| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: E72.2 | 산정특례: V117 |
| B. 동의어 | 시트룰린혈증 I형(Citrullinemia type I), 아르지닌숙신산합성효소 결핍(ASS1 deficiency, Argininosuccinate synthetase deficiency), 고시트룰린혈증, Classic citrullinemia |
| C. 성인기 발현 | 성인기 초진 가능성 낮음(고전형) — 고전형 시트룰린혈증 I형은 대부분 신생아기에 발현하나, 경증 잔여 ASS1 활성을 가진 환자에서 성인기 급성 고암모니아혈증 발현 가능. 시트룰린혈증 II형(시트린 결핍)은 성인기 발현이 특징적이며 별도 분류. |
| 1. 역사 | 1962년 맥마리(McMurray) 등 시트룰린혈증 최초 기술 → ASS1 유전자 클로닝(1980년대) → 탠덤 MS/MS 신생아 선별 포함 → 시트린 결핍(II형) 기전 규명(2001년 Kobayashi). |
| 2. 원인 | ASS1 유전자(9q34.1) 병원성 변이 → 요소회로 3단계(시트룰린 + 아스파르트산 → 아르지닌숙신산) 차단 → 시트룰린 현저 축적 + 고암모니아혈증. 상염색체 열성. 시트룰린혈증 II형은 SLC25A13(시트린) 결핍으로 별도 질환. |
| 3. 유전학 | ASS1 유전자(9q34.1): 16개 엑손. 100종 이상 변이. c.1168G>A(p.Gly390Arg) 변이가 특히 일본·한국 등 동아시아에서 많이 보고. 상염색체 열성. 시트린(SLC25A13) 결핍은 동아시아에서 상대적으로 흔한 별개 유전자 결함. |
| 4. 일반 역학 | 시트룰린혈증 I형(ASS1 결핍): 약 57,000~250,000명 중 1명. 시트룰린혈증 II형(시트린 결핍): 동아시아에서 약 17,000~230,000명 중 1명(일본·한국에서 더 흔함). |
| 5. 발생기전 | ASS1 결핍 → 시트룰린이 아르지닌숙신산으로 전환되지 못함 → 시트룰린 현저 축적 → 아르지닌 결핍 → 요소 합성 차단 → 고암모니아혈증. 시트룰린 자체 독성 연구 중. |
| 6. 증상 | 신생아 중증형: 출생 후 24~72시간 기면, 수유 거부, 경련, 혼수(고암모니아 뇌증). 경증/지연형: 반복 구토, 성장 부전, 인지 장애. 시트룰린혈증 II형: 성인기 간성 뇌증 유사 삽화, 단백 및 지방 기호. |
| 7. 징후 | 혈장 시트룰린 현저 상승(> 1,000 μmol/L, I형). 혈중 암모니아 상승. 소변 오로트산 경미~중등도 상승. 혈장 아르기닌 저하. |
| 8. 선별 검사 방법 | 신생아 탠덤 MS/MS: 시트룰린 현저 상승(I형 > 300 μmol/L 이상). II형(시트린 결핍)도 신생아기 시트룰린 상승으로 선별될 수 있으나 주로 NICCD 소견으로 발견. |
| 9. 진단법 | 혈장 아미노산(시트룰린 현저 상승, 아르지닌숙신산 불검출), 혈중 암모니아, 소변 오로트산, ASS1 효소 활성(간, 피부섬유아세포), ASS1 유전자 NGS. SLC25A13 유전자(II형 감별). |
| 10. 치료법 | 급성 고암모니아혈증: 표준 응급 처치(단백 중단, 고칼로리 정맥, 질소 스캐빈저, 혈액투석). 만성: 저단백식, 아르기닌 보충, 질소 스캐빈저(benzoate/phenylbutyrate). 간이식(근치 치료). 시트룰린혈증 II형: 고단백·고지방 식이, 탄수화물 제한, sodium pyruvate, 간이식. |
| 11. 예후 | 신생아 중증형(I형): 조기 치료 시 생존 가능하나 신경 손상 위험. 간이식 후 암모니아 정상화. 시트룰린혈증 II형: 간이식으로 예후 개선. 미치료 시 반복 뇌증으로 신경 손상. |
| 12. 예방법 | 신생아 선별 조기 진단. 응급 처치 프로토콜 숙지. 유전 상담 및 가족 선별. 시트룰린혈증 II형: 고탄수화물·저지방 식이 회피, 음주 제한. |
| 13. 참고문헌 | Häberle J et al. J Inherit Metab Dis. 2019 외 9편 |
시트룰린혈증은 1962년 미국의 맥마리(McMurray), 루치 등이 소변에서 과도한 시트룰린이 배설되고 혈장에 시트룰린이 현저히 상승하며 지적장애를 보이는 환자를 최초로 기술하면서 임상 질환으로 인식되었다. 이 환자는 소변에서 이전에 경험하지 못한 대량의 시트룰린이 검출되었으며, 혈중 암모니아 상승도 동반되었다. 이후 1970년대~1980년대를 통해 아르지닌숙신산합성효소(argininosuccinate synthetase, ASS1)의 결핍이 원인 효소임이 생화학적으로 확인되었고, 시트룰린혈증은 요소회로 효소 결핍 질환의 하나로 자리매김하였다.
