| ICD-10 | M05.2 |
| 동의어/유사어 | 류마티스관절염 관련 전신 혈관염, RA 혈관염 |
| 산정특례 | V223 — 중증난치질환 (본인부담 10%, 5년) |
| 주요 발병 연령 | 주로 장기 이환 RA 환자(발병 후 10년 이상), 남성 혈청 양성 환자 |
류마티스혈관염(rheumatoid vasculitis, RV)은 1898년 Bannatyne이 류마티스관절염 환자에서 혈관 주위 염증을 처음 기술한 이래 RA의 중증 전신 합병증으로 인식되어 왔다. 1954년 Sokoloff 등은 RA 사망 환자의 부검에서 혈관염이 빈번히 발견됨을 보고하였고, 1960년대 이후 피부, 신경계, 심장, 장기 혈관 침범을 아우르는 임상-병리학적 분류가 정립되었다. 1970~80년대에는 면역글로불린 및 보체 복합체의 혈관벽 침착이 면역형광 검사로 확인되면서 면역복합체 매개 혈관 손상 기전이 제시되었다. 고역가 류마티스 인자(RF), 항-CCP 항체, 중성구 세포질 항체(ANCA)가 RV 발생과 연관됨이 밝혀지면서 혈청학적 표지자의 임상적 역할이 부각되었다. 1990년대 이후 TNF 억제제를 포함한 생물학적 제제의 도입 이후 중증 RV의 발생률이 유의하게 감소하였으며, 이는 RA 염증의 철저한 조절이 혈관염 예방에 효과적임을 시사한다. 최근에는 단핵구/대식세포 분극화와 NET(neutrophil extracellular trap) 형성이 RV 발병에 기여하는 기전으로 연구되고 있다.
RV의 발생은 고역가 혈청 양성 RA(RF IgM, IgG, IgA 고역가 및 anti-CCP IgG)와 가장 강하게 연관된다. 장기 이환, 불충분한 RA 조절, 흡연, 남성 성별이 RV 위험 인자이다. 면역복합체(RF + IgG 복합체)의 혈관벽 내 침착이 보체 경로를 활성화하고, 호중구와 단핵구를 유인하여 혈관 내피를 손상시킨다. ANCA(perinuclear, PR3 또는 MPO 특이적)가 양성인 RA 환자에서 소혈관 혈관염이 더 빈번하게 보고되며, 이는 RA-관련 혈관염이 ANCA 연관 혈관염과 표현형이 중복될 수 있음을 시사한다. 피부 혈관염 유발 약물(sulfasalazine, D-penicillamine, hydralazine)이 드물게 유사 임상 양상을 초래할 수 있어 감별이 필요하다. 혈관 내피세포의 시트룰린화 단백질에 대한 자가항체가 직접 내피 손상에 기여하는지도 연구 중이다.
RV의 유전적 위험은 RA 자체의 HLA-DRB1 shared epitope 대립유전자(특히 *04:01, *04:04)와 강하게 연관되며, 고역가 RF 및 anti-CCP 양성을 매개로 RV 발생 위험을 증가시킨다. HLA-C*03:04는 일부 코호트에서 RV와 독립적으로 연관성이 보고되었다. PTPN22 R620W 다형성(rs2476601)은 RF 양성 RA에서 혈관 침범 표현형과의 연관성이 제시된 바 있다. ANCA 양성 RV 환자에서는 ANCA 연관 혈관염 관련 유전 위험 인자(SERPINA1, PRTN3, HLA-DP1)가 RA 배경 위에 부가적으로 작용할 가능성이 있다. IL-10 프로모터 저발현 다형성은 항염증 사이토카인 결핍을 통해 지속 면역 복합체 매개 혈관 손상에 기여할 수 있다. 가족성 RA에서 혈관염 표현형이 집적되는 경향이 보고되어 유전적 소인이 중요함을 지지하나, 특이적 유전자 연구는 표본 수 제한으로 인해 아직 제한적이다.
RV의 발생률은 생물학적 제제 이전 시대에는 RA 환자의 약 5~10%에서 임상적으로 유의한 형태가 발생하는 것으로 보고되었으나, TNF 억제제 보급 이후 대규모 코호트 연구에서 1~3% 수준으로 감소하였다. 피부 혈관염(백혈구파쇄성 혈관염, 촉진성 자반, 조갑 주위 경색)이 가장 흔한 임상 발현이며, 말초 신경계 침범(다발성 단신경병증)이 두 번째로 흔하다. 내장 혈관염(장간막, 관상, 신동맥)은 드물지만 치명적일 수 있다. 남성, 장기 이환(평균 이환 기간 약 10~15년), 혈청 고역가 양성, 피하 결절 동반, 흡연자에서 발생 위험이 높다. 생물학적 제제 시대 이후 발생하는 RV는 이전에 비해 피부 침범이 주를 이루며, 내장 및 신경계 침범은 드물어졌다. 국내 RA 코호트에서 RV 유병률에 대한 독립적 보고는 드물며, 서구 대비 발생률이 낮을 것으로 추정된다.
