ICD-10: D70 | 동의어: 선천성 호중구감소증, Primary neutropenia, 만성 선천성 호중구감소증
선천성 호중구감소증의 역사는 1956년 코스트만(Kostmann)이 중증 선천성 호중구감소증(무과립구증)을 기술하면서 시작되었다. 그러나 선천성 호중구감소증은 코스트만증후군보다 훨씬 넓은 범주를 포함하며, 다양한 중증도와 기전을 가진 이질적인 질환군이다.
1950년대부터 약 21일 주기로 반복되는 호중구감소증이 특정 환자 가족에서 관찰되어 '주기성 호중구감소증(cyclic neutropenia)'으로 기술되었다. 이후 2000년대에 주기성 호중구감소증이 주로 ELANE(호중구 엘라스타아제) 유전자의 상염색체 우성 돌연변이에 의해 발생함이 밝혀졌다.
1970~1990년대에 걸쳐 슈바흐만-다이아몬드 증후군(외분비 췌장 부전+호중구감소), 미엘로카텍시스(WHIM 증후군), 코헨 증후군 등 다양한 증후군성 선천성 호중구감소증이 기술되었다. 각 질환의 분자적 기반은 1990~2000년대 이후 순차적으로 규명되었다.
1994년에 시작된 국제 선천성 호중구감소증 등록 연구(SCNIR)는 전 세계 환자 자료를 축적하여 자연 경과, G-CSF 치료 효과, 백혈병 전환 위험에 관한 중요한 정보를 제공하였다.
한국에서는 2000년대 이후 소아 혈액종양학 발전과 함께 선천성 호중구감소증의 분자적 진단 체계가 강화되었다. ELANE, HAX1 등 주요 원인 유전자에 의한 국내 환자 사례가 학술지에 보고되었으며, 희귀질환 등록 사업이 진행되고 있다.
| 증후군 | 유전자(위치) | 유전 방식 | 특이 증상 |
|---|---|---|---|
| 슈바흐만-다이아몬드 증후군(SDS) | SBDS(7q11.21) | AR | 외분비 췌장 부전, 성장 장애, 골격 이형성 |
| 미엘로카텍시스/WHIM 증후군 | CXCR4(2q22.1) 이득기능 | AD | 피부 사마귀, 저감마글로불린혈증, 림프감소 |
| 코헨 증후군 | VPS13B(8q22-23) | AR | 지적 장애, 비만, 특이 안면 형태 |
| 바르트 증후군 | TAZ(Xq28) | X-연관 | 심근증, 근육 약화, 3-메틸글루타콘산뇨증 |
| 글리코겐 축적 질환 Ib형 | SLC37A4(11q23.3) | AR | 공복 저혈당, 간비대, 만성 장질환 |
선천성 호중구감소증은 질환 유형에 따라 다양한 유전 방식을 보인다. 상염색체 우성(AD): ELANE 돌연변이, CXCR4 이득기능 돌연변이. 상염색체 열성(AR): HAX1, G6PC3, SBDS, VPS13B, SLC37A4. X-연관: WAS 이득기능 돌연변이(XLN), TAZ(바르트 증후군).
ELANE 유전자(19p13.3)는 호중구 1차 과립의 세린 프로테아제인 엘라스타아제를 인코딩한다. 250개 이상의 돌연변이가 보고되어 있으며, 중증 선천성 호중구감소증과 주기성 호중구감소증 모두를 유발할 수 있다.
SBDS 유전자 돌연변이는 리보솜 성숙에 관여하는 단백질 결핍을 야기한다. 대부분 복합 이형접합 돌연변이이며, 일반적으로 유사 유전자(SBDSP)와의 유전자 전환(gene conversion)에 의해 돌연변이가 발생한다.
CXCR4 유전자의 이득기능 돌연변이(CXCR4의 C-말단 절단)로 인해 CXCL12-CXCR4 신호전달이 지속 활성화된다. 이로 인해 골수에서 성숙 호중구의 방출이 억제된다(myelokathexis). 상염색체 우성 유전이다.
| 질환 | 추정 유병률 |
|---|---|
| 중증 선천성 호중구감소증(SCN) | 약 1~2/1,000,000 |
| 주기성 호중구감소증 | 약 1~2/1,000,000 |
| 슈바흐만-다이아몬드 증후군 | 약 1/76,000~1/200,000 |
| WHIM 증후군 | 매우 희귀, 전 세계 100여 명 미만 |
| 코헨 증후군 | 핀란드에서 약 1/100,000 |
한국에서는 선천성 호중구감소증 전체를 아우르는 체계적 역학 조사는 아직 이루어지지 않았으나, 희귀질환 등록 시스템에서 점진적으로 데이터가 축적되고 있다. 슈바흐만-다이아몬드 증후군 및 ELANE 돌연변이 관련 SCN 사례가 국내 학술지에 보고되어 있다.
호중구는 세균과 진균에 대한 1차 방어 세포이다. ANC <500/uL에서 세균 감염 위험 현저 증가, ANC <100/uL에서 생명 위협적 감염 위험이 매우 높다.
모든 선천성 호중구감소증에서 반복 세균 감염이 핵심 증상이다. 생후 초기부터 발열, 반복적 폐렴, 피부 감염(봉와직염, 농피증), 구강 병변(치은염, 반복적 구내염, 조기 치아 손실), 항문 주위 농양, 림프절염, 패혈증이 나타난다.