ASS1 유전자는 9번 염색체 장완(9q34.1)에 위치하며, 1980년대 후반에 클로닝되어 분자생물학적 연구가 가능해졌다. 이후 100종 이상의 병원성 변이가 보고되었으며, 특히 아시아인에서 상대적으로 흔한 변이 패턴이 확인되었다. 일본과 한국에서는 c.1168G>A(p.Gly390Arg) 변이가 시트룰린혈증 I형 환자에서 비교적 흔하게 보고된다.
시트룰린혈증과 관련하여 중요한 역사적 발전은 시트룰린혈증 II형(citrullinemia type II)의 독립 기전 규명이다. 2001년 고바야시(Kobayashi) 등은 동아시아, 특히 일본에서 성인기에 발현하는 간성 뇌증 유사 증상을 보이는 환자군에서 SLC25A13 유전자(시트린, citrin 단백질을 암호화)의 변이가 원인임을 밝혔다. 시트린은 미토콘드리아 내막의 아스파르트산-글루타메이트 운반체로, 시트린 결핍 시 아스파르트산 공급 부족으로 ASS1 반응이 차단되어 시트룰린이 축적된다. 이 형태는 ASS1 자체의 유전자 결함이 아닌 기질 공급 결함으로 발생하므로, 이형(type II)으로 분류된다. 신생아기에는 NICCD(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency)로 발현하고, 성인기에는 CTLN2(adult-onset type II citrullinemia)로 발현한다. 이 질환은 일본과 한국에서 특히 임상적으로 중요하다.
2000년대 탠덤 질량분석법(MS/MS) 신생아 선별이 확산되면서 시트룰린혈증 I형은 신생아기 혈중 시트룰린 현저 상승으로 조기 발견이 가능해졌다. 조기 치료가 시작되면서 증상 발현 전 치료의 신경발달 보호 효과가 확인되었고, 신생아 중증 고암모니아혈증 사망률이 감소하였다.
시트룰린혈증 I형(citrullinemia type I, CTLN1)은 ASS1 유전자(9q34.1) 병원성 변이에 의해 아르지닌숙신산합성효소(ASS1)가 결핍되어 발생하는 상염색체 열성 유전질환이다. ASS1은 요소회로의 3번째 효소로, 시트룰린과 아스파르트산을 아르지닌숙신산으로 합성하는 반응을 촉매한다. 이 반응이 차단되면 시트룰린이 혈장과 소변에 현저히 축적되고, 아르지닌숙신산이 생성되지 않아 아르지닌 합성과 요소 합성이 모두 차단되어 고암모니아혈증이 발생한다.
ASS1은 간에서 주로 발현되어 요소 합성에 관여하지만, 혈관내피세포, 신경세포 등에서도 발현되며 NO 합성 경로의 아르기닌 공급에 관여한다. 시트룰린혈증 I형에서 NO 합성 경로의 이상도 병태생리에 기여할 수 있다는 연구가 있으나, 아르지닌숙신산뇨(ASL 결핍)에서처럼 뚜렷하지는 않다.
