B-세포 수 및 기능의 현저한 이상에 의한 공통 가변성 면역결핍(Common variable immunodeficiency with predominant abnormalities of B-cell numbers and function — CVID Type I)

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1. 역사

공통 가변성 면역결핍(Common Variable Immunodeficiency, CVID)은 원발항체 결핍증 중 가장 흔하고 임상적으로 중요한 질환 중 하나로, 그 역사는 1953년 오그던 브루톤(Ogden Bruton)이 X 연관 무감마글로불린혈증(XLA)을 처음 기술한 이후 본격적으로 전개된다. 1954년 에버하드 뒤니(Eberhard Dunie)와 동료들이 성인 남성에서 IgG·IgA·IgM 모두가 저하된 후천성 저감마글로불린혈증 증례를 보고하였으며, 이것이 오늘날 CVID의 초기 기술에 해당한다. 이후 1960~70년대를 거치면서 감마글로불린혈증의 성인 발현 형태와 소아 발현 형태 사이의 차이가 인식되기 시작하였고, 성인에서 주로 발현되는 항체 결핍 형태가 보다 이질적인(heterogeneous) 병태를 나타냄이 밝혀졌다.

1971년 세계보건기구(WHO)는 원발면역결핍증 분류 보고서에서 '공통 가변성'(common variable)이라는 용어를 공식화하였다. 이 명칭은 다양한 유전적·임상적 배경을 가진 환자들이 공통적으로 저감마글로불린혈증과 반복 감염이라는 표현형을 나타낸다는 의미를 담고 있다. 1980~90년대에는 유럽면역학회(ESID)와 미국 원발면역결핍증 그룹(PAGID)이 CVID의 진단 기준을 공식화하기 위한 논의를 진행하였으며, 1999년 콘리(Conley) 등이 발표한 ESID/PAGID 합의 기준이 이 시기의 중요한 성과였다. 이 기준은 IgG·IgA·IgM 저하, 예방접종 반응 불량, 4세 이상 발현, 이차성 원인 배제를 핵심 요소로 설정하였다.

ICD-10 체계에서 CVID는 D83으로 분류되며, D83.0은 B세포 수 및 기능의 현저한 이상에 의한 CVID(CVID Type I)로 세분화된다. 이 아형은 B세포 자체의 발달 장애(B세포 수 감소, 전환 기억 B세포 소실)가 주된 면역학적 이상으로 확인되는 환자들을 포함한다. 2000년대 이후 ICOS, TACI, BAFF-R, CD19, CD20, CD81, LRBA, CTLA-4 등의 유전자 변이가 일부 CVID 환자에서 동정되면서, CVID의 분자 유전학적 이해가 크게 발전하였다. 2016년에는 ICON(International Consensus Document) 기준이 개정되어 CVID 진단의 최신 지침이 확립되었다.

한국에서 CVID의 역학 자료는 제한적이나, 건강보험심사평가원 자료와 임상 면역학 전문 기관들의 등록 연구를 통해 소수의 증례가 축적되고 있다. CVID는 성인기에 처음 진단되는 원발면역결핍증 중 가장 흔한 것 중 하나이므로, 반복 폐렴·부비동염 환자에서 조기 혈청 Ig 검사를 통한 진단율 향상이 중요한 임상적 과제이다.

2. 원인

CVID D83.0 아형의 원인은 B세포의 발달, 성숙, 클래스 전환(class-switch recombination) 및 기억 B세포 형성에 관여하는 유전자 또는 분자의 이상으로, 이로 인해 B세포의 수적·기능적 이상이 초래되고 혈청 면역글로불린 생성이 현저히 저하된다. 대부분의 CVID 환자에서 명확한 단일 유전자 원인은 확인되지 않으며(약 80~90%), 다유전자 소인(polygenic predisposition) 및 환경 인자가 복합적으로 관여하는 것으로 추정된다.

