| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: F01.2 | 산정특례: V810 (중증난치질환, 5년) |
| B. 동의어 | 빈스방거병(Binswanger disease), 피질하 동맥경화성 뇌병증(subcortical arteriosclerotic encephalopathy), 열공상태(état lacunaire), CADASIL |
| C. 성인기 발현 | 있음 — 주로 60~80대; CADASIL은 30~50대; 지속적·점진적 발병이 특징. |
| 1. 역사 | 1894년 빈스방거 기술; 1902년 알츠하이머 추가 기록; 1987년 CT/MRI 보급으로 임상 인식 확대; CADASIL 1993년 유전자 발견. |
| 2. 원인 | 고혈압에 의한 소혈관 병변(지방유리질증); 반복 열공 경색; CADASIL(NOTCH3 변이); 당뇨 소혈관 병변. |
| 3. 유전학 | CADASIL: NOTCH3(19번 염색체) 상염색체 우성; CARASIL: HTRA1 상염색체 열성; 산발성: APOE ε4, 혈관 위험 유전자. |
| 4. 일반 역학 | 혈관성 치매의 가장 흔한 아형; CADASIL: 인구 10만 명당 약 4~5명; 고혈압·당뇨 환자에서 더 흔함. |
| 5. 발생기전 | 소혈관 지방유리질증 → 백질 허혈 → 피질하 신경 연결 단절 → 전두-피질하 회로 기능 장애 → 실행 기능·처리 속도 저하. |
| 6. 증상 | 실행 기능 저하; 처리 속도 감소; 보행 장애(소보행, 동결); 요실금; 기억 장애는 상대적으로 경미; 우울·무감동. |
| 7. 징후 | MRI: 광범위 백질 고신호 강도(Fazekas grade 2~3), 다발 열공 경색; 보행 실행증; 추체로 징후. |
| 8. 선별 검사 | 고혈압·당뇨 환자 뇌 MRI 백질 변성 평가; 가족력 있는 경우 NOTCH3 유전자 검사. |
| 9. 진단법 | 임상 증상 + MRI 소혈관 병변(광범위 백질 변성, 다발 열공); VasCog 2014 기준; CADASIL 유전자 검사. |
| 10. 치료법 | 혈압 엄격 조절; 당뇨 관리; 항혈소판(열공 경색 재발 예방); 보행·낙상 재활; 증상 관리. |
| 11. 예후 | 점진적 진행; 보행 장애·낙상 위험; 적극적 혈압 조절이 진행 속도에 영향; CADASIL은 50~60대에 중증 장애. |
| 12. 예방법 | 혈압 조기·엄격 조절이 핵심; CADASIL에서 흡연 완전 금지; 당뇨 관리; 유산소 운동. |
| 13. 참고문헌 | Wardlaw JM et al. Lancet Neurol 2019 외 9개 문헌 |
피질하 혈관성 치매는 1894년 독일의 신경병리학자 오토 빈스방거(Otto Binswanger)가 보고한 '피질하 동맥경화성 뇌병증(subcortical arteriosclerotic encephalopathy)'에 기원을 둔다. 빈스방거는 대뇌 피질 아래 백질(deep white matter)의 심각한 위축과 희소화를 보이면서 점진적 치매가 진행된 환자들을 기술하였다. 1902년 알로이스 알츠하이머는 같은 유형의 증례에서 소혈관의 섬유소성 괴사(fibrinoid necrosis)를 병리학적으로 확인하였다.
그러나 빈스방거병은 20세기 대부분의 기간 동안 매우 드문 질환으로 여겨졌다. 1987년 해크 등이 CT에서 백질 저밀도 병변과 임상적 치매의 연관성을 보고하였고, 이후 MRI가 보급되면서 T2/FLAIR에서 백질 고신호 강도(white matter hyperintensities, WMH)가 매우 흔하게 관찰됨이 알려져 피질하 혈관성 치매의 임상 인식이 크게 확대되었다.
1993년 투르니에-라사브(Tournier-Lasserve) 등이 반복 피질하 경색과 백질 변성을 유발하는 유전 질환인 CADASIL의 원인이 19번 염색체의 NOTCH3 유전자 돌연변이임을 확인하였다. CADASIL은 유전성 피질하 혈관성 치매의 가장 잘 규명된 원인으로, 빈스방거병의 유전적 모델로 이해된다.
2002년 ICD-10에서 F01.2는 빈스방거병, CADASIL 등 피질하 소혈관 병변에 의한 치매를 포괄하는 코드로 확립되었으며, VasCog 2014 기준에서 피질하 혈관성 치매가 혈관성 인지 장애의 주요 아형으로 인정되었다.
