동의어·유사용어: 분류 불가형 PPA, 혼합형 PPA, 진행성 실어증(달리 분류 안 됨), PPA-NEC, Mixed PPA
원발성 진행성 실어증(primary progressive aphasia, PPA)은 1982년 메술람(Mesulam)이 다른 인지 기능의 심각한 저하 없이 언어 기능만이 진행성으로 악화되는 증후군을 기술하면서 독립적 임상 실체로 인정받기 시작하였다. 이후 수십 년간의 임상병리 연구를 통해 2011년 국제 PPA 분류 기준(Gorno-Tempini et al.)에서 PPA를 세 가지 주요 변이형—비유창변이(nfvPPA), 의미변이(svPPA), 로고페닉변이(lvPPA)—으로 분류하는 체계가 확립되었다.
그러나 임상 현장에서는 세 가지 변이형의 핵심 기준을 완전히 충족하지 못하거나, 두 변이형의 특징이 혼합되거나, 질병 진행 과정에서 변이형 특성이 변화하는 증례가 적지 않다. 이러한 증례는 '분류 불가형(unclassifiable) PPA', '혼합형(mixed) PPA', '달리 분류되지 않은 PPA(PPA-NEC)'로 기술되며, ICD-10 G31.04 코드로 분류된다. G31.04는 전형적인 세 아형(G31.01 svPPA, G31.02 nfvPPA, G31.03 lvPPA)에 속하지 않는 PPA 증례를 포괄하는 잔여(residual) 분류 코드이다.
G31.04(PPA-NEC)는 임상적으로 PPA의 기준을 충족하지만 세 가지 주요 변이형 어느 것에도 완전히 부합하지 않는 이질적 증례군이다. 기저 신경병리 역시 FTLD-TDP(유형 A, B, C), FTLD-tau(픽병, CBD, PSP, MAPT 변이 관련), 알츠하이머 병리, 드물게 FTLD-FUS 등 다양하다. 따라서 단일 원인이 아닌 여러 병리가 이 코드 범주 내에 혼재한다. 일부 증례에서는 초기에는 PPA-NEC로 분류되다가 질병 진행에 따라 특정 변이형의 특징이 더 명확해지면서 재분류되기도 한다.
PPA-NEC의 가장 흔한 상황은 ① nfvPPA와 lvPPA의 특징이 혼재하는 증례(말 실행증 + 음운 작업 기억 저하 공존), ② 초기 단계에서 아직 변이형 분류에 필요한 특징이 충분히 나타나지 않은 증례, ③ 비정형 병변 분포로 인해 언어 장애 패턴이 표준 변이형에 부합하지 않는 증례이다. 희귀 FTLD 아형(FTLD-FUS, FTLD-UPS, 다계통 위축증의 언어 표현형)도 PPA-NEC로 분류될 수 있다.
PPA-NEC의 유전적 구조는 기저 병리에 따라 다양하다. FTLD 병리 기반 증례에서는 GRN 변이, MAPT 변이, C9orf72 반복 확장이 원인이 될 수 있으며, 알츠하이머 병리 기반 증례에서는 PSEN1, APP, APOE ε4가 위험인자로 관여한다. 가족력이 있는 경우 FTD 유전자 패널(GRN, MAPT, C9orf72, TARDBP, FUS) 및 AD 유전자 패널(PSEN1, PSEN2, APP)을 통합적으로 시행한다. GRN 변이 확인 시 혈장 프로그라뉼린 측정이 선별 검사로 활용된다.
일부 희귀 FTLD 아형(FTLD-FUS: FUS, TARDBP 변이; FTLD-UPS)은 현재까지 원인 유전자 또는 병원성 변이가 충분히 규명되지 않아 병리학적 확진이 유전자 정보보다 조직병리에 의존하는 경우가 많다. PPA-NEC 환자의 유전 상담은 불명확한 병리와 다양한 유전적 가능성을 고려하여 개별 맞춤형으로 제공되어야 한다.
PPA-NEC의 정확한 유병률 및 발생률 자료는 제한적이다. 전체 PPA의 약 10-20%가 세 가지 주요 변이형에 완전히 분류되지 않는 분류 불가형 또는 혼합형으로 보고되며, 이들이 G31.04 범주에 해당한다. 발병 연령은 50-70대가 주를 이루며 성별 분포는 대체로 동등하다. 기저 병리 분포는 다양하여 알츠하이머 병리, FTLD-TDP, FTLD-tau의 비율이 임상 코호트 특성에 따라 다르다.
진단 기술의 발전(아밀로이드 PET, 타우 PET, 혈장 바이오마커)으로 PPA-NEC 범주 내 알츠하이머 기반 증례와 FTLD 기반 증례를 생전에 구별하는 것이 가능해지고 있으며, 이에 따라 치료 적응증 판단이 개선되고 있다. 향후 바이오마커 기반 분류가 임상적으로 보편화되면 G31.04 범주의 활용이 감소할 것으로 예상된다.