RV의 병리는 주로 소혈관(세동맥, 모세혈관, 세정맥)과 중간 크기 혈관의 괴사성 혈관염으로 나타난다. 고역가 IgM RF가 IgG Fc 부위와 결합하여 형성된 면역복합체가 혈관벽에 침착하고 보체(C3, C4, C5b-9 막공격복합체)를 활성화한다. 보체 활성화는 혈관 내피세포 손상, 중성구 화학주성, 호중구 탈과립(MPO, 엘라스타제 방출)을 유발한다. CD4+ T세포, 특히 Th1 세포는 혈관 주위 염증 침윤을 형성하고 IFN-γ를 분비하여 대식세포를 활성화시킨다. 최근에는 중성구 세포외 덫(NET) 형성이 혈관 내피 손상, 혈전 형성, 혈관염 병리에 기여한다는 증거가 증가하고 있다. 혈관 내피세포의 ICAM-1, VCAM-1, E-selectin 과발현은 백혈구 부착을 촉진하며, 이는 내피세포 세포사 및 혈관벽 괴사로 이어진다. TNF-α, IL-1β, IL-6의 과잉 분비가 전신 혈관 염증을 지속시키는 핵심 매개체이다.
RV의 임상 양상은 침범 혈관의 크기와 장기에 따라 다양하다. 피부 증상이 가장 흔하며, 조갑 주위 경색(periungual infarcts), 지표 경색(digital tip infarcts), 촉진성 자반(palpable purpura), 망상 청피반(livedo reticularis), 피부 궤양이 나타난다. 말초 신경계 침범은 다발성 단신경병증(mononeuritis multiplex)으로 발현되며, 갑작스러운 수지신경 또는 비골신경 마비가 특징이다. 감각 이상, 작열감, 신경병증성 통증이 동반된다. 중등도 혈관염은 발열, 체중 감소, 피로 등 전신 증상을 수반하며 ESR과 CRP가 현저히 상승한다. 장간막 혈관염은 복통, 혈변, 장허혈로 발현될 수 있으며 즉각적 처치가 필요하다. 관상동맥 침범은 협심증이나 심근경색으로 나타날 수 있고, 드물게 장막 심낭염을 동반한다. 신동맥 침범에 의한 신성 고혈압과 신기능 저하도 보고된다.
피부 진찰에서 조갑 주위 적갈색 경색 반점, 지두 궤양, 하지 자반을 발견하는 것이 RV의 첫 단서가 되는 경우가 많다. 말초 신경 침범이 있을 때는 해당 신경 분포 영역에서 감각 저하, 통증 유발점, 근력 약화가 확인된다. 피부 생검 시 백혈구파쇄성 혈관염(leukocytoclastic vasculitis) 소견이 전형적이다. 촉진성 자반은 비양측성 분포보다 양쪽 하지에 대칭적으로 분포하는 경향이 있다. 내장 침범이 있을 경우 복부 압통, 장음 저하 또는 항진이 관찰될 수 있다. 안구 혈관염(공막 혈관, 망막 혈관 침범)은 공막 충혈, 시력 저하, 망막 허혈의 형태로 나타날 수 있다. 대부분의 RV 환자에서 관절 침범의 기저 RA 징후(관절 부종, 변형, 아침 강직)가 공존한다. ESR, CRP, RF, anti-CCP, 보체 C3/C4 감소, 냉글로불린혈증 등이 실험실 소견으로 동반된다.
RV가 의심되는 RA 환자에서는 혈청 RF IgM/IgG/IgA, anti-CCP 항체, 보체(C3, C4, CH50), 냉글로불린, ANCA(MPO/PR3) 검사를 시행한다. 전혈구 검사에서 백혈구 증가, 혈소판 반응성 증가, 경증 빈혈(만성 염증 빈혈)이 흔히 관찰된다. 소변 검사(요단백, 적혈구 원주)는 신사구체 침범 여부를 선별한다. 피부 병변에서의 생검은 혈관 침범 형태와 직접 면역형광 소견(IgG, IgM, C3 침착) 확인에 필수적이다. 신경전도 검사(NCS)/근전도(EMG)는 말초 신경병증의 범위와 침범 신경을 평가한다. 흉부 X선 및 심초음파는 심장 침범 가능성을 배제하기 위해 시행한다. 복부 CT 혈관조영술은 장간막 혈관 침범이 의심될 때 시행한다. 안과 슬릿램프 검사는 공막 혈관염과 망막 혈관 이상을 평가한다.