D83.0 아형에서 특히 주목되는 면역학적 이상은 전환 기억 B세포(class-switched memory B cells, CD27+IgD−IgM−)의 현저한 감소이다. 전환 기억 B세포는 배중심(germinal center) 반응에서 생성되는 항원 경험 B세포로, 재감염 시 신속하고 효율적인 IgG·IgA 항체 반응을 담당한다. 이 세포 군의 소실이 CVID에서 반복 감염과 예방접종 반응 불량의 직접적 원인이 된다. Freiburg 분류(2003, Warnatz 등)는 전환 기억 B세포 분율(≥0.4%)의 감소 여부로 CVID를 아형화하였으며, D83.0은 이 분류에서 B세포 발달 이상이 주된 군에 해당한다.

알려진 단일 유전자 원인으로는 ICOS(inducible T-cell co-stimulator, 2q33.2)의 기능 소실 변이가 처음으로 확인된 단일 유전자 CVID 원인이며(Grimbacher 등, 2003), TACI(TNFRSF13B, 17p11.2), BAFF-R(TNFRSF13C, 22q13.2), CD19(16p11.2), CD20(11q12.2), CD81(11p15.5), LRBA(4q31.3), CTLA-4(2q33.2), PIK3CD(활성화 변이) 등이 CVID 유사 표현형을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 이들 중 특히 LRBA 결핍과 CTLA-4 단독 부전증(CTLA-4 haploinsufficiency)은 B세포 기능 이상과 함께 자가면역 및 장기 침범 합병증이 두드러지는 특수 CVID 아형으로 임상적으로 중요하다.

CVID와 IgA 결핍증은 유전적 연속성이 있으며, 동일 가족 내에서 두 질환이 공존하는 경우가 있다. 이는 공유된 유전적 소인이 서로 다른 항체 결핍 표현형으로 발현됨을 시사한다. HLA-A1-B8-DR3 일배체형은 CVID 및 IgA 결핍 모두와 연관성이 보고되어 있다.

3. 유전학

CVID는 유전적으로 매우 이질적인 질환군으로, 단일 유전자 원인이 확인되는 경우는 전체의 약 10~20%에 불과하다. 나머지 대부분은 다유전자 소인과 환경 인자의 복합 결과로 간주된다. 단일 유전자 원인이 확인된 CVID 중 가장 주목받는 유전자들은 다음과 같다.

TNFRSF13B (TACI 유전자, 17p11.2): TACI(transmembrane activator and CAML interactor)는 B세포 생존과 클래스 스위칭에 중요한 수용체이다. TACI 변이(특히 C104R, A181E)는 CVID 환자의 약 8~10%에서 발견된다. 흥미롭게도 동일 변이가 건강한 가족에서도 발견되는 경우가 있어, TACI 변이가 단독으로 CVID를 유발하기보다는 위험 인자로 작용함이 시사된다. TNFRSF13C (BAFF-R 유전자, 22q13.2): BAFF 수용체 결핍은 B세포 발달 장애와 저감마글로불린혈증을 유발하며, CVID 유사 표현형을 나타낸다. ICOS (2q33.2): 활성화 T세포 보조 신호에 관여; ICOS 결핍 시 배중심 반응이 저해되어 전환 기억 B세포와 IgG 생성이 불량해진다. LRBA (4q31.3): 리소솜 관련 소포체 결합 단백질 1; LRBA 결핍 시 CTLA-4 단백의 세포 내 분해가 증가하여 T세포의 과활성화, 자가면역, 림프증식 합병증이 동반된 CVID 유사 표현형을 나타낸다. CTLA-4: CTLA-4 단독 부전증에서도 면역 조절 이상 및 CVID 유사 항체 결핍이 발생한다.

CVID의 유전 방식은 원인 유전자에 따라 다양하다. ICOS 결핍은 상염색체 열성, LRBA 결핍은 상염색체 열성, CTLA-4 단독 부전증은 상염색체 우성이며, TACI 변이는 완전한 침투도가 낮은 복합 유전 방식을 보인다. 전장엑솜 또는 전장유전체 염기서열분석(WES/WGS)이 단일 유전자 원인을 동정하는 데 활용되며, 유전자 확인은 치료 방향 결정(예: LRBA/CTLA4 이상 시 아바타셉트 효과적)에 중요하다.

