ICD-10: D64.4 | 동의어: CDA, 선천성 이형조혈빈혈, Congenital dyserythropoietic anaemia, 선천성 비효율적 조혈빈혈
선천성 적혈구조혈이상빈혈(CDA)은 1966년 Wendt와 Heimpel에 의해 처음으로 독립된 질환 개념으로 기술되었다. 이들은 골수에서 다핵 적아세포(multinuclear erythroblasts) 및 핵간 염색질 다리(internuclear chromatin bridges)와 같은 특이한 이형성 소견을 보이는 빈혈 환자들을 분류하고 이를 "선천성 이형조혈빈혈"로 명명하였다.
1968년 Heimpel과 Wendt는 골수 형태학적 특성과 혈청학적 소견을 기반으로 CDA를 제I형, 제II형, 제III형으로 분류하는 체계를 제안하였다. 이 분류 체계는 현재까지 CDA 진단의 근간으로 사용된다. 이후 추가 아형(CDA IV형, CDA X형 등)이 분자유전학적 기법의 발전과 함께 기술되었다.
2002년 CDA I형의 원인 유전자로 CDAN1(codanin-1)이 규명되었으며, 2009년에는 CDA II형의 원인 유전자로 SEC23B가 규명되어 COPII 소포체 수송 단백질의 결함이 적혈구 성숙 장애를 유발함이 밝혀졌다.
한국에서 CDA는 매우 희귀한 질환으로, 개별 증례 보고 형태로 발표되고 있다. 대부분 I형 또는 II형으로 진단되며, 정확한 분자유전학적 진단이 점차 가능해지고 있다.
CDA I형은 CDAN1 유전자(15q15.2, 상염색체 열성) 변이가 가장 흔한 원인이다. CDAN1은 코다닌-1(codanin-1) 단백질을 암호화하며, 이 단백질은 히스톤 샤페론(CHAF1B와 상호작용) 및 DNA 복제와 관련된 기능을 한다. C15ORF41 유전자 변이도 CDA I형을 유발한다.
CDA II형(HEMPAS)은 SEC23B 유전자(20p11.21, 상염색체 열성) 변이로 발생한다. SEC23B는 COPII 소포체(vesicle) 코팅 복합체의 구성 요소로, 소포체에서 골지체로의 단백질 수송에 관여한다. SEC23B 기능 소실은 적혈구 막 당단백질의 비정상 당화(glycosylation)를 유발한다.
CDA III형은 KIF23 유전자 변이(상염색체 우성)에 의해 발생하며, MKLP-1(kinesin family member 23) 단백질의 기능 이상으로 다핵 거적아세포 형성이 일어난다. 기타로 KLF1/EKLF(CDA IV형, 상염색체 우성), GATA1(CDAX, X-연관)이 원인 유전자로 보고되어 있다.
| 아형 | 원인 유전자 | 염색체 위치 | 유전 양식 |
|---|---|---|---|
| CDA I형 | CDAN1, C15ORF41 | 15q15.2 | 상염색체 열성 |
| CDA II형 (HEMPAS) | SEC23B | 20p11.21 | 상염색체 열성 |
| CDA III형 | KIF23 | 15q23 | 상염색체 우성 |
| CDA IV형 | KLF1/EKLF | 19p13.2 | 상염색체 우성 |
| CDAX형 | GATA1 | Xp11.23 | X-연관 |
CDA I형의 CDAN1 p.R1042W 변이는 아슈케나지 유대인에서 창시자 효과(founder effect)로 인한 높은 보인자 빈도를 보인다. CDA II형의 SEC23B p.E109K 변이는 이탈리아 남부에서 창시자 효과로 빈번히 보고된다.
동일 유전자 변이에서도 임상 중증도가 다양하며, 이는 추가 유전자 변이(modifier gene), 환경 요인, 유전자형-표현형 복잡성을 반영한다. SEC23B의 경우 변이 유형에 따라 중증도가 크게 차이난다.
CDA는 극히 희귀한 질환으로, 전 세계적으로 약 500~1,000명 미만의 환자가 등록되어 있는 것으로 추정된다. 정확한 유병률은 진단 어려움으로 인해 과소 추정될 가능성이 높다.
