| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류코드 | ICD-10: Q87.3 | 산정특례: V244 | 재인정주기: 5년 |
| B. 동의어 | 소토스 증후군, 위버 증후군 |
| C. 성인기 발현 | 소아기에 주로 진단되나, 경증 표현형은 성인기에 처음 발견되는 경우도 있음; 지적장애·행동 문제는 성인기까지 지속됨 |
| 절 | 요약 (~100자) |
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| 1. 역사 | 소토스 증후군 1964년 Sotos 기술, NSD1 유전자 2002년 동정. 위버 증후군 1974년 기술, EZH2/NSD1 변이 확인. 모두 히스톤 메틸화 관련 후성유전 질환으로 재정의됨. |
| 2. 원인 | 소토스: NSD1(5q35) 변이(결실 또는 점돌연변이). 위버: EZH2(7q36.1) 또는 NSD1 변이. 두 유전자 모두 히스톤 H3 메틸전달효소로 크로마틴 리모델링을 통해 성장 조절. |
| 3. 유전학 | 상염색체 우성 유전; 소토스의 약 95%는 드노보 NSD1 변이. 일본에서 5q35 마이크로결실이 흔하며, 서양에서는 점변이가 우세. EZH2 변이 위버는 드노보 비율 높음. |
| 4. 일반 역학 | 소토스 증후군: 출생아 약 1/14,000~1/20,000. 위버 증후군: 출생아 약 1/100,000 이하(희귀). 전 세계 모든 민족에서 발생. 성별 차이 없음. |
| 5. 발생기전 | NSD1/EZH2 결핍 → 히스톤 H3K36me2(NSD1) 또는 H3K27me3(EZH2) 감소 → 성장 관련 유전자(IGF2, IGFBP2 등) 발현 조절 이상 → 조기 과성장과 신경발달 이상 유발. |
| 6. 증상 | 거대두증, 고신장, 특이 안면(소토스: 이마 넓고 뾰족한 턱; 위버: 둥글고 넓은 이마), 발달 지연·지적장애, 운동 발달 지연. 위버는 제한 관절·쉰 목소리도 특징. |
| 7. 징후 | 출생 시부터 신장·체중·두위 모두 +2SD 이상 과성장, 뼈나이(골연령) 촉진, 손발이 크고 넓음, 특이 피부(얇은 피부, 정맥 두드러짐), 과신장(tall stature) 지속. |
| 8. 선별 검사 방법 | 신생아기 과성장(두위·신장·체중 +2SD 이상) + 특이 안면 소견 조합이 선별 단서. 성장 곡선 이탈 소아에서 분자유전학 검사 의뢰. |
| 9. 진단법 | 임상 진단 기준(과성장+거대두증+특이 안면) 후 NSD1 유전자 분석(점변이+결실 MLPA), 음성 시 EZH2 포함 과성장 패널 또는 WES. 골연령 X-선 필수. |
| 10. 치료법 | 근본 치료 없음; 조기 발달 개입(언어·인지·행동 치료), 학습 지원, 행동 문제(ADHD·자폐) 약물·행동 치료, 악성 종양 모니터링, 비만 관리. |
| 11. 예후 | 과성장은 사춘기 이후 정상화. 지적장애 경~중등도이며 대부분 반독립 생활 가능. 악성 종양(특히 소아기) 위험 다소 상승. 전반적으로 비교적 양호한 예후. |
| 12. 예방법 | 유전 상담, 산전 유전 진단(드노보 비율 높아 재발 위험 낮음), 가족력 있는 경우 착상 전 유전 검사(PGT-M), 조기 발달 지원 프로그램 연계. |
| 13. 참고문헌 | 10건의 최신 문헌(PMID/DOI 포함) |
Q87.3 코드로 분류되는 '조기과성장을 포함하는 선천기형증후군'의 주요 대표 질환은 소토스 증후군(Sotos syndrome)과 위버 증후군(Weaver syndrome)이다. 두 질환 모두 출생 시부터 두드러지는 과성장, 특이 안면 형태, 발달 지연을 공통 특징으로 하며, 분자 수준에서 히스톤 메틸전달효소 기능 이상이라는 공통 병인을 공유한다.