4. 일반 역학

CVID는 원발항체 결핍증 중 임상적으로 가장 흔한 질환으로, 전 세계 유병률은 약 25,000~50,000명당 1명으로 추정된다. CVID 전체(D83.0~D83.9 포함)의 유병률이 이 수준이며, D83.0 아형은 B세포 수 및 기능 이상이 두드러진 환자 군으로 CVID 전체의 상당 부분을 차지한다. 유럽계 집단에서 상대적으로 높은 유병률이 보고되며, 비유럽계에서도 전 세계적으로 발생한다.

CVID의 발현 연령 분포는 이중봉우리(bimodal distribution) 형태를 보이는 것이 특징적이다: 첫 번째 봉우리는 10~15세 청소년기이고, 두 번째이자 더 흔한 봉우리는 20~35세 성인기이다. 두 번째 봉우리에서 진단되는 환자가 전체의 대다수를 차지하며, 평균 진단 연령은 약 30세이다. 그러나 임상 증상 시작부터 진단까지 평균 5~10년의 지연이 있는 것이 대부분의 코호트 연구에서 확인된다. 이 진단 지연이 폐 기능 손상(기관지확장증)을 포함한 비가역적 장기 합병증을 초래하므로, 반복 감염 성인에서의 적극적 선별이 강조된다.

성별 분포는 거의 동등하며(남녀비 약 1:1), 특정 성별에 편중된 발생 경향은 없다. 가족성 발생(familial CVID)은 전체의 약 10%에서 보고되며, 동일 가족 내에서 CVID와 IgA 결핍증이 함께 관찰되는 경우도 있다. 한국에서의 역학 데이터는 제한적이나, 면역전문의 진료 증가와 혈청 Ig 검사의 보편화로 진단율이 점차 향상되고 있다.

5. 발생기전

D83.0(B세포 수 및 기능 이상형 CVID)의 핵심 병태생리는 B세포의 분화 및 성숙 장애이다. 정상적으로 B세포는 골수에서 전구 B세포 → 미성숙 B세포 → 나이브 B세포로 발달하고, 이후 말초 림프 기관(림프절, 비장, 편도)의 배중심(germinal center)에서 T 여포 보조세포(follicular helper T cell, Tfh)와 상호작용하면서 ① 체세포 과변이(somatic hypermutation) → 고친화성 항체 선택, ② 클래스 전환 재조합(class-switch recombination) → IgG·IgA 생성, ③ 형질세포(plasma cell) 분화, ④ 기억 B세포(memory B cell) 형성의 과정을 거친다.

D83.0 환자에서는 이 과정 중 특히 클래스 전환 기억 B세포의 생성이 현저히 저해되어 말초혈액 및 이차 림프 기관에서 전환 기억 B세포(CD27+IgD−IgM−)가 현저히 감소한다. 이 기억 B세포 결핍이 T세포 의존 항원에 대한 IgG·IgA 반응의 불충분성으로 이어지며, 예방접종 후 항원 특이 IgG 역가가 낮거나 형성되지 않는다. B세포 수 자체가 감소하는 환자도 포함되며, 이 경우 B세포 전구세포 발달 또는 말초 B세포 생존 유지에 관련된 수용체(BAFF-R, CD19-CD21 복합체 등)의 기능 이상이 원인으로 추정된다.

T세포는 대부분의 D83.0 환자에서 수적으로 정상이나, Tfh 세포의 기능 이상이 동반될 수 있다. ICOS 결핍의 경우 Tfh 세포 분화 자체가 저해되어 배중심 반응이 불충분해진다. 이처럼 D83.0의 병태생리는 B세포 고유의 발달 결함, T세포 도움의 불충분성, 또는 두 가지가 결합된 복합 기전에 의해 초래될 수 있다. B세포의 형질세포로의 최종 분화 단계 장애가 결과적으로 항체 생성 실패로 귀결된다.