피질하 혈관성 치매의 원인은 대뇌 소혈관 질환(cerebral small vessel disease, CSVD)이다. CSVD는 관통 동맥(perforating arteries)과 소동맥의 병변으로 피질하 백질, 기저핵, 시상, 뇌간의 허혈성 손상을 일으킨다.
만성 고혈압은 소혈관 벽에 지방유리질증(lipohyalinosis), 혈관벽 비후, 내강 협소화를 유발하여 심부 백질과 피질하 구조에 반복적인 열공 경색과 만성 허혈성 변화(WMH)를 일으킨다. 이것이 피질하 혈관성 치매의 가장 흔한 원인이다.
알츠하이머와 고령에서 흔히 동반되는 CAA는 아밀로이드가 피질 및 연수막 혈관 벽에 침착하여 혈관 취약성을 증가시키고 반복 엽성 출혈 및 피질하 허혈성 변화를 유발할 수 있다.
NOTCH3 유전자 변이에 의한 CADASIL은 전형적으로 편두통(40%), 반복 허혈성 뇌졸중(30~60대), 정신과 증상(우울, 조증), 점진적 인지 저하를 유발한다. MRI에서 전두엽과 측두극 백질의 특징적 병변(anterior temporal pole lesion)이 CADASIL의 영상 표지이다.
당뇨는 고혈압과 독립적으로 뇌 소혈관에 영향을 미쳐 WMH와 피질하 경색 위험을 증가시킨다.
CADASIL은 19번 염색체의 NOTCH3 유전자 돌연변이에 의한 상염색체 우성 질환이다. NOTCH3는 혈관 평활근세포 수용체로, 병원성 돌연변이(주로 EGF-유사 반복 도메인 내 시스테인 잔기 변이)는 NOTCH3 세포외 도메인의 비정상적 축적과 혈관 손상을 유발한다. 현재까지 300개 이상의 병원성 변이가 확인되어 있다. 침투율은 높으나 표현 정도(expressivity)에 가족 내 차이가 있다.
CARASIL(cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts)은 HTRA1 유전자의 상염색체 열성 돌연변이에 의하며, 조기 발병 피질하 허혈성 변화, 비외상성 탈모, 척추 이상(spondylosis)을 특징으로 한다. 주로 동아시아(일본, 한국) 인구에서 보고된다.
산발성 피질하 혈관성 치매에서는 APOE ε4, MTHFR C677T, 혈압 조절 관련 유전자(ACE, AGT) 다형성이 위험을 증가시킨다. 최근 GWAS에서 COL4A1/COL4A2, FOXF2 등 백질 병변과 연관된 유전자좌가 발견되었다.
피질하 혈관성 치매는 혈관성 치매의 아형 중 가장 흔하며, 특히 아시아 지역에서 피질하 소혈관 병변에 의한 치매가 전체 혈관성 치매에서 높은 비중을 차지한다. 65세 이상 인구의 MRI 연구에서 WMH는 약 60~80%에서 어느 정도 존재하나, 중증 WMH(Fazekas grade 3)는 약 5~10%이며 이 경우 인지 장애 위험이 유의하게 증가한다.
CADASIL의 유병률은 인구 10만 명당 약 4~5명으로 추정되나, 진단이 낮게 이루어져 실제로는 더 높을 것으로 추정된다. 발병 연령은 30~50대이며, 50~60대에 치매가 발생하고 60~70대에 심각한 장애에 이른다. 한국에서도 다수의 CADASIL 가족이 보고되어 있다.
피질하 혈관성 치매의 핵심 기전은 소혈관 병변에 의한 백질 손상과 전두-피질하 회로 단절이다. 백질에는 전두엽, 두정엽 등 대뇌 피질과 기저핵, 시상, 소뇌를 연결하는 투사 섬유(projection fibers), 연합 섬유(association fibers), 교련 섬유(commissural fibers)가 통과한다. 소혈관 병변에 의한 백질 손상은 이 연결들을 단절시켜 전두-피질하 회로(fronto-subcortical circuits)의 기능을 저해한다.
전두-피질하 회로는 실행 기능, 처리 속도, 작업 기억, 동기, 감정 조절에 관여한다. 따라서 피질하 혈관성 치매에서는 기억보다 실행 기능 저하, 처리 속도 감소, 무감동, 우울이 두드러진다. 보행 기능을 담당하는 회로도 손상되어 보행 장애가 조기에 나타난다.
피질하 혈관성 치매에서 인지 증상은 에피소드 기억보다 실행 기능(계획, 전략, 유연성) 저하와 처리 속도 감소가 두드러진다. 환자는 복잡한 과제의 계획·조직화가 어렵고, 주의 전환과 작업 전환이 느려진다. 기억 장애는 주로 단서 제공 시 향상되는 검색(retrieval) 결함 유형으로, 자유 회상이 어려워도 단서 회상은 비교적 보존된다.