PPA-NEC의 발생기전은 기저 병리에 따라 다르며, 단일한 병태생리 메커니즘으로 설명되지 않는다. 공통적으로는 좌측 우세 언어 네트워크(left-dominant language network)의 점진적 신경퇴행이 핵심 발생기전이다. 언어 처리에 관여하는 피질-피질하 회로—브로카 영역(BA 44/45), 베르니케 영역(BA 22), 뇌섬엽(BA 13), 측두두정 연결피질(BA 39/40), 기저핵-시상 언어 회로—중 어느 부위가 주로 침범되느냐에 따라 임상적 표현형이 결정된다.
비전형 병변 분포나 중복 병리(co-pathology)는 표준 변이형에서 벗어난 혼합 증상 패턴을 만들어낸다. 예를 들어 좌측 전두엽(nfvPPA 특성)과 측두두정엽(lvPPA 특성)이 동시에 손상되면 말 실행증과 음운 작업 기억 저하가 혼재하는 PPA-NEC 패턴이 나타난다. 초기 단계에서 병변이 충분히 진행하지 않아 변이형 특성이 명확하지 않은 경우도 PPA-NEC로 분류되다가 진행 후 재분류된다.
PPA-NEC의 임상 증상은 정의상 표준 세 변이형(svPPA, nfvPPA, lvPPA)의 핵심 기준을 완전히 충족하지 않는 진행성 언어 장애이다. 일반적으로 PPA의 공통 특징인 (1) 언어 기능의 점진적 악화, (2) 발병 초기에는 다른 인지 기능(기억, 시공간, 실행 기능)이 비교적 보존, (3) 일상 기능 저하가 주로 언어 장애에 기인하는 패턴을 보인다.
혼합형 증례에서는 이름 대기 장애, 발화 비유창성, 음운 오류, 문장 반복 장애, 단어 이해 장애 등 다양한 언어 증상이 복합적으로 나타난다. 특정 증상이 다른 증상보다 현저하지 않아 변이형 특성화가 어려운 경우가 많으며, 진단 초기에 면밀한 추적 관찰을 통해 시간 경과에 따른 증상 진행 패턴을 파악하는 것이 중요하다. 일부 증례에서는 언어 장애와 함께 행동 증상, 시공간 기능 저하, 운동 증상이 조기에 동반되어 PPA-NEC로 분류된다.
진행하면서 언어 기능 저하가 심화되고 다른 인지 영역도 침범되며, 최종적으로 전반적 신경퇴행 질환으로 진행한다. 기저 병리 유형에 따라 후속 증상 패턴이 달라지므로 바이오마커 기반 병리 확인이 예후 예측과 치료 계획에 중요하다.
신경학적 진찰과 신경심리 검사에서 PPA-NEC는 특정 변이형에 특이적인 단일 패턴 대신 복합적인 언어 기능 저하를 보인다. 이름 대기 검사(BNT), 문장 반복 검사, 단어 유창성 검사(의미·글자), 발화 유창성 관찰, 청각적 이해력 검사, 읽기·쓰기 검사에서 복합적인 저하 패턴이 확인된다. 특정 변이형에 특이적인 패턴(svPPA: 의미 기억 우선 소실, nfvPPA: 말 실행증 및 문법 장애, lvPPA: 음운 작업 기억 저하 및 문장 반복 장애)이 명확하지 않거나 혼재한다.
뇌 MRI에서 좌측 우세 피질 위축이 확인되지만, 특정 변이형의 전형적 위축 패턴(svPPA: 전측 측두엽; nfvPPA: 좌측 후부 전두-뇌섬; lvPPA: 좌측 측두두정)에 명확히 부합하지 않거나 여러 부위가 복합적으로 위축된다. FDG-PET에서도 복합적 저대사 패턴이 확인될 수 있다. 아밀로이드 PET 및 CSF/혈장 바이오마커를 통해 기저 병리 유형을 확인하는 것이 PPA-NEC 증례에서 임상적 결정에 특히 중요하다.
PPA-NEC의 선별은 PPA 전반에 대한 표준화된 언어 검사 배터리가 기본이다. 보스턴 이름 대기 검사(BNT), Western Aphasia Battery(WAB), 단어 유창성(의미·글자), 문장 반복, 단기 음운 기억, 청각적 이해력, 읽기·쓰기 검사를 포함한 종합적 언어 신경심리 평가를 통해 변이형 특성화 가능 여부와 혼합 패턴 유무를 평가한다. PPA 심각도 척도(PPA Severity Rating Scale) 초기 측정이 추적 관찰 기준점으로 사용된다.
