ICD-10: D81.3 | 동의어: ADA 결핍, ADA-SCID, 아데노신 탈아민화 효소 결핍증
1972년 Eloise Giblett과 동료들이 두 명의 SCID 환자 적혈구에서 아데노신탈아미노효소(ADA) 활성이 완전히 결여되어 있음을 보고하면서 ADA 결핍이 SCID의 원인으로 처음 규명되었다. 이는 면역결핍과 대사 효소 결핍의 연관성을 밝힌 최초의 발견으로, 면역학과 생화학의 융합에 혁신적 이정표가 되었다.
1983년 ADA 유전자(20q13.11)가 클로닝되었으며, 이후 dATP와 독성 대사물이 림프구를 선택적으로 손상시키는 기전이 밝혀졌다. 림프구가 다른 세포에 비해 ADA 활성에 특히 의존적임이 규명되었다.
1990년 Ashanthi DeSilva와 Cynthia Cutshall에게 시행된 ADA-SCID 유전자 치료는 인체에 적용된 세계 최초의 성공적 유전자 치료 임상 사례이다. 이후 2002년 이탈리아 Aiuti 팀이 조혈모세포 기반 유전자 치료에서 더 확실한 성공을 거두었다.
1987년 PEG(폴리에틸렌 글리콜) 결합 소 ADA(PEG-ADA)가 효소 대체 치료제로 개발되어 ADA-SCID 환자의 부분적 면역 회복에 사용되기 시작하였다.
국내에서 ADA 결핍 SCID는 극히 드물게 보고된다. 유전자 치료제 Strimvelis(EMA 2016년 승인)와 조혈모세포 이식이 현재 표준 치료로, 국내 일부 3차 기관에서 진단 사례가 있다.
ADA(Adenosine deaminase) 효소를 코딩하는 ADA 유전자(20q13.11)의 양측(biallelic) 기능 소실 돌연변이가 원인이다. 현재까지 70종 이상의 병적 변이가 보고되어 있으며, 무의미 돌연변이, 미스센스 변이, 스플라이싱 부위 변이, 결실 등 다양한 유형이 있다.
ADA는 아데노신(adenosine)을 이노신(inosine)으로, 데옥시아데노신(deoxyadenosine)을 데옥시이노신(deoxyinosine)으로 탈아미노화하는 효소이다. ADA 결핍 시 아데노신과 데옥시아데노신이 축적되어 독성 대사물인 dATP가 림프구에 특히 높은 농도로 축적된다. 이는 리보뉴클레오티드 환원효소 억제와 아포토시스 유도를 통해 림프구를 선택적으로 파괴한다.
ADA 결핍은 상염색체 열성 유전을 따른다. ADA 유전자는 20번 염색체 장완(20q13.11)에 위치하며, 이형접합 보인자는 ADA 효소 활성이 약 50%로 감소되어 있으나 임상 증상은 없다.
완전 기능 소실(null) 변이는 신생아기 또는 영아기 발병 중증 SCID를 초래한다. 부분 기능 소실 변이는 ① 지연 발병(late-onset) ADA 결핍: 소아기 또는 성인기에 점진적 면역 감소, ② 성인 발병형: 경증 면역 감소만 보임 등 다양한 스펙트럼을 나타낸다.
ADA 결핍은 전체 SCID의 약 10~15%를 차지하며, 상염색체 열성 SCID 중 가장 흔한 유형이다. 전 세계적으로 발생률은 약 1/200,000~1/1,000,000 신생아로 추정되며, 근친 결혼 빈도가 높은 집단에서 보인자 빈도와 발생률이 높다.
특정 민족이나 지역에 국한되지 않고 전 세계적으로 분포한다. 특정 창시자 변이(founder mutation)는 일부 집단(예: 일부 아프리카 인구)에서 보고된 바 있다.
국내 ADA 결핍 환자는 매우 소수이며, 정확한 유병률 통계는 알려져 있지 않다. 질병관리청 희귀질환 정보센터에 D81.3으로 등록된 사례가 있으며, HSCT를 시행받은 국내 사례도 보고되어 있다.
ADA 결핍 시 아데노신과 데옥시아데노신이 과잉 축적된다. 데옥시아데노신은 데옥시아데노신 키나아제(deoxyadenosine kinase)에 의해 dAMP → dADP → dATP로 인산화되어 세포 내 dATP 풀(pool)을 크게 확장시킨다. 림프구는 데옥시아데노신 키나제 활성이 높고 5'-뉴클레오티다제 활성이 낮아 dATP 독성에 특히 취약하다.
dATP 과잉 축적은 리보뉴클레오티드 환원효소(ribonucleotide reductase)를 억제하여 DNA 합성을 차단하고, p53 의존성 및 미토콘드리아 경로를 통한 아포토시스를 유도한다. 또한 S-아데노실호모시스테인 히드롤라제(SAHase) 억제로 메틸화 반응이 장애를 받아 NK 세포 및 T, B 세포의 발생과 기능이 모두 손상된다.
ADA 결핍의 독성 대사물은 림프계 외에도 골격 발육에 영향을 미쳐 늑골-연골 접합부(costochondral junction) 이상이 나타날 수 있다. 일부 환자에서 신경발달 지연, 청력 손상, 행동 장애도 보고되었다.