항체 결핍의 임상적 결과로는 피막 형성 세균(Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis 등)에 대한 방어 기능 저하가 가장 중요하다. 이들 세균은 표면의 다당류 피막(polysaccharide capsule)으로 식균 작용을 회피하므로, 이에 대한 특이 opsonizing IgG 항체가 호중구와 대식세포의 식균을 매개하는 데 필수적이다. CVID에서 이 항체가 결핍되면 상기도(부비동, 중이), 하기도(폐) 점막이 반복 세균 감염에 노출된다.

6. 증상

CVID D83.0의 임상 증상은 면역글로불린 결핍에 의한 감염 합병증과 비감염성 염증성 합병증으로 크게 나뉜다.

반복성 부비동-폐 감염이 가장 흔하고 특징적인 증상이다. 반복 세균성 부비동염, 중이염, 기관지염, 폐렴이 연간 2회 이상 발생하며, 일반적인 항생제 치료에 반응하나 재발이 반복된다. 폐렴은 피막 세균이 원인이 되는 경우가 많으며, 치료 후에도 폐 실질 손상이 누적되어 기관지확장증이 발생한다. 기관지확장증은 CVID 환자의 약 25~50%에서 확인되며, 폐 기능 저하와 만성 호흡기 감염의 악순환을 초래한다. 만성 기도 감염에서는 Pseudomonas aeruginosa, 비결핵 항산균(NTM) 등도 문제가 된다.

위장관 합병증도 중요한 증상 군이다. 만성 설사, 흡수 장애, 체중 감소가 나타날 수 있으며, Giardia lamblia 감염이 CVID에서 특히 흔하고 만성화되는 경향이 있다. Campylobacter 등의 장관 감염도 잦다. 일부 환자에서 염증성 장질환(IBD) 유사 증상(복통, 혈변, 복부 경련)이 나타나며, 장 점막 생검에서 원인 불명의 염증 소견이 관찰된다. 공통 가변성 면역결핍 장병증(CVID enteropathy)은 CVID 고유의 장 병변으로 소화 흡수 장애와 영양 결핍을 초래할 수 있다.

비감염성 합병증으로는 자가면역 현상이 흔하다. 면역 혈소판 감소증(ITP), 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA), 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염 유사 증상이 발생할 수 있다. 육아종성 병변(폐·비장·림프절·간·피부에 사르코이도시스 유사 비감염성 육아종)도 일부 환자에서 나타나며, 진단이 어렵고 치료에도 불량한 반응을 보이는 경우가 있다. 악성 종양 위험이 증가하며, 특히 비호지킨 림프종과 위암(H. pylori 감염 관련) 발생 위험이 일반 인구 대비 높다.

7. 징후

CVID D83.0의 이학적 및 실험실 징후는 진단의 핵심이다.

혈청 면역글로불린 저하: IgG < 5 g/L(또는 연령 정상 평균보다 2 표준편차 이하) + IgA 및/또는 IgM 저하가 진단의 첫 번째 기준이다. IgG 저하가 가장 일관되게 나타나며, IgA 단독 또는 IgA+IgM 저하가 함께 나타난다. 예방접종 후 항체 반응 불량: 폐렴구균 다당류 백신(PPV23) 또는 단백결합백신(PCV) 접종 4주 후 항체 역가가 4배 이상 상승하지 않거나 목표 역가(≥1.3 μg/mL for ≥50% of serotypes)에 도달하지 못하는 것이 특징적이다.

B세포 면역 표현형: 유세포분석에서 전환 기억 B세포(CD27+IgD−IgM−) 분율이 현저히 감소(CD19+ B세포 중 <2%)하는 것이 D83.0의 특징적 면역학적 소견이다. 전체 B세포 수(CD19+) 자체는 감소하거나 정상 범위일 수 있다. 나이브 B세포(CD27−IgD+)는 정상 또는 증가한다. 형질모세포(plasmablast, CD19+CD27++CD38++) 수도 감소한다.