치은염, 구강 궤양이 거의 모든 선천성 호중구감소증에서 관찰된다. 슈바흐만-다이아몬드 증후군에서 성장 부전, 복부 팽만(지방변). 코헨 증후군에서 특이 안면 외모. 바르트 증후군에서 심비대.
| 검사 항목 | 결과 |
|---|---|
| ANC (중증 SCN) | <500/uL, 심한 경우 <200/uL |
| 주기성 호중구감소증 | 21일 주기 ANC 변동; 최저치 <200/uL |
| WHIM 증후군 | ANC 감소 + 말초혈액 도말에서 과분엽 호중구 |
| 슈바흐만-다이아몬드 | 삼계통 저혈구증 가능, 혈청 아밀라아제/리파아제 저하 |
SCN: 전골수구 또는 골수구 단계 성숙 정지. WHIM 증후군: 성숙 호중구 축적(myelokathexis), 과분엽 핵, 과립 감소. 슈바흐만-다이아몬드 증후군: 세포 저형성, 삼계통 저형성 가능.
소아에서 반복적 세균 감염, 설명되지 않는 발열, 구강 궤양, 치은염이 있을 때 CBC를 우선 시행한다. 3주 이상 지속되는 ANC <1,500/uL 확인 시 정밀 검사를 진행한다. 주기성 호중구감소증 의심 시 6~8주간 주 2~3회 CBC를 시행하여 주기적 ANC 변동 패턴을 확인한다.
항호중구 항체(ANA 항체) 검사로 소아기 자가면역 호중구감소증을 배제한다. 대개 18개월~3세 소아에서 자연 호전되는 자가면역 호중구감소증과 감별이 중요하다.
슈바흐만-다이아몬드 증후군 의심 시 혈청 췌장 효소(아밀라아제, 리파아제), 지용성 비타민, 지방변 검사. WHIM 증후군 의심 시 면역글로불린 정량, HPV 감염 여부 확인.
골수 천자 및 생검으로 호중구 성숙 단계, 세포충실도, 삼계통 조혈 상태를 평가한다.
선천성 호중구감소증 원인 유전자 NGS 패널(ELANE, HAX1, G6PC3, GFI1, SRP54, SBDS, CXCR4, VPS13B, TAZ, SLC37A4 등 포함)을 시행한다. 패널 음성 시 전장 엑솜 또는 전장 게놈 염기서열 분석을 고려한다.
췌장 외분비 기능 검사(대변 엘라스타아제, 혈청 트립시노겐), 복부 CT/MRI(췌장 지방 치환), SBDS 유전자 분석, 골격 X선(골간단 이형성).
CXCR4 유전자 이득기능 돌연변이 확인, 림프구 유세포분석, 혈청 면역글로불린, HPV 혈청형 검사.
G-CSF 치료 중인 환자에서 정기적 골수 검사와 CSF3R, RAS, RUNX1 등 돌연변이 모니터링으로 MDS/AML 전환을 조기 탐지한다.
대부분의 선천성 호중구감소증에서 G-CSF(filgrastim)가 1차 치료이다. 목표: ANC >1,000/uL 유지. 투여 용량은 질환 유형과 반응에 따라 개별화된다.
CXCR4 길항제 플레릭사포르(plerixafor, AMD3100)가 WHIM 증후군에서 성숙 호중구의 골수 방출을 유도하는 표적 치료제로 임상 연구 중이다. 저용량 G-CSF와 면역글로불린 보충 요법이 병행된다.
췌장 효소 보충 요법(지방변 치료, 성장 장애 개선). G-CSF로 호중구 지지. 골수 부전 진행 시 조혈모세포이식(HSCT)이 고려된다.
급성 세균 감염 시 경험적 광범위 항생제 투여. 진균 감염 예방 및 치료(일부 고위험 환자). 예방 접종(불활성화 백신) 시행.
| 질환 | 예후 |
|---|---|
| SCN(ELANE/HAX1) | G-CSF로 대부분 감염 조절. MDS/AML 전환 위험 10~15%(10년). HSCT 성공 시 완치 가능. |
| 주기성 호중구감소증 | G-CSF로 발작 조절. AML 전환 위험 낮음(약 2%). 비교적 양호. |
| 슈바흐만-다이아몬드 증후군 | MDS/AML 전환 위험(20년 약 30%). HSCT 후 생존율 약 70~80%. |
| WHIM 증후군 | 감염이 주요 이환 원인. plerixafor 도입으로 예후 개선 기대. |
모든 선천성 호중구감소증 환자는 장기 추적이 필수적이다. 정기 골수 검사 및 클론 모니터링, G-CSF 용량 최소화, 감염 조기 치료가 예후 개선의 핵심이다.
지속적 G-CSF 치료로 ANC를 적정 수준 이상으로 유지한다. 예방 접종(폐렴구균, 독감, 수막구균, 수두) 시행. 필요 시 예방적 항생제(TMP-SMX) 사용. 구강 위생 관리로 치과 감염 예방.
AR 유전성 질환(HAX1, SBDS, G6PC3 등) 환자 부모에 유전 상담. 산전 유전자 검사(CVS, 양수 천자) 또는 PGT-M 활용 가능.
G-CSF 치료 중인 SCN 환자에서 연 1~2회 골수 검사 및 CSF3R, RUNX1, RAS 돌연변이 모니터링 시행. 이상 클론 또는 MDS 소견 발견 시 G-CSF 감량 및 HSCT 조기 검토.
최소 유효 용량으로 G-CSF를 조정하여 G-CSF 고용량 사용에 따른 클론 선택 압력을 최소화한다.