영상 검사로는 뇌 MRI(3T, 고해상도)에서 좌측 언어 피질 위축 부위와 정도를 평가하며, FDG-PET는 대사 저하 패턴의 위상학적 특성을 제공한다. 아밀로이드 PET 또는 CSF Aβ42/p-tau 바이오마커는 알츠하이머 병리 기반 PPA-NEC를 감별하는 데 필수적이며, 혈장 p-tau217 상승은 알츠하이머 기반을 시사한다. FTD 기반 의심 시 혈장 NfL, GFAP 상승, GRN 변이 시 혈장 프로그라뉼린 저하가 보조적 선별 지표로 활용된다.
G31.04(PPA-NEC)는 메술람의 원발성 진행성 실어증 진단 기준(최소 2년간 점진적 언어 기능 저하, 언어 외 인지 기능 비교적 보존, 일상 기능 저하의 주원인이 언어 장애)을 충족하지만 2011년 국제 PPA 분류 기준의 세 변이형(G31.01 svPPA, G31.02 nfvPPA, G31.03 lvPPA) 어느 것에도 완전히 부합하지 않는 증례에 적용된다. 진단 과정에서 세 변이형의 핵심 및 지지 기준을 체계적으로 점검하고 충족 여부를 확인한 후, 어느 변이형에도 해당하지 않음을 명시해야 한다.
영상 지지 기준으로는 MRI에서 좌측 우세 피질 위축, FDG-PET에서 좌측 언어 피질 저대사가 포함된다. 아밀로이드 PET 또는 CSF 바이오마커(Aβ42/p-tau)는 알츠하이머 기반 여부 결정에 필수적이다. 타우 PET는 FTLD-tau 병리(CBD, PSP, MAPT 변이 관련) 탐지에 연구적으로 사용된다. 병리학적 확진은 부검 조직에서 알츠하이머 기준 또는 FTLD 기준(TDP-43, tau, FUS 면역조직화학)으로 이루어진다. 진단 시 G31.04 코드를 사용할 때는 임상 기록에 '어느 변이형에도 해당하지 않음'을 명시하고 바이오마커 결과를 함께 기록하는 것이 추천된다.
PPA-NEC에 대한 병인 수정 치료제는 없으며, 치료는 기저 병리 유형과 임상 표현형에 따른 개별화된 대증 요법이 핵심이다. 알츠하이머 병리 기반(아밀로이드 PET 양성) PPA-NEC의 경우, 항아밀로이드 단클론항체(lecanemab, donanemab) 치료 적응증 기준(A+ 확인, CDR 0.5-1 단계)을 충족하면 치료를 고려할 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 알츠하이머 기반 증례에서 경험적으로 사용될 수 있으나, PPA 특이적 근거는 제한적이다.
FTLD 기반 PPA-NEC에서는 SSRI(행동 증상 동반 시), 소량 비정형 항정신병 약물(심각한 초조 시)이 필요에 따라 사용된다. 언어 치료는 변이형에 관계없이 모든 PPA에서 권고되며, 잔존 언어 기능 활용 전략, 보완대체 의사소통(AAC) 도입, 음성 은행(voice banking), 가족 의사소통 훈련이 포함된다. 작업 치료, 물리 치료, 사회 복지 연계가 다학제 팀의 통합 접근으로 제공된다.
PPA-NEC의 예후는 기저 병리 유형과 병변 분포에 따라 다양하다. 알츠하이머 병리 기반 증례는 전형 AD와 유사하게 8-12년의 경과를 보이며, FTLD 기반 증례는 6-12년의 생존 기간이 보고된다. 혼합형 병리 또는 비정형 병변 분포 증례는 예후 예측이 더 어렵다. 공통적으로 언어 기능의 점진적 소실 후 전반적 인지 기능 저하가 진행하며, 말기에는 무언증, 연하 장애, 일상 기능 완전 의존 상태가 된다.
기능 수준 추적에는 PPA 심각도 척도, WAB 실어증 지수(AQ), CDR+FTLD 합계 점수가 활용된다. 혈장 NfL 상승은 신경퇴행 속도의 대리 지표로 활용되며, 기저 NfL이 높을수록 빠른 진행과 연관된다. 바이오마커 기반 병리 확인(아밀로이드 PET, 타우 PET, 혈장 바이오마커)이 예후 예측과 치료 계획에 점차 중요해지고 있다. 사전 의사결정, 연명의료계획서 작성, AAC 계획 수립, 호스피스 연계가 진단 초기에 다학제 팀의 주도로 이루어져야 한다.
PPA-NEC에 대한 확립된 1차 예방법은 없다. 알츠하이머 기반 PPA-NEC의 경우 수정 가능한 알츠하이머 위험인자 관리가 예방적 의의를 가지며, FTLD 기반 증례에서 가족성 원인 변이 확인 시 가족 유전 상담 및 예측 검사가 제공된다. 일반적 뇌 건강 유지를 위한 심혈관 위험인자 관리, 규칙적 운동, 사회 참여, 두부 외상 예방이 권고된다. 조기 진단과 바이오마커 기반 병리 확인을 통한 적절한 치료 계획 수립이 환자 및 가족의 삶의 질 유지에 기여한다.