소토스 증후군은 1964년 미국의 소아내분비 전문의 Juan F. Sotos가 과성장, 거대두증, 특이 안면(이마 돌출, 뾰족한 턱), 발달 지연을 보이는 5명의 소아를 처음 기술하면서 명명되었다. 초기에는 '뇌성 거인증(cerebral gigantism)'으로도 불렸으나, 성장 호르몬 과다 분비와 무관하다는 사실이 밝혀지면서 소토스 증후군으로 정착되었다. 1970~90년대에는 임상 기술과 가족력 분석을 통해 상염색체 우성 유전 양식이 확립되었다. 결정적인 분자 규명은 2002년 Kurotaki 등이 일본인 소토스 증후군 환자에서 5번 염색체 장완 5q35의 NSD1(nuclear receptor SET-domain-containing protein 1) 유전자 결실을 처음 보고하면서 이루어졌다. 이후 NSD1 점돌연변이도 서양 환자에서 다수 보고되어, NSD1이 소토스 증후군의 주요 원인 유전자로 확립되었다.
위버 증후군은 1974년 미국 의사 James Weaver가 과성장, 특이 안면(둥글고 넓은 이마, 작은 턱), 관절 구축, 쉰 목소리를 보이는 2명의 소아를 처음 기술하면서 명명되었다. 소토스 증후군과 임상적으로 유사하지만 안면 형태와 세부 증상에서 차이가 있다. 분자 기반 규명은 2011년 Gibson 등이 EZH2(enhancer of zeste homolog 2) 유전자 변이가 위버 증후군의 원인임을 밝히면서 이루어졌다. EZH2는 히스톤 H3K27 트리메틸화를 촉매하는 폴리콤 복합체 2(PRC2)의 핵심 구성 요소이다. 이후 NSD1 변이도 위버 증후군 표현형을 유발할 수 있음이 보고되어, 두 증후군의 분자적 중첩이 확인되었다. 2010년대에는 이들이 과성장 증후군(overgrowth syndrome)의 후성유전학적 기전군으로 재분류되는 개념적 전환이 이루어졌다.
이 범주의 과성장 증후군은 히스톤 메틸전달효소를 코딩하는 유전자의 이상에 의해 발생한다.
소토스 증후군의 원인은 5번 염색체 장완 5q35에 위치한 NSD1 유전자의 병원성 변이이다. NSD1 단백질은 히스톤 H3의 36번 라이신을 메틸화(H3K36me2)하는 히스톤 메틸전달효소(SET 도메인 포함)로, 크로마틴 구조를 열린 상태로 유지하거나 특정 유전자 발현을 조절하는 에피제놈 조절자이다. NSD1 결손(haploinsufficiency)이 소토스 증후군의 기본 병인이다. 변이 유형으로는 5q35 마이크로결실(NSD1 유전자 전체 및 주변 영역 포함)이 일본인 환자에서 약 50~60%를 차지하는 반면, 서양 환자에서는 점돌연변이(미스센스, 넌센스, 스플라이싱, 소규모 삽입·결실)가 더 흔하다(약 60~70%). 이 차이는 창시자 효과 또는 지역적 유전체 구조 차이와 연관된 것으로 이해된다.
위버 증후군의 주요 원인은 EZH2(7q36.1) 유전자 병원성 변이이다. EZH2는 폴리콤 억제 복합체 2(PRC2)의 촉매 서브유닛으로, 히스톤 H3의 27번 라이신을 트리메틸화(H3K27me3)하는 효소이다. H3K27me3는 발달 유전자의 발현을 억제하는 억제성 표지이므로, EZH2 결손은 발달 프로그램의 이상 활성화를 통해 과성장을 유발한다. EZH2 변이 외에도 NSD1 변이, EED 변이, SUZ12 변이가 위버 증후군 또는 위버-유사 표현형을 유발하는 것으로 보고되어 있으며, 이들은 모두 PRC2 복합체의 구성 요소를 코딩한다.
따라서 소토스와 위버 증후군은 모두 히스톤 메틸화 이상에 의한 후성유전학적(epigenetic) 과성장 증후군으로 통합적으로 이해되며, 성장인자 경로(IGF1, IGF2, IGFBP), WNT 경로, MAPK/ERK 경로 조절 이상이 과성장과 신경 발달 이상의 공통 기전으로 제시된다.
소토스 증후군은 상염색체 우성(autosomal dominant) 유전이며, 환자의 약 95% 이상이 드노보(de novo) NSD1 변이에 의해 발생한다. 부모로부터 유전되는 경우는 5% 내외이며, 이 경우 부모 중 한 명도 경증 또는 완전한 소토스 증후군 표현형을 보인다. 표현도(expressivity)가 매우 가변적이어서 동일 NSD1 변이를 가진 가족 내에서도 경증에서 중등도까지 다양한 임상 표현형이 나타날 수 있다. 침투율은 거의 완전(near-complete penetrance)하다.