생후 수 주~수 개월 내 심각한 반복 감염이 발생한다. 폐렴(PCP, CMV, adenovirus 폐렴), 만성 설사, 구강 칸디다증, 패혈증, 피부 감염이 빈번하다. 성장 부진, 체중 증가 불량이 두드러진다.
늑골-연골 접합부의 컵 모양 확장 및 광화(flaring), 골반 이상, 척추 변형이 방사선 검사에서 발견될 수 있다. 이는 다른 유형의 SCID와의 감별에 중요한 단서이다.
지능 저하, 발달 지연, 청력 손실, 행동 이상이 일부 환자에서 보고된다. ADA 대체 치료 또는 유전자 치료 후에도 신경 발달 이상이 완전히 호전되지 않을 수 있다.
부분 기능 소실 변이 환자에서는 소아기 또는 성인기에 점진적 T 세포 감소, 반복 호흡기 감염, 자가면역 현상, 허파 기능 이상이 나타난다.
성장 부진, 흉선 음영 소실(흉부 방사선), 편도·림프절 미발달. 방사선 검사에서 늑골-연골 접합부 이상(cuppage flaring), 골반 이형성 소견이 ADA 결핍에 비교적 특이적이다.
유세포 분석에서 T(CD3+), B(CD19+), NK(CD16+/CD56+) 세포 모두 현저히 감소 - T-B-NK- 표현형. 혈청 면역글로불린 전반 감소. T 세포 증식 반응 소실.
적혈구에서 ADA 효소 활성 측정(정상의 1% 미만), 혈장/적혈구 내 dATP 농도 현저 상승, S-아데노실호모시스테인 히드롤라제(SAHase) 활성 감소가 진단적 소견이다.
TREC가 극히 낮거나 검출 불가로 신생아 선별에서 양성. T-B-NK- 표현형으로 확인 후 ADA 효소 활성 검사로 ADA 결핍 확인이 가능하다.
일부 지역/국가에서 신생아 선별의 추가 항목으로 건조혈반에서 ADA 효소 활성을 측정한다. 이는 ADA 결핍을 직접 선별하는 방법이다.
이환 형제가 있는 경우 즉각적 유전자 검사 및 효소 활성 측정이 필요하다.
적혈구에서 ADA 효소 활성 정량 측정이 일차 진단법이다. ADA 결핍 환자에서 ADA 활성은 정상의 1% 미만이며, 보인자에서는 약 50%이다.
ADA 유전자(20q13.11) 염기서열 분석으로 양측 병적 변이를 확인한다. PEG-ADA 치료 중인 환자에서는 외인성 ADA에 의해 적혈구 ADA 활성이 상승할 수 있으므로 유전자 검사가 진단에 더 중요하다.
혈장/적혈구 dATP, 아데노신 농도 측정은 질병 활성 및 치료 반응 모니터링에 유용하다.
CVS 또는 양수 천자 후 태아 세포에서 ADA 효소 활성 또는 유전자 분석으로 산전 진단이 가능하다.
HLA 일치 형제 공여자 HSCT가 1차 선택 치료이다. 성공 시 ADA 결핍의 근치가 가능하다. 일치 공여자가 없는 경우 비혈연 공여자 또는 반일치 이식을 고려한다.
PEG-결합 소 ADA(Elapegademase, Revcovi)를 주 1~2회 근육 주사하여 혈장 ADA 활성을 보충한다. 독성 대사물 수준을 낮추어 부분적 면역 회복을 유도하나, HSCT나 유전자 치료에 비해 면역 회복이 불완전하다. HSCT 또는 유전자 치료 전 가교 치료로도 사용된다.
Strimvelis(오르카세미진베크)는 자가 CD34+ 조혈모세포에 ADA 유전자를 삽입한 레트로바이러스 기반 유전자 치료제로, 2016년 유럽 의약품청(EMA)의 승인을 받았다. HLA 일치 공여자가 없는 경우 유력한 치료 선택지이며, 장기 추적 연구에서 면역 재구성 효과가 확인되었다.
IVIG 투여, PCP 예방 요법, 생백신 금지, 보호 격리. PEG-ADA 치료 중 면역 억제제 또는 세포독성 전처치 없이 치료 가능하다는 장점이 있다.
HLA 일치 형제 HSCT 후 장기 생존율이 80~90%에 달한다. 비혈연 공여자 또는 반일치 이식의 성적은 상대적으로 낮으나 최근 개선되고 있다.
Strimvelis 임상시험에서 5년 이상 생존율이 90% 이상이며 대부분 IVIG 의존성이 없는 면역 재구성을 달성하였다.
PEG-ADA는 독성 대사물을 감소시키고 부분적 면역 회복을 유도하나, 장기 치료 시 항-PEG-ADA 항체 형성, 내성, 면역 회복 불완전 등의 제한점이 있다.
일부 환자에서 치료 후에도 신경발달 이상이 지속될 수 있으며, 장기 추적이 필요하다.
TREC 기반 신생아 선별로 생후 수일 내 조기 진단이 가능하다. 일부 국가에서는 ADA 효소 활성을 신생아 선별에 포함하여 더 직접적으로 선별한다.
상염색체 열성 유전이므로 이환 아동 부모는 보인자 상담과 함께 이후 임신 시 산전 유전자 진단(CVS/양수 천자)을 권고한다.
진단 후 치료 시작 전까지 생백신 금지, PCP 예방 요법, IVIG, 보호 격리를 시행한다. BCG 접종 등 생백신은 절대 금기이다.