이학적 소견: 림프절 비대(반응성 림프절 비대 또는 림프종)와 비장 비대가 빈번하다. 만성 기도 감염에서 청진 상 수포음, 폐 기능 검사에서 폐쇄성 또는 혼합형 환기 장애가 나타날 수 있다. 흉부 CT에서 기관지확장증, 기관지벽 비후, 세기관지염 소견이 확인된다. 장 흡수 장애 시 체중 감소, 부종, 빈혈 소견이 관찰된다.

8. 선별 검사 방법

CVID의 선별은 임상 증상 기반으로 시작하여 단계적 혈청 검사로 이루어진다. 다음과 같은 임상 상황에서 적극적인 혈청 면역글로불린 검사가 권고된다: ① 성인에서 연간 2회 이상의 심각한 세균 감염(폐렴, 부비동염), ② 비정형 부위 감염(피막 세균에 의한 관절염, 뇌수막염), ③ 만성 설사 + Giardia 감염, ④ 부비동·폐 CT에서 기관지확장증 소견(원인 불명), ⑤ 예방접종에도 반복 감염 지속.

1차 선별: 혈청 IgG, IgA, IgM 정량 검사가 가장 중요하다. 모든 세 가지 Ig 종류를 동시에 측정하여 IgG 저하 여부와 함께 IgA·IgM의 동반 저하를 확인한다. IgG < 5 g/L이면서 IgA 또는 IgM 중 하나 이상이 저하된 경우 CVID 가능성이 높다.

2차 선별: 예방접종 후 항체 역가 측정(폐렴구균 또는 파상풍 독소 접종 4주 후). 말초혈 B세포 분율(CD19+ 및 CD27+IgD−IgM− 전환 기억 B세포). 가족력 조사(가족성 CVID 또는 IgA 결핍 가족 확인).

이차성 원인 배제: 단백 소실성 장병증(알부민, 대변 알파1-항트립신), 신증후군(단백뇨), 림프종·혈액 악성 종양(혈구계산, LDH, 단백전기영동), 약물 유발(금, 설파살라진, 카르바마제핀, 페니실라민), HIV 감염 검사를 시행한다.

9. 진단법

CVID D83.0의 진단은 ESID(2016년 개정) 또는 ICON(2016) 기준을 적용한다.

CVID 진단 기준(ESID 2016): ① IgG 현저한 저하(성별·연령 정상 평균 보다 최소 2 SD 이하, 또는 IgG < 5 g/L이나 반드시 이 수치가 절대 기준은 아님); ② IgA 및/또는 IgM 저하; ③ 예방접종에 대한 항체 반응 불량(단백결합 또는 다당류 백신); ④ 4세 이후 발현; ⑤ 이차성 원인 배제; ⑥ B세포 감소 또는 존재 확인(XLA 등 무감마글로불린혈증과 감별). D83.0에서는 B세포 수 감소 또는 전환 기억 B세포의 현저한 감소가 면역학적으로 확인된다.

면역 기능 추가 평가: 말초혈 T세포·B세포·NK세포 분율; 전환 기억 B세포(CD27+IgD−IgM−) 정량; T세포 기능 검사(증식 반응). 단일 유전자 원인을 배제·확인하기 위해 CVID 관련 유전자 패널(ICOS, TACI, BAFF-R, CD19, LRBA, CTLA-4 등)이 포함된 NGS 검사를 시행한다. 흉부 CT(기관지확장증 정도 평가), 상부 위장관 내시경 및 대장 내시경(위장관 합병증 평가), PET-CT(육아종 또는 림프종 의심 시)를 임상 상황에 따라 시행한다.