CDA II형이 전체 CDA의 60~70%를 차지하며 가장 흔하다. 이탈리아, 스페인 등 지중해 지역에서 CDA II형의 빈도가 상대적으로 높다. CDA I형은 전체의 20~30%를 차지하며 아슈케나지 유대인에서 빈도가 높다. CDA III형은 매우 드물며, 스웨덴 북부 농촌 지역에서 고빈도 가계가 보고되었다.
국내에서 CDA는 별도의 역학 자료가 제한적이며, 개별 증례 보고를 통해 확인된다. 희귀질환 등록 체계 내에서 관리되고 있으며, 분자유전학적 진단이 가능한 3차 의료기관(서울대학교병원, 삼성서울병원 등)에서 주로 진단된다.
CDA의 핵심 병인은 비효율적 적혈구 조혈이다. 골수에서 적아세포의 증식은 정상적이거나 증가되어 있지만, 성숙 과정에서 이형성 및 세포분열 이상으로 인해 대부분의 적아세포가 골수 내에서 비정상적으로 파괴된다(intramedullary hemolysis).
CDAN1 단백질(코다닌-1)은 히스톤 샤페론 CAF-1의 B 서브유닛(CHAF1B)과 결합하여 DNA 복제 후 크로마틴 조립을 돕는다. 기능 소실 시 적아세포에서 크로마틴 구조 형성에 결함이 생기며, 핵 내 공동 형성("스위스 치즈" 이형성), 핵 간 크로마틴 다리 형성이 유발된다.
SEC23B 기능 이상 시 COPII 소포체를 통한 단백질 수송이 감소하여, 적혈구 막 당단백질(band 3, band 4.5 등)이 비정상적으로 당화된다. 이핵 및 다핵 적아세포에서 이중 세포막(cisternae) 형성이 특징적이다.
KIF23(MKLP-1)는 중기판(central spindle)에 위치하며 세포분열 시 방추사 완성과 세포질 분열 개시에 관여한다. 기능 이상 시 세포질 분열이 완료되지 못해 최대 12개의 핵을 포함하는 거대 세포(gigantoblasts)가 형성된다.
피로감, 운동 내성 저하, 창백, 어지럼증이 공통 증상이다. 황달(공막 황달)은 비효율적 조혈에 의한 간접 빌리루빈 증가를 반영한다. 담석에 의한 복통이 재발할 수 있다.
수혈 없이도 비효율적 조혈에 의한 철 과부하가 서서히 진행한다. 간 섬유화, 심장 기능 저하, 내분비 기능 이상(당뇨, 갑상선 기능 저하, 성장 지연)을 유발할 수 있다.
창백, 황달(공막 황달 포함), 비장비대, 간비대가 주요 신체 소견이다. 피부가 황갈색으로 착색될 수 있다(철 과부하). CDA I형에서 손발가락 기형(다지증, 단지증, 합지증)이 관찰될 수 있다.
| 아형 | 광학현미경 소견 | 전자현미경 소견 | 혈청학 |
|---|---|---|---|
| CDA I형 | 핵간 크로마틴 다리, 이핵 적아세포, 스위스 치즈 크로마틴 | 크로마틴 공동, 핵막-소포체 연결 이상 | Ham test 음성 |
| CDA II형 | 이핵~다핵(5핵까지) 적아세포, 폴리크로마토필에서 빈번 | 이중 세포막(double cisternae) | Ham test 양성, i 항원 강발현 |
| CDA III형 | 최대 12핵의 거대 다핵 거적아세포(gigantoblasts) | 핵 분열 완성 실패 | 일반적 정상 |
정적혈구성 빈혈 또는 거적혈구성 빈혈; 망상적혈구 수 부적절하게 낮거나 경미하게 증가; 간접 빌리루빈 상승, LDH 상승, 합토글로빈 감소(용혈 지표); 혈청 페리틴 및 혈청철 상승(철 과부하).
다음 상황에서 CDA를 의심한다: ①소아기~청소년기 원인 불명의 만성 빈혈; ②용혈 지표에 비해 망상적혈구 수가 낮은 빈혈; ③비장비대와 황달 동반 빈혈; ④음성 가족력에서 반복 수혈이 필요한 빈혈; ⑤가족 내 유사 빈혈 환자.
