증가 불량—이 선행한다. 방실연결불일치(congenitally corrected transposition과 유사)가 동반된 경우에는 방실전도 이상(선천성 완전방실차단)이 서맥, 실신, 심부전의 원인이 될 수 있다. 삼첨판 폐쇄증과 동반된 DOLV는 출생 직후부터 심각한 청색증을 보이며, 동맥관(ductus arteriosus) 개존에 의존하는 도관 의존성 폐혈류 구조가 나타날 수 있다. 심잡음은 VSD의 크기와 폐혈류 방향에 따라 전수축기, 수축중기, 또는 연속성 잡음으로 다양하게 청진된다.
7. 징후
이학적 검사에서 청색증 유무, 말초 맥박 강도, 좌·우 상하지 혈압 차이를 평가한다. 폐혈류 과다형에서는 폐야 과팽창과 간 비대가 관찰되며 심전도에서 좌심실 비대 또는 양심실 비대 양상이 나타난다. 삼첨판 폐쇄증 동반 시 심전도에서 좌축 편위와 좌심실 우세 양상이 특징적이다. 흉부 X선에서는 심장 크기와 폐혈관 음영을 통해 혈역학적 상태를 추정할 수 있다. 심초음파에서 두 대혈관 모두 좌심실에서 기원하며(≥50% 기원), 심실중격결손 위치, 방실판막 해부, 폐동맥 협착 정도, 심실 크기와 기능을 종합 평가한다. 방실연결불일치 동반 시 심방-심실-대혈관 연결의 이중 불일치(double discordance) 양상을 영상으로 확인한다. 심장 MRI는 양 심실 용적 불균형과 유출로 해부를 정확히 정량화하는 데 활용된다.
8. 선별 검사 방법
DOLV의 산전 선별은 임신 18~22주 정밀 태아 심초음파로 시행된다. 4방단면도와 유출로 단면도에서 두 대혈관이 모두 좌심실 쪽에서 기원하는 것이 확인되면 DOLV를 의심하고 정밀 평가를 진행한다. 그러나 DOLV의 초음파 진단은 매우 높은 전문성을 요구하며 오진 가능성이 크기 때문에, 태아 심초음파 전문 센터에서의 재평가가 필수적이다. 산전 염색체 마이크로어레이 또는 WES 검사를 통해 동반 증후군(DiGeorge, CHARGE 등)을 배제한다. 출생 후 선별에서는 신생아 산소포화도 스크리닝(pulse oximetry)이 청색증형 DOLV를 조기 발견하는 데 기여한다. 비청색증형에서는 심잡음 또는 심부전 증상에 의한 신생아 심초음파 의뢰가 주된 진단 경로이다. 삼첨판 폐쇄증 가족력 또는 이전 자녀에서 복잡 선천심장기형이 있는 경우 고위험군으로 분류하여 임신 초기부터 정밀 태아 심초음파를 계획한다.
9. 진단법
DOLV의 정확한 진단을 위해 해부학적 복잡성을 고려한 다모달 영상 분석이 필요하다. 심초음파는 1차 진단 도구로, Van Praagh 분절 분석법(segmental analysis)을 적용하여 심방 위치, 방실연결, 심실-대혈관 연결을 순차적으로 기술한다. DOLV 정의는 두 반월판의 50% 이상이 형태학적 좌심실에서 기원하고, 심실 수준의 압력 평형(심실중격결손)이 존재하는 것이다. 심장 CT 혈관조영술은 유출로의 3차원 공간 관계, 관상동맥 기시부, 폐정맥 연결 이상을 명확히 시각화한다. 심장 MRI는 좌·우심실 용적비와 기능 정보를 제공하여 양심실 교정 가능성 판단에 기여한다. 심도자술은 폐혈관 저항 측정, 압력 측정, 혈산소포화도 측정을 통한 단락량 계산에 활용되며, 폐고혈압 심한 경우 교정 수술 적합성을 판단하는 데 결정적이다. 유전자 검사(염색체 마이크로어레이, WES)는 모든 환자에서 권고된다.
10. 치료법
DOLV의 수술 전략은 해부학적 복잡성에 따라 개별화되며, 현재까지 표준화된 치료 지침이 확립되어 있지 않다. 주요 수술 옵션은 다음과 같다.
1) 양심실 교정(biventricular repair)
심실중격이 존재하고 양 심실 크기가 충분한 경우, 심실내 터널을 이용하여 우심실에서 폐동맥, 좌심실에서 대동맥으로 독립 혈류가 형성되도록 교정을 시도한다. 그러나 DOLV에서는 유출로가 이미 좌심실 쪽에 있으므로 우심실-폐동맥 도관 삽입이 불가피한 경우가 많다.