시트룰린혈증 II형(CTLN2)은 SLC25A13 유전자(7q21.3) 변이에 의해 미토콘드리아 내막의 아스파르트산-글루타메이트 운반체(시트린, citrin)가 결핍되어 발생하는 상염색체 열성 질환이다. 시트린 결핍 시 미토콘드리아에서 아스파르트산이 세포질로 충분히 수송되지 않아 ASS1의 기질인 아스파르트산 공급이 부족해지고, 결과적으로 시트룰린이 축적되며 요소 합성이 저해된다. 시트린 결핍은 신생아기의 NICCD(신생아 간 내담즙정체)와 성인기의 CTLN2로 발현한다. 한국과 일본에서 SLC25A13 c.IVS16ins3kb 변이와 c.851del4 변이가 비교적 흔하게 보고된다. 이 파일에서는 I형(ASS1 결핍)을 중심으로 기술하고 II형의 주요 특징을 언급한다.
ASS1 유전자는 9번 염색체 장완(9q34.1)에 위치하며, 16개의 엑손으로 구성된다. 성숙 ASS1 단백질은 412개 아미노산이며 동종사량체(homotetramer)로 기능한다. 현재까지 100종 이상의 병원성 변이가 보고되어 있으며, 미스센스 변이, 넌센스 변이, 스플라이싱 변이, 소규모 결실/삽입이 포함된다. 표현형의 경중은 잔여 효소 활성과 연관된다: 완전 결핍 변이는 신생아 중증형, 일부 미스센스 변이는 경증~중등도 표현형과 연관된다.
동아시아 특히 일본과 한국에서 보고된 주요 ASS1 변이 중 하나는 c.1168G>A(p.Gly390Arg)이다. 이 변이는 ASS1 효소의 삼량체/사량체 형성에 영향을 미쳐 효소 활성을 현저히 저하시킨다. 한국인 시트룰린혈증 I형 환자에서 이 변이가 상당한 빈도로 발견된다는 보고가 있다. 상염색체 열성 유전으로, 부모 각각이 이형접합 보인자이고 자녀 중 25% 이환 위험이 있다. 신규(de novo) 변이는 드물다. 분자유전학적 확진 후 산전 진단(CVS, 양수 천자) 또는 착상 전 유전자 검사(PGT)가 가능하다.
시트룰린혈증 II형(SLC25A13 결핍): SLC25A13 유전자는 7번 염색체 장완(7q21.3)에 위치하며, 한국과 일본에서 상대적으로 흔하게 보고된다. 주요 변이로는 c.IVS16ins3kb(인트론 16 내 3 kb 삽입), c.851del4(4개 염기 결실), c.1638ins23 등이 있다. 특히 c.IVS16ins3kb와 c.851del4가 아시아 환자에서 알려진 변이 중 상당 비율을 차지한다. 이 두 변이에 대한 표적 유전자 검사로 아시아 환자에서 비교적 빠른 분자 진단이 가능하다.
시트룰린혈증 I형(ASS1 결핍)의 발생 빈도는 탠덤 MS/MS 신생아 선별 데이터에 기반하여 약 57,000~250,000명 출생 중 1명으로 추정된다. 미국 신생아 선별 자료에서 약 130,000명 중 1명의 빈도가 보고되며, 일부 유럽 국가에서도 비슷한 빈도가 보고된다. 시트룰린혈증 I형은 탠덤 MS/MS 선별에서 혈중 시트룰린의 현저한 상승으로 비교적 효과적으로 발견되는 UCD 중 하나이다. 다만 ASS1 결핍보다 낮은 수준의 시트룰린 상승이 있는 경증 변이나 시트룰린혈증 II형의 신생아형(NICCD)과의 감별이 필요하다.