CBC와 망상적혈구 절대 수치; 말초혈액 도말; 용혈 지표(LDH, 빌리루빈, 합토글로빈, 요빌리루빈); 혈청 페리틴과 철 포화도.
Ham test(산성화 혈청 용혈 검사): 감도 제한적이나 저비용 스크리닝으로 활용 가능. 유세포 분석(CD55/CD59, i 항원): CDA II형과 PNH 감별.
골수 형태학 검사는 CDA 진단의 핵심이다. 광학 현미경 및 전자 현미경으로 아형별 특이 소견을 확인한다. 핵간 크로마틴 다리(CDA I형), 이핵·다핵 적아세포 및 이중 세포막(CDA II형), 거대 다핵 거적아세포(CDA III형)를 확인한다.
CDA 확진 및 아형 분류에 분자유전학적 검사가 필수적이다. CDAN1, C15ORF41(CDA I형), SEC23B(CDA II형), KIF23(CDA III형), KLF1(CDA IV형), GATA1(CDAX) 유전자의 염기서열 분석 또는 NGS 패널 검사를 시행한다.
헤모글로빈 전기영동/HPLC(지중해빈혈, 겸상적혈구빈혈 배제); 적혈구 효소 검사(G6PD 결핍, 피루브산 키나제 결핍 배제); 직접 항글로불린 검사(DAT, 면역 용혈 배제); 유세포 분석(PNH 배제); MDS 배제를 위한 세포유전학 검사 및 체세포 변이 NGS.
경증 CDA에서는 수혈이 필요하지 않을 수 있으나, 중등도 이상의 빈혈(Hb <7 g/dL) 또는 증상 동반 시 농축적혈구 수혈을 시행한다. 수혈 횟수 최소화가 철 과부하 예방에 중요하다.
비수혈성 철 과부하는 비효율적 조혈에 의한 장 철 흡수 증가로 발생하며, 수혈 여부와 무관하게 발생한다. 데페록사민(deferoxamine), 데페라시록스(deferasirox), 데페리프론(deferiprone) 등의 철 킬레이션 제제를 혈청 페리틴 수치에 따라 투여한다.
CDA I형에서 인터페론-알파(IFN-α) 치료가 비효율적 조혈을 감소시키고 빈혈을 개선하는 효과가 일부 보고되어 있다. 반응률은 약 60~70%이다.
비장기능항진증에 의한 수혈 요구량 증가, 심한 비장비대 시 비장절제술을 시행한다. 중증 CDA(특히 중증 CDA I형)에서 HLA 일치 공여자를 대상으로 동종 HSCT가 치료 옵션으로 고려된다.
철 과부하로 인한 심장 기능 저하, 간 경변, 내분비 합병증이 주요 장기 합병증이다. 적절한 철 킬레이션 치료를 받은 환자에서 기대 수명의 정상화가 가능하다. HSCT 성공 시 완치적 결과를 기대할 수 있다. 6개월마다 혈액 검사, 1~2년마다 간 MRI T2*(철 과부하 정량), 심장 초음파, 내분비 기능 검사를 시행한다.
CDA는 유전 질환이므로 확진 후 반드시 유전 상담을 시행한다. 상염색체 열성(CDA I형, II형)에서 부모 보인자 확인 및 형제자매 검사가 권고된다. 향후 임신 시 산전 유전자 검사(CVS 또는 양수 천자) 또는 착상 전 유전자 검사(PGT-M)가 가능하다.
비효율적 조혈에 의한 장 철 흡수 증가를 조기에 인식하고, 혈청 페리틴이 >1,000 μg/L 이상이 되기 전에 철 킬레이션을 시작한다. 불필요한 철분 보충제 복용과 비타민 C 과다 복용을 피한다.
비장절제 후 협막 세균(폐렴구균, 수막구균, 인플루엔자균) 예방 접종과 예방 항생제(페니실린) 투여. 담석 발생 시 조기 외과적 치료. 감염 시 조기 치료를 통한 급성 빈혈 악화 예방.