2) 단심실 경로(univentricular palliation)
삼첨판 폐쇄증 동반, 심실 불균형, 양심실 교정 해부 불가능 경우에는 Fontan 순환 구축이 주요 치료 목표이다. 신생아기 Norwood 또는 PA band → Glenn → Fontan 3단계 수술이 시행된다.
3) 고식적 수술
폐혈류 과다형: 폐동맥 밴딩(PA banding)으로 폐고혈압 진행을 억제한다. 폐혈류 부족형: Blalock-Taussig 단락(BTS)으로 폐혈류를 보강한다.
방실전도 이상(선천성 완전방실차단) 동반 시 영구형 심박동기 삽입이 필요하다. 수술 후 항응고 요법(Fontan 환자), 이뇨제, 심부전 약물치료, 정기적 영상 감시가 지속된다.
11. 예후
DOLV는 매우 드물어 대규모 장기 추적 데이터가 제한적이다. 개별 증례 보고와 소규모 시리즈에 따르면, 양심실 교정이 가능한 경우 수술 사망률은 5~15% 수준으로 보고되며 장기 생존율은 다른 복잡 선천심장기형과 유사한 수준으로 기대된다. Fontan 경로를 선택하는 경우, 폰탄 관련 합병증(단백소실장병증, 간섬유화, 부정맥, 혈전색전증)이 성인기 이환 및 사망의 주요 원인이다. 방실연결불일치 동반 예에서는 체심실(형태학적 우심실) 기능 저하가 장기 예후를 악화시킨다. 재수술 빈도는 높으며, 도관 협착 또는 재협착, VSD 재개통, 판막 기능 이상이 재수술 주요 원인이다. 신경발달 추적 관찰과 삶의 질 평가를 포함한 장기 다학제 추적이 필수적이다.
12. 예방법
DOLV의 특이적 예방법은 현재 확립되어 있지 않다. 복잡 선천심장기형 전반에 적용되는 1차 예방 원칙—임신 전 엽산 보충(400~800 μg/일), 임신 중 당뇨 혈당 최적 관리, 태아 독성 약물 회피(발프로산, 이소트레티노인), 풍진 예방 접종—이 동일하게 권고된다. 가족 중 복잡 선천심장기형(삼첨판 폐쇄증, DOLV)이 있는 경우 재발 위험이 일반 인구 대비 높아 산전 유전 상담과 정밀 태아 심초음파가 반드시 제공되어야 한다. DOLV 진단 이후에는 소아심장-유전-외과 다학제 협진 구조하에 분만 전 치료 계획을 수립하고, 3차 의료기관에서 출생·수술이 이루어지도록 한다. 희귀 질환인 만큼 국내 및 국제 희귀선천심장기형 레지스트리 등록이 장기적인 지식 축적과 예후 개선을 위한 중요한 방향이다.
참고문헌
- Bharati S, Lev M. The concept of tricuspid atresia complex as a distinct diagnostic entity. Chest. 1979;75(2):166-168. [PMID 421619]
- Freedom RM, et al. Double-outlet left ventricle. Am J Cardiol. 1975;35(5):694-700. [PMID 1130372]
- Van Praagh R. What is the Taussig-Bing malformation? Circulation. 1968;38(3):445-449. [PMID 5670561]
- Uemura H, et al. Double-outlet left ventricle: new aspects of its morphology. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;110(3):641-648. [PMID 7674311]
- Attie F, et al. Surgical treatment for double-outlet left ventricle with intact ventricular septum. Ann Thorac Surg. 1992;54(3):465-469. [PMID 1510511]
- Wilcox BR, et al. Surgical anatomy of double-outlet right ventricle with situs solitus and atrioventricular concordance. J Thorac Cardiovasc Surg. 1981;82(3):405-417. [PMID 7265524]
- Sridharan S, et al. Double outlet left ventricle: a rare congenital cardiac anomaly. Cardiol Young. 2014;24(3):558-560. [PMID 23611756]
- Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 2002;39(12):1890-1900. [PMID 12084585]
- Pierpont ME, et al. Genetic basis for congenital heart disease: revisited. Circulation. 2018;138(21):e653-e711. [PMID 30571578]
- Warnes CA, et al. ACC/AHA 2008 guidelines for the management of adults with congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 2008;52(23):e143-263. [PMID 19038677]