보행 장애가 특징적이다. 소보행(marche à petit pas), 보행 불안정, 동결 보행(freezing), 자세 반사 소실 등 파킨슨 증상 유사 보행이 나타난다. 요실금은 전두 피질하 방광 조절 회로의 손상으로 발생한다. 우울, 무감동, 감정 실금이 흔하며, 이는 전두-피질하 연결 손상으로 설명된다. 편두통(특히 전조 편두통)은 CADASIL의 중요한 초기 증상이다.
뇌 MRI에서 광범위 백질 고신호 강도(WMH, FLAIR T2)와 다발 열공 경색이 특징적이다. Fazekas grade 2 이상의 WMH는 임상적으로 의미 있는 소혈관 병변을 시사한다. CADASIL에서는 전측두극(anterior temporal pole)의 백질 병변이 매우 특징적이며, 이 부위는 고혈압성 WMH에서는 드물게 침범된다. SWI(susceptibility-weighted imaging)에서 다발 미세출혈이 관찰될 수 있다.
신경학적 검진에서 경도 추체로 징후(반사 항진, 바빈스키 징후), 보행 실행증, 위성 손떨림, 구음장애가 나타날 수 있다.
고혈압·당뇨 환자에서 인지 저하, 보행 장애, 요실금이 발생한 경우 뇌 MRI를 시행하여 WMH와 열공 경색을 평가한다. CADASIL 의심(중년 발병 편두통, 반복 열공 경색, 가족력)에서 NOTCH3 유전자 검사를 시행한다. 피부 생검에서 NOTCH3 침착을 확인하는 방법도 진단에 활용된다. 신경심리검사에서 Trail Making Test B, digit span, processing speed 검사가 피질하 실행 기능 장애를 잘 반영한다.
피질하 혈관성 치매 진단은 ① 주로 실행 기능·처리 속도·보행 장애를 중심으로 한 치매 기준 충족, ② MRI에서 광범위 WMH(Fazekas grade 2~3) 및/또는 다발 열공 경색, ③ 다른 원인(알츠하이머, 파킨슨, NPH 등) 배제로 이루어진다. 알츠하이머 치매와의 감별에 아밀로이드 PET 또는 혈장 p-tau217이 유용하다. 정상압수두증(NPH)은 보행 장애, 요실금, 인지 장애의 삼징후로 피질하 혈관성 치매와 유사하여 뇌 MRI(뇌실 확대, Evans 지수 >0.3, disproportionately enlarged subarachnoid space hydrocephalus) 및 CSF tap test(30 mL CSF 배액 후 보행 호전)로 감별한다.
혈압 조절이 피질하 혈관성 치매의 치료에서 가장 중요하다. 목표 혈압 <130/80 mmHg. SPRINT-MIND 연구에서 집중적 혈압 조절(SBP <120 mmHg)이 경도 인지 장애 발생을 유의하게 감소시켰다. 당뇨 조절(HbA1c <7%), 금연, 스타틴 치료가 병행된다. 항혈소판제(아스피린 또는 클로피도그렐)는 열공 경색 재발 예방에 사용된다. CADASIL에서 클로피도그렐이 아스피린보다 선호되며, 항응고제는 CADASIL에서 오히려 출혈 위험을 높일 수 있어 사용을 피한다. 보행 재활, 낙상 예방 프로그램, 방광 훈련(요실금), 인지 재활이 비약물적 치료로 중요하다. 콜린에스테라제 억제제는 피질하 혈관성 치매에서 근거가 제한적이나 일부 임상시험에서 실행 기능 개선이 보고되어 있다.
피질하 혈관성 치매는 점진적으로 진행하며, 혈압 조절이 잘 이루어질 경우 진행 속도가 다소 완화될 수 있다. 보행 장애로 인한 낙상, 골절, 이동 불능이 주요 합병증이다. 요실금과 이동 장애는 시설 입소의 주요 원인이 된다. CADASIL 환자는 50~60대에 심각한 장애를 갖게 되며, 전체 경과는 약 20~30년에 걸쳐 진행된다.
혈압의 조기 발견과 엄격한 조절이 피질하 혈관성 치매 예방에서 가장 중요한 단일 전략이다. 중년기(40~50대) 혈압이 노년기 백질 병변과 인지 저하에 강하게 연관되므로 중년기부터 혈압 관리를 시작하는 것이 중요하다. CADASIL에서는 뇌졸중 위험을 크게 증가시키는 흡연을 완전히 금지해야 하며, 편두통 치료에서 에르고타민과 트립탄을 허혈 위험으로 피한다. 당뇨 조기 발견 및 관리, 음주 절제, 유산소 운동이 소혈관 병변 예방에 기여한다.