NSD1 유전자는 5번 염색체 5q35.3에 위치하며 23개 엑손으로 구성된다. 점돌연변이 중에서는 미스센스 변이가 가장 흔하며, SET 도메인 기능을 손상시키는 변이가 중증 표현형과 연관되는 경향이 있다. 5q35 마이크로결실은 NSD1뿐만 아니라 인접 유전자들(FGFR4, MAPK9 등)도 포함할 수 있어, 마이크로결실 환자에서는 추가적인 임상 특징(선천 심장 기형 빈도 증가 등)이 나타날 수 있다.
위버 증후군도 상염색체 우성으로, 대부분 드노보 EZH2 변이에 의해 발생한다. EZH2는 7q36.1에 위치하며 20개 엑손으로 구성된다. EZH2 변이는 SET 도메인 영역에 집중되는 경향이 있으며, 이 영역의 변이가 H3K27 메틸화 촉매 기능을 손상시킨다. EZH2 활성화 변이(gain-of-function)는 반대로 소아 B세포 림프종(EZH2 돌연변이 림프종)을 유발하므로, 소토스/위버 증후군의 기능 소실(loss-of-function) 변이와 구별해야 한다.
드노보 변이 비율이 높으므로, 부모가 모두 정상인 경우에도 자녀의 재발 위험은 생식세포 모자이크 가능성(약 1~3%)을 제외하면 일반 인구와 유사하다. 단, 환자 본인이 생식 연령에 도달한 경우 자녀에게 50% 유전 위험이 있다.
소토스 증후군의 출생 유병률은 출생아 약 1/14,000~1/20,000으로 보고된다. 일부 연구에서는 1/10,000까지 보고되어 희귀질환 중 비교적 높은 빈도에 속한다. 전 세계 모든 민족과 지역에서 발생하며, 성별 차이는 없다. 일본에서는 5q35 마이크로결실이 상대적으로 높은 비율을 차지하며, 이로 인해 일본의 소토스 증후군 관련 유전체 데이터가 풍부하다. 서양권에서는 점돌연변이가 주된 원인이다. 진단 기준의 명확화와 분자유전학 검사 접근성 향상으로 최근 진단률이 높아지는 추세이다.
위버 증후군의 유병률은 훨씬 낮아 출생아 1/100,000 이하로 추정되며, 전 세계적으로 수백 명 수준의 환자가 보고되어 있다. 소토스 증후군에 비해 드물어 임상 경험이 상대적으로 제한적이나, EZH2 유전자 검사의 보급으로 진단 환자 수가 점진적으로 증가하고 있다. 성별 차이 없이 발생하며 모든 민족에서 보고된다.
두 증후군 모두 산정특례 V244에 해당하며, 한국에서도 과성장 및 발달 지연을 주소로 내원하는 소아에서 적극적인 분자진단을 통해 발굴이 필요하다. 특히 과성장 소아에서 성장 호르몬 과다 분비 및 다른 내분비 원인을 배제한 후, 소토스 증후군을 포함한 과성장 증후군 패널 검사를 시행하는 것이 권장된다.
소토스와 위버 증후군의 핵심 발생기전은 히스톤 메틸화 이상에 의한 후성유전학적 성장 조절 실패이다.
NSD1(소토스) 기전: NSD1이 촉매하는 H3K36me2는 크로마틴을 열린 상태(euchromatin)로 유지하여 관련 유전자의 전사 활성화를 촉진하는 역할을 하나, 동시에 H3K27me3에 의한 억제를 경쟁적으로 차단함으로써 전반적인 크로마틴 상태 균형을 유지한다. NSD1 결손 시 H3K36me2 감소 → H3K27me3 확장 → 성장 억제 유전자 과억제 → 조기 과성장의 기전이 제시된다. 또한 NSD1은 성장 억제 전사인자(예: EZH2 기질 조절)와 상호작용하여 세포 증식을 조절한다.
NSD1 결손에서는 인슐린 유사 성장인자 2(IGF2) 및 IGF 결합단백질(IGFBP)의 발현 이상이 보고되어 있으며, 성장호르몬-IGF 축의 비정상 활성화가 과성장에 기여할 수 있다. 배아 발달 중 성장 조절 프로그램의 전반적 이탈이 출생 전부터 과성장을 유발한다.