시트룰린혈증 II형(시트린 결핍)의 빈도는 동아시아에서 특히 높다. 일본에서 CTLN2의 빈도는 약 17,000~230,000명 중 1명으로 보고되며, 한국에서도 유사한 빈도가 추정된다. 신생아기 NICCD는 일본과 한국의 신생아 집중치료 환경에서 중요한 담즙정체 원인 중 하나이다. CTLN2(성인형 시트룰린혈증 II형)는 일본에서 성인 발병 고암모니아혈증의 가장 흔한 유전성 원인 중 하나로, 한국에서도 유사한 패턴이 관찰된다.
한국에서 시트룰린혈증은 희귀질환 등록 기준 E72.2 코드로 관리되며, 산정특례 V117 적용 대상이다. 신생아 선별 확장 이후 I형의 신생아기 발견이 증가하였다. 시트룰린혈증은 성별에 따른 빈도 차이가 없으며(상염색체 열성), 모든 민족에서 발생하나 SLC25A13 변이에 의한 II형은 동아시아에서 특히 흔하다는 민족적 특이성이 있다.
시트룰린혈증 I형(ASS1 결핍)의 핵심 병태생리는 요소회로 3단계 차단에 의한 시트룰린 축적과 고암모니아혈증이다.
ASS1 결핍의 분자 기전: 요소회로 3단계에서 시트룰린(citrulline)과 아스파르트산(aspartate)이 ASS1에 의해 아르지닌숙신산(argininosuccinic acid)으로 전환된다. ASS1이 결핍되면 이 반응이 차단되어 시트룰린이 혈장과 조직에 축적된다. 시트룰린은 통상 정상 혈장 농도가 20~40 μmol/L이지만, CTLN1에서는 수백~수천 μmol/L로 상승한다. 동시에 아르지닌숙신산이 생성되지 않으므로 아르지닌이 공급되지 않아 요소회로 마지막 단계(아르기닌 → 요소 + 오르니틴)도 진행할 수 없다. 이중 차단으로 암모니아 배설이 극도로 저해되어 고암모니아혈증이 발생한다.
시트룰린 자체의 병리: 시트룰린이 과도하게 축적될 때의 독성 기전은 현재까지 완전히 밝혀지지 않았다. 일부 연구에서 고시트룰린 자체가 신경세포에 독성을 발휘한다는 실험적 증거가 있으나, 임상적으로는 암모니아 독성이 주된 신경 손상 원인으로 간주된다. 아르지닌 결핍에 의한 NO 합성 저하도 병태생리에 기여할 수 있다.
시트룰린혈증 II형(시트린 결핍) 기전: 시트린(citrin)은 미토콘드리아 내막에서 아스파르트산을 미토콘드리아에서 세포질로, 글루타메이트를 세포질에서 미토콘드리아로 교환하는 역할을 한다. 시트린이 결핍되면 세포질에서의 아스파르트산이 감소하여 ASS1의 기질이 부족해진다. 이 때문에 ASS1 자체는 정상이어도 요소 합성이 저해된다. 동시에 NADH/NAD⁺ 불균형으로 세포질의 환원 상태가 변화하여 당 신합성(gluconeogenesis), 해당(glycolysis), 지방산 산화 등 다양한 대사 경로에 영향을 미친다. 이것이 II형 환자에서 고탄수화물·저지방 식이를 피하고 단백/지방 위주 식이를 선호하는 독특한 식욕 패턴의 병태생리적 배경이다.
시트룰린혈증의 임상 증상은 I형(ASS1 결핍)과 II형(시트린 결핍)에서 뚜렷이 다르다.
시트룰린혈증 I형 — 신생아 중증형: 완전 ASS1 결핍에서 생후 24~72시간 내 고암모니아 뇌증이 발현한다. 수유 거부, 기면, 저체온 또는 체온 불안정, 구토, 호흡 과증(Kussmaul 호흡), 경련, 혼수가 순차적으로 진행한다. 미치료 시 급격히 악화되어 사망할 수 있다. 신생아 패혈증, 신생아 뇌증과의 임상적 감별이 어려워, 원인 불명 신생아 기면 시 혈중 암모니아를 즉시 측정해야 한다.
