ICD-10: D69.1 | 동의어: BSS, Giant platelet syndrome, GP Ib-IX-V complex deficiency, 거대혈소판증후군
1948년 프랑스의 혈액학자 Jean Bernard와 Jean-Pierre Soulier가 심한 출혈 경향, 혈소판감소증, 거대혈소판(giant platelets)을 특징으로 하는 증후군을 처음 기술하였다. 이들은 이 증후군이 혈소판 수의 감소만으로 설명되지 않는 심각한 출혈 경향을 보인다는 점에 주목하였으며, 독특한 혈소판 형태 이상(거대혈소판)이 동반된다는 사실을 처음 기록하였다.
1970년대 혈소판 표면 당단백질 연구가 발전하면서 BSS 환자의 혈소판에서 GP Ib이 결핍되어 있음이 밝혀졌다. 1975년 Nurden과 Caen은 BSS 환자 혈소판에서 GP Ib이 선택적으로 결핍되어 있으며, 이것이 von Willebrand 인자(vWF)와의 결합을 통한 혈소판 부착에 필수적임을 증명하였다.
1990년대 분자생물학 기술의 발전으로 GP Ibα, GP Ibβ, GP IX, GP V로 구성된 GP Ib-IX-V 복합체 전체가 규명되었다. BSS에서는 이 복합체를 구성하는 당단백질 중 어느 하나라도 결핍되거나 기능 이상이 있으면 복합체 전체가 혈소판 막에 발현되지 않는다는 사실이 밝혀졌다. 이후 GP1BA, GP1BB, GP9 유전자 돌연변이의 분자적 분석이 진단의 표준이 되었다.
BSS는 GP Ib-IX-V 복합체를 구성하는 유전자들의 돌연변이에 의해 발생하는 상염색체 열성 유전 질환이다. 관련 유전자: GP1BA(GP Ibα, 17p13.2), GP1BB(GP Ibβ, 22q11.21), GP9(GP IX, 3q21.3). GP5(GP V) 유전자 단독 돌연변이에 의한 BSS는 매우 드물다. 미스센스, 넌센스, 프레임시프트, 스플라이싱 변이 등 다양한 유형의 돌연변이가 보고되어 있다.
GP Ibα 단독 또는 GP Ibβ, GP IX 결핍이 있을 경우 나머지 구성 단백질도 불안정해지며, 결국 복합체 전체가 혈소판 표면에 발현되지 않는다. 이 복합체는 세포골격(파일라민 A)과 연결되어 혈소판의 크기와 형태 유지에도 관여하므로 복합체 결핍 시 거대혈소판이 형성된다.
DiGeorge/22q11.2 결실 증후군에서 GP1BB 유전자 반접합성(hemizygosity)에 의해 혈소판 기능 이상이 발생할 수 있으며, 이를 비전형 BSS로 분류하기도 한다.
전형적인 BSS는 상염색체 열성으로 유전된다. 이형접합 보인자는 대개 임상 증상이 없거나 경미한 혈소판 기능 이상만 보인다. 부모가 근친 관계인 경우 동형접합(homozygous) 변이 발생률이 높다.
GP1BA 유전자: 가장 흔하며, 미스센스, 넌센스, 프레임시프트, 스플라이싱 변이 등 다양. 특히 이란계 유대인 집단에서 특이 창시자 변이가 보고됨. GP9 유전자: Asn45Ser 변이가 여러 인구에서 반복적으로 보고됨(hotspot mutation).
두 개의 서로 다른 GP1BA 또는 GP9 변이를 각각 하나씩 보유하는 복합 이형접합(compound heterozygote)에서도 BSS가 발생한다.
BSS는 매우 희귀한 질환으로, 전 세계적으로 약 200~300여 가계에서만 보고되어 있다. 정확한 유병률은 알 수 없으나 약 100만 명당 1명 이하로 추정된다.
근친결혼이 흔한 중동, 이란, 인도, 일부 지중해 연안 국가에서 발병률이 상대적으로 높다. 특정 이란계 유태인 집단에서 GP1BA 변이에 의한 BSS가 여러 건 보고되었다.
국내에서 BSS는 극히 희귀하며, 보고된 사례가 매우 드물다. 국내 희귀질환 등록 시스템에 포함되어 있으며, 대한혈액학회를 중심으로 사례 보고가 이루어지고 있다. 국내에서도 차세대 염기서열 분석의 보급으로 분자 진단이 가능해지고 있다.
GP Ib-IX-V 복합체는 혈소판 표면에 약 25,000개 복사 수로 발현되는 주요 수용체이다. 혈관 손상 시 노출된 vWF의 A1 도메인과 GP Ibα의 N-말단 leucine-rich repeat(LRR) 도메인이 결합하여 혈소판의 일차 부착을 매개한다. 이 과정은 특히 높은 전단 응력(동맥 환경)에서 혈소판 부착에 필수적이다.
GP Ib-IX-V 복합체가 결핍되면: ① vWF를 통한 혈소판의 혈관 벽 부착 불가, ② 트롬빈에 대한 반응 감소, ③ 신호전달 이상, ④ 혈소판 생성 이상에 의한 혈소판감소증 및 거대혈소판 형성이 발생한다.
GP Ib-IX-V 복합체는 혈소판 세포골격과의 연결을 통해 혈소판 크기와 형태 유지에 관여한다. 이 복합체가 결핍되면 혈소판 생성 과정에서 거핵구로부터 분리가 비정상적으로 일어나 거대혈소판(직경 3~20 μm)이 만들어진다. 거대혈소판은 비장에서 빠르게 파괴되어 혈소판감소증을 초래한다.