EZH2(위버) 기전: EZH2가 촉매하는 H3K27me3는 발달 유전자(HOX 유전자 등)의 전사 억제에 핵심적이다. EZH2 결손(loss-of-function) 시 H3K27me3 감소 → 발달 조절 유전자의 비정상 발현 → 조기 과성장, 연골·골 발달 이상, 신경 발달 이상이 나타난다. EZH2 기능 소실이 세포 주기 조절인자(CDKN2A, CDKN2B 등)의 억제를 해제시켜 세포 증식 증가로 이어지는 기전도 제시된다.
신경 발달 이상의 기전으로는 NSD1/EZH2 결손이 신경 줄기세포 분화 프로그램의 이상을 유발하여 시냅스 형성, 신경 회로 확립 과정에 영향을 미치는 것으로 이해된다. 자폐 스펙트럼 장애와 지적장애에 관여하는 여러 시냅스 단백질 유전자의 발현이 이 두 히스톤 메틸전달효소에 의해 조절된다는 증거가 축적되고 있다.
악성 종양 발생 위험 상승의 기전으로는, NSD1과 EZH2가 종양 억제 기능을 갖는다는 사실과 연관된다. NSD1 결손은 급성 골수성 백혈병(AML)과 특정 고형암에서도 관찰되며, EZH2 결손은 일부 조혈 악성 종양의 위험 인자로 작용한다.
출생 시부터 신장, 체중, 두위 모두 표준의 2표준 편차 이상으로 현저한 과성장이 나타난다. 이 과성장은 소아기 내내 지속되다가 사춘기 이후에는 성장 속도가 정상화되어 성인 신장이 정상 상한 범위에 분포하는 경우가 많다. 거대두증(macrocephaly)은 특히 두드러지며 소아기에 표준의 +4SD 이상에 달하기도 한다.
특이 안면 소견으로 이마가 넓고 앞으로 돌출(prominent forehead)되며, 두상이 길고 좁은 긴두증(dolichocephaly), 눈 사이가 넓은 안구 이격증(hypertelorism), 하향 사각 눈꺼풀 틈새, 고아치형 구개 또는 구개열, 뾰족하고 작은 턱(pointed chin)이 특징이다. 이 안면 패턴은 연령에 따라 변하며 성인기에는 덜 두드러진다. 손발이 크고 넓으며, 골반이 넓고 근긴장도 저하(hypotonia)가 신생아기에 흔하다.
발달 지연은 전반적으로 나타나며, 특히 언어 발달 지연이 두드러진다. 지적장애는 경~중등도(IQ 약 40~80)이며 소수에서 경계선 지능을 보이기도 한다. 행동 표현형으로 ADHD, 자폐 스펙트럼 장애(약 18%), 충동성, 감각 과민이 흔하다. 발작(간질)이 약 25%에서 동반된다. 심장 기형(VSD, ASD, PDA 등)이 약 20%에서 보고된다. 비뇨기계 이상(신장 구조 이상, 방광요관 역류)이 동반될 수 있다.
소토스 증후군과 유사한 과성장 및 발달 지연을 보이나, 안면 형태에서 차이가 있다. 위버 증후군에서는 둥글고 넓은 이마, 큰 귀, 안면 중앙부 저형성, 짧은 인중, 소악증(micrognathia), 하향 사각 눈꺼풀 틈새, 넓은 안구 이격증이 특징이다. 관절 구축(손가락·팔꿈치·무릎)이 소토스보다 더 두드러진다. 쉰 목소리(hoarse cry, hoarse voice)가 신생아기부터 특징적으로 나타난다. 비뇨기계 이상, 서혜부·제대 탈장이 동반될 수 있다. 골연령 촉진도 소토스와 유사하게 나타난다.
성장 파라미터: 출생 시 신장 >52cm, 두위 >37cm를 보이는 경우가 흔하며, 표준 성장 곡선에서 신장, 체중, 두위 모두 97 백분위수 이상에 위치한다. 소아기 내내 성장 속도가 빠르다가 사춘기 전후로 정상화된다. 성인 신장은 남성 약 180~195cm, 여성 약 170~185cm 수준으로 정상 상한을 초과하는 경우가 많다.
골격 소견: 손목·손 방사선에서 골연령(bone age)이 역연령보다 2~4년 이상 촉진되어 있는 소견이 특징적이다. 손가락이 길고 손바닥이 넓으며, 양측 발도 과도하게 크다. 장골 길이 측정에서도 연령 대비 장골 길이 과도한 과성장이 확인된다.