시트룰린혈증 I형 — 경증/지연 발현형: 잔여 ASS1 활성이 남아 있는 경우 신생아기를 무사히 통과하다가 감염, 고단백 식이, 수술 등의 대사 스트레스 시 급성 고암모니아혈증이 유발된다. 만성 증상으로는 성장 부전, 단백 기피, 반복 구토, 인지 장애가 나타난다. 드물게 성인기까지 증상이 없다가 처음 발현하는 사례도 보고된다.
시트룰린혈증 II형 — 신생아형(NICCD): 신생아기에 직접 빌리루빈 상승 위주의 담즙정체성 황달, 간 비대, 성장 부전, 저혈당, 저단백혈증 등이 나타난다. 대부분 1세 이전에 자발적으로 호전되나, 일부에서 이후 성인형(CTLN2)으로 이행한다. 이 시기 고탄수화물 식이와 유제품은 대사 이상을 악화시킬 수 있다.
시트룰린혈증 II형 — 성인형(CTLN2): 주로 성인(20~50대)에서 간헐적 고암모니아 뇌증 삽화(야간 행동 이상, 방향감각 상실, 혼수), 이상행동, 기억력 저하, 발작이 나타난다. 특징적으로 단백과 지방을 선호하고 탄수화물(밥, 면, 빵)을 기피하는 식욕 패턴을 보인다. 간 지방증이 동반되는 경우가 있다.
시트룰린혈증의 주요 검사 소견과 이학적 징후는 다음과 같다.
혈장 시트룰린 현저 상승: 시트룰린혈증 I형에서 혈장 시트룰린이 대개 1,000 μmol/L 이상으로 현저히 상승한다(정상 < 40 μmol/L). 이는 같은 코드(E72.2)의 다른 질환인 아르지닌숙신산뇨(시트룰린 100~300 μmol/L)보다 훨씬 높아 두 질환의 생화학적 감별이 가능하다. 시트룰린혈증 II형의 신생아형(NICCD)에서도 시트룰린이 상승하나, 성인형(CTLN2)에서 발작 간기에는 시트룰린이 정상~경미 상승에 그칠 수 있다.
아르지닌숙신산 불검출: 시트룰린혈증 I형에서 혈장과 소변에 아르지닌숙신산이 검출되지 않는 것이 아르지닌숙신산뇨(ASL 결핍)와의 핵심 감별 소견이다. 아르지닌숙신산뇨에서는 아르지닌숙신산이 검출된다.
혈중 암모니아: 급성기 또는 대사 스트레스 시 현저 상승(신생아 중증형에서 수백~수천 μmol/L). 만성기에는 정상~경미 상승.
소변 오로트산: 경미~중등도 상승(OTC 결핍보다 낮은 수준). ASS1 차단으로 일부 카바모일인산이 피리미딘 경로로 전환되어 오로트산이 증가한다.
이학적 소견: 급성 고암모니아 뇌증에서 의식 저하, 경련, 호흡 과증. 만성형에서 성장 부전, 간 비대. 시트룰린혈증 II형(NICCD)에서 황달, 복부 초음파상 간 에코 증가.
시트룰린혈증 I형은 탠덤 MS/MS 신생아 선별 패널에서 혈중 시트룰린 현저 상승으로 비교적 효과적으로 발견된다.
신생아 탠덤 MS/MS 선별: 건조혈액반점(DBS)에서 혈중 시트룰린이 300 μmol/L 이상(통상 시트룰린혈증 I형에서 > 1,000 μmol/L)으로 상승하면 시트룰린혈증 I형 또는 시트룰린혈증 II형(NICCD)을 의심한다. 아르지닌숙신산뇨(ASL 결핍)에서도 시트룰린이 100~300 μmol/L로 상승하므로, 시트룰린 수준과 아르지닌숙신산 존재 여부로 감별이 필요하다. 한국 신생아 선별 프로그램에 시트룰린이 포함되어 있어 I형 발견이 가능하다.