BSS의 출혈 경향은 경미한 경우부터 생명을 위협하는 중증까지 다양하다. 가장 흔한 증상은 점막 출혈로, 비출혈(epistaxis), 잇몸 출혈이 소아기부터 나타난다. 월경 과다(menorrhagia)가 여성 환자에서 주요 증상이다. 수술, 발치, 외상 시 과도한 출혈이 발생한다. 드물게 자발성 두개 내 출혈, 위장관 출혈이 발생할 수 있다.
일부 환자는 생후 초기부터 심각한 출혈을 경험하는 반면, 성인기까지 진단되지 않는 경미한 경우도 있다. 중증도는 같은 돌연변이를 가진 형제 사이에서도 다를 수 있다.
피부 자반, 점상출혈, 반상출혈. 비강 내 출혈 흔적. 빈혈에 의한 창백(반복 출혈 시). 비장비대는 드물게 동반된다.
| 특징 | Bernard-Soulier 증후군 | Glanzmann 혈소판무력증 |
|---|---|---|
| 혈소판 수 | 감소 (혈소판감소증) | 정상 |
| 혈소판 크기 | 증가 (거대혈소판) | 정상 |
| 리스토세틴 응집 | 결여 (GP Ib 결핍) | 정상 (GP Ib 정상) |
| ADP/콜라겐 응집 | 감소 (부분) | 완전 소실 |
| 클롯 수축 | 정상 | 소실 |
| 유세포분석 | CD42b(GP Ib) 감소 | CD41/CD61(GP IIb/IIIa) 감소 |
전혈구검사(CBC): 혈소판 수 감소(대개 30,000~100,000/μL) + MPV 현저 증가. 말초혈액 도말에서 거대혈소판 관찰. PFA-100: 폐쇄 시간 현저 연장.
소아기부터 시작된 원인불명의 점막 출혈 + 혈소판감소증 + 거대혈소판의 세 가지 특징이 동시에 나타날 때 BSS를 우선 의심한다. 특히 약물 복용력이 없고, vWD 선별 검사가 정상이며, 리스토세틴 응집이 감소하는 경우이다.
CBC + 혈액 도말 검사(거대혈소판 확인). PFA-100(폐쇄 시간 연장 확인). aPTT, PT(정상 범위). 리스토세틴 응집 검사(감소 또는 결여). vWF 항원 및 활성도(vWD 배제 목적).
리스토세틴 혼합 교정 검사: 정상 혈소판 + 환자 혈장에서 응집 정상(vWF 정상), 환자 혈소판 + 정상 혈장에서 응집 감소(혈소판 GP Ib 결핍 확인)로 감별 가능하다.
유세포분석: 항-CD42b(GP Ibα), 항-CD42a(GP IX) 항체로 혈소판 표면 발현 현저 감소(정상의 5~20% 이하) 확인이 핵심 진단법이다. 활성화 후 CD62P(P-selectin) 발현은 정상이므로 알파과립 기능은 유지된다.
GP1BA, GP1BB, GP9 유전자의 염기서열 분석으로 병원성 변이 확인. NGS 패널 기반 혈소판 기능 장애 유전자 검사도 활용 가능하다.
MYH9 관련 혈소판 장애: 거대혈소판 + 혈소판감소증이 유사하나 백혈구 내 봉입체(Dohle body) 관찰. 유형 2B von Willebrand 병 또는 혈소판형 vWD: 리스토세틴 응집 오히려 증가. 면역혈소판감소증(ITP): 거대혈소판은 드물고, 항혈소판 항체 양성.
항섬유소용해제(트라넥삼산): 점막 출혈 및 수술 전후 사용. 경구 피임약: 월경 과다 조절에 효과적. DDAVP(데스모프레신): 일부 환자에서 출혈 시간 단축 효과가 있으나 효과 예측이 불가능하므로 사전 시험 투여 권고. 철결핍빈혈 발생 시 철분 보충.
심각한 출혈 또는 수술 시 혈소판 수혈이 필요하다. 반복 수혈 시 GP Ibα에 대한 동종항체 형성으로 수혈 불응 발생 가능. HLA 적합 및 혈소판 교차시험 적합 혈소판 수혈을 고려한다.
혈소판 수혈에 불응하는 중증 출혈에서 rFVIIa(노보세븐) 사용이 보고되며, 혈소판 표면에서 직접 트롬빈 생성을 증가시켜 지혈에 효과적일 수 있다.
반복적 중증 출혈 및 혈소판 수혈 불응인 중증 BSS 환자에서 동종 HSCT가 완치 방법으로 고려된다. 이식 관련 위험을 충분히 고려해야 한다.
BSS의 출혈 경향은 평생 지속되나 적절한 관리로 대부분 성인기까지 생존 가능하다. 중증 출혈 에피소드가 드물게 사망 원인이 될 수 있다. 반복 수혈에 의한 철 과부하 및 동종면역이 장기 합병증으로 발생할 수 있다.
임신 중 산과적 출혈 위험이 높으므로 분만 전 충분한 계획과 혈액 전문의 협진이 필수적이다. 적절한 예방 치료와 분만 계획으로 안전한 임신 결과를 기대할 수 있다.
아스피린, NSAID 등 항혈소판 작용 약물 투여 금지. 외상 예방과 신체 접촉 스포츠 제한. 구강 위생 관리로 잇몸 출혈 최소화.
치과 처치, 수술, 분만 전 혈액 전문의 협진 및 혈소판 수혈 또는 rFVIIa 준비. 동종항체 보유 여부를 미리 확인하여 수혈 전략을 계획한다.
환자와 가족에게 상염색체 열성 유전 방식, 동기 형제의 재발 위험(25%), 보인자 검사, 산전 진단 가능성에 대한 유전 상담을 시행한다.