신경학적 소견: 신생아기~영아기의 근긴장도 저하가 특징적이며, 이로 인해 수유 어려움, 운동 발달 지연(보행 평균 15~22개월)이 나타난다. MRI에서 뇌량 형성 이상, 뇌실 확장, 소뇌 발달 이상이 일부에서 관찰된다.
안과 소견: 굴절 이상(근시, 원시), 사시, 시신경 유두 이상이 보고된다. 안저 검사와 굴절 검사가 초기부터 필요하다.
기타 소견: 피부가 얇고 정맥이 두드러지는 피부 소견이 특징적이다. 임신 중 다양수증(polyhydramnios)이 산전 초음파에서 관찰될 수 있다. 신생아기에 황달이 흔하다. 위버 증후군에서는 쉰 목소리가 성인기까지 지속되는 경우도 있다.
이 증후군들의 선별은 임상 인식에서 시작된다. 과성장은 흔한 소아과 방문 이유가 아니지만, 과성장과 함께 발달 지연 또는 특이 안면 소견이 동반된 경우에는 반드시 유전성 과성장 증후군을 의심해야 한다.
신생아기 선별: 출생 시 신장·체중·두위가 표준의 +2SD 이상인 신생아에서 특이 안면 소견(넓은 이마, 뾰족한 턱, 하향 눈꺼풀 틈새)이 동반되면 소토스 또는 위버 증후군을 의심한다. 산전 초음파에서 거대두증과 과성장이 관찰된 경우 출생 직후 유전자 검사 의뢰가 가능하다. 신생아기 근긴장도 저하, 수유 어려움도 조기 의심 단서이다.
영아 및 소아기 선별: 규칙적인 성장 모니터링에서 지속적인 과성장 경향이 확인되고 발달 지연이 동반된 소아에서 성장호르몬 과다 분비(뇌하수체 종양), 갑상선 기능 이상 등 내분비 원인을 먼저 배제한 후, 유전성 과성장 증후군 패널 검사를 시행한다. 골연령 X-선(손목 방사선)에서 골연령 촉진이 확인되면 진단의 근거가 된다.
가족력 기반 선별: 부모 중 한 명이 확진된 경우(드문 경우이나), 자녀의 50% 재발 위험을 고지하고 출생 직후 또는 산전 유전자 검사를 권장한다. 드노보 변이가 대부분이므로 확진 환자 가족에서의 재발 위험은 낮으나, 생식세포 모자이크 가능성(1~3%)은 유전 상담 시 고지한다.
소토스 증후군의 임상 진단은 다음 3가지 핵심 요소의 조합을 기반으로 한다: (1) 특이 안면(이마 돌출, 하향 눈꺼풀 틈새, 뾰족한 턱), (2) 과성장(신장 또는 두위 +2SD 이상), (3) 발달 지연·지적장애. 이 3가지 모두 충족 시 임상 진단이 가능하다. 골연령 촉진도 진단 지지 소견이다.
위버 증후군의 임상 진단은 과성장, 특이 안면(둥글고 넓은 이마, 소악증), 관절 구축, 쉰 목소리의 조합을 기반으로 한다. 소토스와의 임상 감별은 안면 형태와 관절 구축 유무가 도움이 된다.
소토스 증후군에서는 우선 NSD1 유전자 직접 시퀀싱(NGS 또는 Sanger)과 NSD1 결실 MLPA를 동시에 시행한다. NSD1 변이가 음성인 경우, 과성장 증후군 패널(EZH2, NSD1, EED, SUZ12, HIST1H1E 포함) 또는 전장 엑솜 시퀀싱(WES)을 시행한다. 위버 증후군에서는 EZH2 시퀀싱을 우선 시행하며, 음성 시 PRC2 복합체 관련 유전자 패널로 확장한다.
골연령 X-선(손목), 뇌 MRI(뇌량, 뇌실, 소뇌 평가), 심초음파(구조적 기형 여부), 복부·신장 초음파(비뇨기 기형, 종양 선별), 안과 검진(굴절 이상, 시신경 이상), 청력 검사, 발달 평가(심리검사, 발달 척도)가 초기 진단 시 포함된다.
현재 소토스 및 위버 증후군에 대한 근본적 치료(유전자 치료, 효소 대체 등)는 없으며, 치료는 각 증상과 합병증에 대한 다학제적 대증 지원으로 이루어진다.
조기 발달 개입이 예후 개선에 가장 중요하다. 언어 치료(언어 발달 지연), 작업 치료(소근육 운동, 감각 통합), 물리 치료(근긴장도 저하, 보행 발달)를 출생 초기부터 시작한다. 학령기에는 특수 교육 지원 또는 통합 교육 환경에서 학습 도움이 필요하다. 언어 발달이 느리므로 보완대체의사소통(AAC) 장치 도입을 조기에 고려한다.