시트룰린혈증 II형 선별: 신생아형(NICCD)에서 시트룰린 상승이 나타날 수 있어 탠덤 MS/MS 선별에서 발견될 수 있다. 성인형(CTLN2)은 신생아 선별 대상이 아니므로, 성인에서 원인 불명의 간성 뇌증 유사 삽화, 특이한 식욕 패턴(탄수화물 기피, 단백/지방 선호) 시 SLC25A13 유전자 검사가 필요하다. 한국과 일본에서 CTLN2를 의심할 경우 알려진 흔한 SLC25A13 변이(c.IVS16ins3kb, c.851del4)에 대한 표적 검사가 진단 효율을 높인다.
확인 검사: 혈장 아미노산 정량(시트룰린 현저 상승, 아르지닌숙신산 불검출), 혈중 암모니아, 소변 유기산(오로트산). 효소 활성(ASS1, 피부섬유아세포 또는 간) 및 ASS1 또는 SLC25A13 유전자 NGS.
시트룰린혈증의 확진은 생화학적 소견과 분자유전학적 확인으로 이루어진다.
혈장 아미노산 크로마토그래피: 혈장 시트룰린이 현저히 상승(> 300 μmol/L, 통상 I형에서 1,000 μmol/L 이상)하고, 아르지닌숙신산이 검출되지 않으면 시트룰린혈증 I형으로 추정 진단된다. 아르지닌숙신산뇨와의 감별: 아르지닌숙신산뇨에서는 시트룰린이 100~300 μmol/L이고 혈장 및 소변에서 아르지닌숙신산이 검출된다.
혈중 암모니아: 급성기 및 대사 스트레스 기간에 상승 확인.
소변 오로트산: 중등도 상승. 소변 유기산 분석에서 오로트산이 상승하나 OTC 결핍보다 낮은 경향.
효소 활성 측정: ASS1 활성을 간 조직 생검 또는 피부 섬유아세포 배양에서 측정한다. 단, 탠덤 MS/MS와 유전자 검사가 진단의 주된 수단이므로 효소 측정이 항상 필요하지는 않다.
분자유전학적 확진: ASS1 유전자(I형) 또는 SLC25A13 유전자(II형) 패널 NGS로 병원성 변이를 동정한다. 변이 확인으로 진단이 확정되고, 가족 상담, 산전 진단에 활용한다. 한국인에서 SLC25A13 c.IVS16ins3kb 등 특이 변이에 대한 표적 검사로 신속 진단이 가능하다.
부가 검사: 간 기능 검사(AST, ALT, 빌리루빈), 복부 초음파(간 비대, 지방증), 뇌 MRI(신경 손상 평가), 신경발달 검사.
시트룰린혈증 I형(ASS1 결핍)과 II형(시트린 결핍)의 치료 원칙은 일부 다르다.
시트룰린혈증 I형 — 급성 고암모니아혈증 응급 치료: 다른 UCD와 동일한 응급 프로토콜을 적용한다. ① 단백 섭취 즉시 중단(24~48시간), ② 고칼로리 정맥 공급(포도당 + 지질), ③ 질소 스캐빈저 정맥 투여(벤조산나트륨 + 페닐아세트산나트륨), ④ 아르기닌 정맥 공급(조건부 필수 아미노산), ⑤ 중증 시 혈액투석 또는 지속적 신대체요법(CRRT).
시트룰린혈증 I형 — 장기 만성 치료: 저단백 식이(연령별 최소 요구량), 아미노산 제제 보충, 경구 아르기닌 보충(아르기닌은 I형에서 조건부 필수 아미노산), 경구 질소 스캐빈저(글리세롤 페닐부티르산 또는 페닐부티르산나트륨). 응급 처치 프로토콜 교육과 의료 경보 카드 소지.
간이식: 시트룰린혈증 I형에서 간이식은 요소회로를 근치적으로 교정하여 고암모니아혈증을 해소한다. 반복 고암모니아혈증 에피소드, 식이 조절 불량, 신경 손상 진행 시 간이식이 권장된다. 이식 후 단백 제한이 불필요해지며 삶의 질이 향상된다.