감별 진단: X 연관 무감마글로불린혈증(XLA, BTK 변이, B세포 거의 없음), 특이 항체 결핍(SAD, IgG 정상이나 특이 항체 반응 없음), 과도 IgM 증후군(IgM 상승+IgG/IgA 저하), 흉선종 관련 저감마글로불린혈증, IgA 결핍, 약물 유발 항체 결핍과 감별이 필요하다.

10. 치료법

CVID의 치료는 면역글로불린 대체 요법(IgG replacement therapy)이 근간이며, 이를 중심으로 합병증 치료가 추가된다.

IgG 대체 요법: 정맥 면역글로불린(IVIG, 3~4주 간격 주사) 또는 피하 면역글로불린(SCIG, 주 1회 또는 2회 자가 피하 주사)이 표준 치료이다. 목표 IgG 유지 수치는 기저 감염 합병증 없는 경우 ≥700~800 mg/dL이며, 폐렴·기관지확장증 등 만성 폐 합병증이 있는 경우 ≥1,000 mg/dL 이상을 목표로 하는 것이 권고된다. SCIG는 IVIG에 비해 정맥 접근로가 필요 없고, 자가 투여가 가능하며, 혈청 IgG의 지속적 유지와 피크/트로프 변동이 적은 장점이 있다. IVIG 도입 이전 CVID 환자의 주요 사망 원인이었던 반복 세균 감염이 IgG 대체 요법으로 크게 감소하였다.

감염 관리: 급성 감염 삽화에는 적절한 항생제를 신속히 투여한다. 기관지확장증이 진행된 경우 장기 예방적 항생제(아지스로마이신 3회/주 또는 독시사이클린), 체위 배농, 점액 용해제 흡입 요법을 시행한다. 만성 Pseudomonas 기도 감염이 확인된 경우 항슈도모나스 항생제 및 흡입 항생제를 고려한다.

비감염성 합병증 치료: 자가면역 현상(ITP, AIHA)에는 스테로이드, IVIG, 리툭시맙(rituximab), 루파티닙(thrombopoietin receptor agonist for ITP)을 상황에 따라 적용한다. LRBA 결핍 또는 CTLA-4 단독 부전증에서 발생하는 자가면역·림프증식 합병증에 아바타셉트(abatacept)(CTLA-4 Ig 융합 단백)이 효과적임이 보고되었다. 육아종성 합병증에는 스테로이드, 아자티오프린, 사이클로스포린, 리툭시맙, TNF 억제제를 조합하여 사용한다. 악성 림프종 발생 시 표준 항암 화학요법 또는 HSCT를 시행한다.

11. 예후

IVIG 도입(1980년대) 이전 CVID 환자의 주요 사망 원인은 중증 세균 감염(폐렴, 패혈증)이었으며, 생존 기간이 크게 단축되었다. IgG 대체 요법 도입 이후 CVID 환자의 전반적인 생존율이 현저히 향상되어, 현재 IVIG 치료를 받는 CVID 환자의 5년 생존율은 90% 이상이다.

그러나 장기적 예후를 결정하는 인자들이 존재한다. 기관지확장증을 포함한 만성 폐 질환이 조기에 발생한 경우 폐 기능의 진행성 저하가 이환율과 사망률을 높인다. IVIG 치료가 기관지확장증의 진행을 완전히 막지 못하는 경우가 있으며, 폐 기능 저하가 CVID의 주요 만성 이환 원인으로 남는다. 악성 종양(비호지킨 림프종, 위암, 대장암) 발생 위험이 일반 인구 대비 증가하며, 림프종은 중요한 사망 원인이다. 자가면역 합병증(ITP, AIHA, 장염) 및 육아종성 합병증이 동반된 경우 예후가 상대적으로 불량하다. 진단 지연이 길수록(평균 5~10년) 진단 당시 이미 기관지확장증 등 비가역적 합병증이 진행되어 있는 경우가 많아, 조기 진단과 IVIG 조기 개시가 장기 예후 개선에 핵심이다.