RV의 진단은 확립된 RA 환자에서 혈관염에 부합하는 임상 증상(피부 경색, 다발성 단신경병증, 내장 허혈)이 발생하고, 조직학적 확인이 이루어질 때 성립된다. 피부 생검은 소혈관 혈관염(백혈구파쇄성 혈관염)의 조직학적 진단 기준으로, IgG/IgM/C3 침착을 직접 면역형광으로 확인하는 것이 표준이다. 신경 생검(비복신경 등)은 다발성 단신경병증 환자에서 혈관염성 신경병증을 확진하는 데 활용된다. 내장 혈관 침범은 혈관 조영술, CT 혈관조영술, 수술/조직 생검을 통해 진단한다. ANCA 양성 소혈관 혈관염(MPA, GPA)이 RA 환자에서 독립적으로 발생할 수 있으므로, 임상적으로 모호한 경우 Chapel Hill 분류 기준과의 감별이 중요하다. 2012 ACR/EULAR 혈관염 분류 기준은 RV를 독립적 분류 카테고리에 포함시키지 않으므로, 진단은 임상-병리학적 판단에 의존한다.
경증 피부 RV(조갑 주위 경색, 소면적 자반)는 RA 기저 치료 최적화(DMARDs 강화, 저용량 스테로이드)로 관리한다. 흡연 중단은 필수적이며, 혈관 수축을 악화시키는 약물(베타 차단제 등)을 가능하면 회피한다. 중등도~중증 RV(궤양, 다발성 단신경병증, 내장 침범)는 고용량 전신 스테로이드(prednisolone 1 mg/kg/일)를 즉시 투여하고, 반응 부족 시 사이클로포스파마이드(IV pulse 또는 경구 투여)를 병용한다. 리툭시맙은 사이클로포스파마이드에 대한 대안 또는 유지 치료 선택지로 사용된다. 아바타셉트, tocilizumab은 증례 보고 수준에서 효과가 보고되었다. TNF 억제제는 일부 경우에서 혈관염 발생 또는 악화와 연관될 수 있어 주의가 필요하며, RV 활성 시에는 일반적으로 회피한다. 내장 허혈이나 위장관 천공이 발생한 경우 외과적 처치가 필요하다. 항응고 치료는 혈전 합병증이 동반된 경우에 한해 고려하며, 혈관염 자체에 대한 루틴 사용은 권고되지 않는다.
중증 내장 혈관염(장간막, 관상동맥 침범)은 5년 사망률이 30~40%에 이르는 매우 불량한 예후를 보인다. 다발성 단신경병증은 조기 치료 시 일부 회복이 가능하나, 축삭 손상이 심한 경우 영구적 신경학적 결손이 남는다. 경증 피부 혈관염은 적절한 치료로 대부분 호전되나 재발 경향이 있다. 생물학적 제제 시대 이후 RV 발생률과 사망률이 유의하게 감소하였으나, 발생 시에는 여전히 RA 사망률의 독립적 예측 인자이다. 보체 저하, 냉글로불린혈증, 고역가 RF, ANCA 양성은 불량 예후 인자이다. 사이클로포스파마이드 치료 후 감염 합병증, 방광 독성, 이차 악성 종양이 장기 이환율에 기여한다. 규칙적인 추적 관찰(피부, 신경계, 내장 기관 평가)과 RA 활성도의 철저한 조절이 재발 방지에 핵심이다.
RV 예방의 핵심은 RA 염증을 T2T(treat-to-target) 전략에 따라 조기에 관해 수준으로 조절하는 것이다. TNF 억제제를 포함한 생물학적 제제로 RA 활성도를 철저히 억제하면 RV 발생률이 유의하게 감소한다는 역학적 근거가 있다. 흡연 중단은 혈관 내피 손상과 면역복합체 형성을 억제하여 RV 위험을 감소시킨다. RF/anti-CCP 고역가 혈청 양성 환자에서는 보다 공격적인 RA 조절이 필요하다. 피부 소견(조갑 주위 경색, 자반)을 조기에 발견하기 위한 정기적 피부 진찰이 중증 혈관염으로의 진행을 예방할 수 있다. 혈관 수축을 악화시키는 비스테로이드성 진통소염제, 에르고타민 계열 약물 사용을 최소화하고, 한랭 노출을 피하도록 교육한다. 영양 상태 개선과 적절한 운동은 혈관 내피 기능 유지에 도움이 된다.
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