시트룰린혈증 II형(NICCD) 치료: 모유 수유보다 유청 단백 기반 분유 또는 유당 무함유 분유를 사용하고, 탄수화물 비율을 낮춘다. 소아기에는 고단백·고지방 식이를 유지한다. 피루브산나트륨(sodium pyruvate) 또는 중간사슬 지방산(MCT)이 일부 환자에서 도움이 된다. 대부분 1세 이전에 자발적으로 간 내담즙정체가 호전된다.
시트룰린혈증 II형(CTLN2) 치료: 탄수화물 제한, 단백·지방 위주 식이(환자의 자연적 식품 선호와 일치). 급성 고암모니아 뇌증 삽화 시 응급 처치. 피루브산나트륨 또는 MCT 보충. 근치적 치료는 간이식으로, 이식 후 예후가 현저히 개선된다. CTLN2에서 고탄수화물 정맥 주사(포도당 수액)는 대사 이상을 악화시킬 수 있으므로 주의가 필요하다.
시트룰린혈증의 예후는 I형과 II형이 다르며, 치료 시작 시기와 고암모니아혈증 에피소드의 중증도·빈도에 크게 좌우된다.
시트룰린혈증 I형의 예후: 신생아 선별을 통한 조기 진단과 치료로 생존율이 크게 향상되었다. 조기 치료를 받은 환자에서 인지 기능 결과가 무치료 군보다 현저히 개선되었다는 코호트 연구 결과가 있다. 그러나 조기 치료를 받더라도 약 30~60%에서 인지 장애, 학습 장애, 행동 문제가 보고된다. 고암모니아혈증 에피소드의 강도와 지속 시간이 신경발달 예후의 가장 중요한 결정 인자이다.
간이식 후 암모니아 관련 합병증은 완전히 해소된다. 이식 전 신경 손상이 없었던 경우 이식 후 정상 발달이 기대된다. 이식 성공률은 95% 이상으로 우수하다.
시트룰린혈증 II형 예후: NICCD는 대부분 1세 이전에 자발적으로 간 내담즙정체가 호전되나, 일부에서 성장 지연, 지적 발달 지연, 이후 CTLN2로의 이행이 나타난다. CTLN2는 반복 고암모니아 뇌증 삽화에 의해 인지 기능 저하가 진행할 수 있으며, 간이식 후 예후가 크게 개선된다. 이식 전 이미 발생한 신경 손상의 회복은 제한적이므로 조기 간이식이 권장된다.
시트룰린혈증의 예방은 신생아 선별 조기 진단, 합병증 예방을 위한 대사 관리, 그리고 가족 유전 상담으로 구성된다.
신생아 선별 조기 진단: 탠덤 MS/MS 신생아 선별에서 시트룰린 현저 상승 시 즉각적인 확인 검사와 치료 개시가 신생아 중증 고암모니아혈증에 의한 신경 손상을 최소화하는 가장 효과적인 예방 전략이다. 한국 신생아 선별 프로그램에 시트룰린이 포함되어 있다.
응급 처치 프로토콜 및 교육: 모든 시트룰린혈증 I형 환자와 보호자는 발열, 감염, 구토 등 대사 스트레스 상황에서의 응급 처치 프로토콜을 숙지해야 한다. 의료 경보 카드 소지, 담당 대사내과 연락처 공유, 응급실 즉각 혈중 암모니아 측정 지침 안내가 필요하다.
시트룰린혈증 II형 예방: 시트린 결핍(II형) 환자와 NICCD 환자의 보호자는 탄수화물 과잉 식이(특히 고탄수화물 정맥 주사액)를 피해야 한다. 성인 CTLN2 환자는 알코올 섭취, 고탄수화물 식사, 단식을 피하고, 급성 뇌증 삽화 발생 시 즉각 응급실 방문을 해야 한다.
유전 상담 및 가족 선별: I형(상염색체 열성)에서 환자 부모 모두 보인자이고 형제자매 25% 이환 위험이 있다. 다음 임신 시 산전 진단(CVS, 양수 천자) 또는 PGT를 통해 이환 태아 착상을 방지할 수 있다. II형에서 한국·일본인에서 흔한 SLC25A13 변이 보인자 여부를 가족 검사로 확인한다.
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