ADHD에 대해서는 행동 치료와 메틸페니데이트 등 약물 치료를 병행한다. 자폐 스펙트럼 장애 동반 시 ABA(응용행동분석) 치료를 포함한 구조화된 개입이 필요하다. 불안, 충동성, 감각 과민에 대한 약물·비약물 치료를 개별화하여 적용한다.
발작이 있는 경우 항뇌전증약(AED) 치료를 시행한다. 심장 기형은 종류에 따른 표준 치료(경피적 폐쇄술, 수술)를 적용한다. 신장 이상이 있는 경우 비뇨기과와 협력하여 요로감염 예방 및 신기능 모니터링을 한다. 비만 경향이 있으므로 식이 지도와 규칙적 운동이 권장된다.
소토스 증후군에서 악성 종양(백혈병, 신경아세포종, 윌름스 종양 등) 발생 위험이 일반 인구보다 약간 높다는 보고가 있다. 주기적인 복부 초음파(신장 종양 선별)와 혈액검사(혈구 수 이상 모니터링)가 권장된다. 위버 증후군에서도 악성 종양 위험이 보고되므로 유사한 감시가 필요하다.
소토스와 위버 증후군의 전반적 예후는 비교적 양호하나, 지적장애와 행동 문제가 삶의 질에 지속적인 영향을 미친다.
성장 예후: 과성장은 사춘기에 성장판이 폐쇄되면서 성장 속도가 정상화된다. 성인 신장은 정상 상한 또는 약간 초과 수준에 분포하며, 신체적 기능 면에서 과신장 자체는 큰 문제가 되지 않는다.
인지·행동 예후: 지적장애는 경~중등도이며, 조기 교육 개입의 효과가 분명히 있다. 많은 환자가 성인기에 반독립적 생활(지원 주거, 보조 직업)을 영위할 수 있다. 언어 능력은 발달 지연이 있으나 성인기까지 점진적으로 향상된다. 일부(약 5~15%)에서 경계선 지능 또는 정상 지능을 보이며, 이 환자들은 독립적 생활이 가능하다.
합병증 예후: 간질은 항뇌전증약으로 대부분 조절 가능하다. 심장 기형은 적절한 치료 시 심기능 예후가 양호하다. 악성 종양은 드물지만 발생 시 예후를 크게 좌우하므로 조기 발견이 중요하다.
수명: 중증 합병증이 없는 경우 정상 또는 거의 정상에 가까운 수명을 기대할 수 있다. 소아기 악성 종양이나 심장 합병증이 주요 조기 사망 원인이다.
소토스와 위버 증후군은 대부분 드노보 변이에 의한 산발적 발생이므로, 임신 전 예방이 제한적이다. 다만 다음과 같은 예방 접근이 가능하다.
유전 상담: 소토스 또는 위버 증후군 자녀를 둔 부모에게 드노보 변이의 특성과 재발 위험(생식세포 모자이크 1~3%)을 상담한다. 부모 중 한 명이 이 증후군에 해당하는 경우(드물지만 발생), 자녀에게 50% 전달 위험이 있음을 고지하고 산전 유전 진단을 권한다.
산전 유전 진단: 원인 변이가 확인된 가족에서 임신 10~12주 CVS 또는 임신 15~18주 양수천자를 통해 태아 NSD1/EZH2 유전자 분석이 가능하다. 드노보 변이 가족에서는 재발 위험이 낮으므로 모든 임신에서 산전 진단이 의무적으로 권고되지는 않으나, 희망하는 경우 시행 가능하다.
착상 전 유전 검사(PGT-M): 상염색체 우성 질환이므로 환자가 임신을 계획하는 경우, IVF와 PGT-M을 통해 변이를 보유하지 않은 배아를 선별 이식하는 방법으로 자녀에게의 전달을 예방할 수 있다.
이차 예방(조기 진단과 개입): 과성장 소아에서 조기 진단과 조기 발달 개입이 이차 예방의 핵심이다. 소아과·발달소아과 의사의 과성장 증후군에 대한 인식 향상이 조기 진단률을 높이며, 이를 통해 발달 지원과 합병증 감시를 일찍 시작할 수 있다. 신생아기 과성장 선별(두위·신장 표준 편차 측정)을 일상적인 신생아 검진에 포함하는 것이 권장된다.