12. 예방법

CVID의 예방은 주로 합병증 발생과 진행을 억제하는 2차·3차 예방으로 구성된다. 대부분의 경우 단일 유전자 원인이 없으므로 유전적 1차 예방은 제한적이다.

2차 예방: 진단 즉시 IgG 대체 요법(IVIG 또는 SCIG)을 시작하여 반복 감염을 예방하고 기관지확장증 발생을 지연한다. 불활화 백신(폐렴구균, 인플루엔자, B형 간염, 파상풍-디프테리아 백신)을 정기 접종하되, 면역 반응이 불완전할 수 있음을 고려한다. 생 백신(홍역-볼거리-풍진, 수두, 비강 분무 인플루엔자, 경구 소아마비, BCG, 황열병)은 절대 금기이다. 출산·입학·여행 전 예방접종 필요성과 함께 생 백신 금기를 반드시 안내한다.

폐 합병증 예방: 정기적(6~12개월 간격) 폐 기능 검사와 흉부 CT를 시행하여 기관지확장증 진행을 조기 발견한다. 기관지확장증 확인 시 목표 IgG 수치를 높이고 예방적 항생제 요법을 추가한다. 흡연은 CVID에서 폐 합병증을 가속화하므로 금연이 필수이다.

악성 종양·자가면역 모니터링: 림프절 비대, 야간 발한, 체중 감소(림프종 의심 증상), 혈소판·혈구 이상(자가면역 혈구감소), 복통·혈변(장 합병증)에 대한 정기 평가. 상부 위장관 내시경(H. pylori 선별 및 위암 감시)을 주기적으로 시행한다. 단일 유전자 원인(LRBA, CTLA-4 등)이 확인된 경우 유전 상담과 가족 선별 검사를 시행한다. 환자 교육(IVIG 자가 투여, 감염 조기 대응, 위기 상황 시 응급실 방문)과 장기적인 전문 면역학 클리닉 추적 관리가 CVID의 장기 예후 관리에 필수이다.

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13. 참고문헌

1. Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Clinical Immunology. 1999;93(3):190–197. DOI: 10.1006/clim.1999.4799. PMID: 10600329.

2. Warnatz K, Denz A, Dräger R, et al. Severe deficiency of switched memory B cells (CD27+IgM−IgD−) in subgroups of patients with common variable immunodeficiency: a new approach to classify a heterogeneous disease. Blood. 2002;99(5):1544–1551. DOI: 10.1182/blood.V99.5.1544. PMID: 11861264.

3. Chapel H, Lucas M, Lee M, et al. Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes. Blood. 2008;112(2):277–286. DOI: 10.1182/blood-2007-11-124545. PMID: 18319398.

4. Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clinical Immunology. 1999;92(1):34–48. DOI: 10.1006/clim.1999.4725. PMID: 10413651.

5. Oksenhendler E, Gérard L, Fieschi C, et al. Infections in 252 patients with common variable immunodeficiency. Clinical Infectious Diseases. 2008;46(10):1547–1554. DOI: 10.1086/587669. PMID: 18419489.

6. Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M, et al. Homozygous loss of ICOS is associated with adult-onset common variable immunodeficiency. Nature Immunology. 2003;4(3):261–268. DOI: 10.1038/ni902. PMID: 12577056.

7. Lo B, Zhang K, Lu W, et al. Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy. Science. 2015;349(6246):436–440. DOI: 10.1126/science.aaa1663. PMID: 26206937.

8. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, et al. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity. Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2019;7(6):1763–1770. DOI: 10.1016/j.jaip.2019.02.004. PMID: 30776527.

9. Bonilla FA, Barlan I, Chapel H, et al. International Consensus Document (ICON): Common Variable Immunodeficiency Disorders. Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2016;4(1):38–59. DOI: 10.1016/j.jaip.2015.07.025. PMID: 26563668.

10. Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. Journal of Clinical Immunology. 2018;38(1):96–128. DOI: 10.1007/s10875-017-0464-9. PMID: 29226301.