| 상병코드 (ICD-10) | G40.21 |
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| 산정특례코드 | V279 |
| 동의어 / 관련 용어 | 난치성 측두엽 뇌전증, 복합부분발작 뇌전증, 약물난치성 국소성 뇌전증, FCD 관련 뇌전증 |
| 분류 | 중증난치질환 (산정특례 등록 기준: 5년) |
국소화-관련 증상성 뇌전증(localization-related symptomatic epilepsy)은 확인 가능한 구조적 또는 병소적 원인에 의해 발생하는 초점 뇌전증을 지칭하며, 복합부분발작(complex partial seizure; 현재 ILAE 2017 분류에서는 '의식장애를 동반한 초점 발작')이 주된 임상 표현형이다. 난치성(intractable)이란 2종 이상의 적절히 선택·처방된 항뇌전증약(ASM)에도 불구하고 발작 조절이 되지 않는 경우로 정의된다.
측두엽 뇌전증(TLE)은 이 범주의 가장 흔한 형태로, 1950년대 Penfield와 Jasper가 해마 병변과 복합부분발작 간의 연관성을 체계화하였다. 1994년 해마경화(hippocampal sclerosis, HS)가 MRI로 가시화되면서 TLE의 병인 이해와 수술 결과 예측이 혁신적으로 향상되었다. 2000년대 이후 유전자 진단 기술 발전으로 FCD(국소피질이형성증), tuberous sclerosis 등 다양한 구조적 기질이 밝혀졌다.
ICD-10 G40.21은 난치성 복합부분발작을 동반하는 국소화-관련 증상성 뇌전증을 코딩하며, 국내 산정특례 V279 대상 질환으로 지정되어 의료비 경감 혜택이 제공된다.
난치성 국소화-관련 증상성 뇌전증의 원인은 크게 구조적, 대사성, 감염성, 면역성, 유전성 범주로 구분된다. 가장 빈도 높은 구조적 원인은 해마경화(HS; 측두엽), 국소피질이형성증(FCD; 모든 엽), 혈관기형(해면상혈관종), 저등급 신경교종 및 신경절교종, 외상성 뇌손상 후 반흔, 뇌막뇌염 후유증이다.
대사성 원인으로는 피리독신 의존성 뇌전증, GLUT1 결핍증, 크레아틴 합성장애 등이 있으며, 면역성 원인으로는 LGI1, CASPR2, NMDAR, GABA-B 수용체 항체 연관 자가면역뇌염이 초점 난치성 뇌전증으로 발현될 수 있다. 열성경련 과거력은 HS 형성의 선행 위험인자로 잘 알려져 있다.
유전성 원인으로는 DEPDC5(mTOR pathway) 돌연변이가 가족성 국소 뇌전증의 중요한 원인으로, 구조적 피질이형성증과 관련된다. SCN1A(Dravet 증후군), KCNQ2/3, PCDH19 등도 국소 발작 양상으로 발현될 수 있다.
난치성 국소화-관련 증상성 뇌전증에서 유전 검사의 비중이 증가하고 있다. 가족성 국소 뇌전증(familial focal epilepsy with variable foci, FFEVF)의 주요 원인 유전자인 DEPDC5는 상염색체 우성으로 유전되며, mTOR 복합체 1(mTORC1) 억제 경로의 소실 기능 변이가 국소피질이형성증과 난치성 뇌전증을 유발한다.
mTOR 경로 관련 유전자(DEPDC5, NPRL2, NPRL3, TSC1, TSC2, MTOR, PIK3CA, PTEN)의 체세포 돌연변이(somatic mosaic mutation)가 스포라딕 FCD 2형의 상당수를 설명하며, 이는 뇌 조직 직접 분석 또는 초고심도 시퀀싱(ultra-deep sequencing)으로만 검출 가능하다.
또한 SRPX2, NRXN1 등의 대뇌 피질 조직화 유전자 변이, 15q11-q13 중복, 1q21, 16p13 등의 copy number variation도 국소성 뇌전증과 연관된다. 임상적으로 유전 검사는 전장엑솜분석(WES) 또는 뇌전증 패널을 통해 시행하며, 음성이더라도 체세포 변이 가능성을 고려해야 한다.
뇌전증의 전반적 유병률은 인구 1,000명당 5~10명이며, 국소성 뇌전증이 전체의 약 60%를 차지한다. 이 중 약 30%가 2종 이상의 ASM에 반응하지 않는 난치성 뇌전증으로 진행하며, G40.21에 해당하는 난치성 복합부분발작 환자는 뇌전증 전체의 약 10~20%로 추정된다.
측두엽 뇌전증은 성인 난치성 국소 뇌전증의 가장 흔한 형태(60~70%)로, 해마경화가 원인의 약 65%를 차지한다. 발병 연령 중앙값은 약 15~20세이며, 진단까지의 지연(diagnostic delay)이 평균 10~15년에 달해 수술적 치료 시기가 늦어지는 경향이 있다.
국내 건강보험 청구 자료 기준, 난치성 뇌전증 환자는 연간 약 3만~4만 명으로 집계된다. 산정특례(V279) 등록 환자는 치료비의 본인부담율이 10%로 경감되어 지속 치료에 실질적 도움을 제공한다.
난치성 국소화-관련 증상성 뇌전증의 핵심 발생기전은 뇌전증 발생 영역(epileptogenic zone, EZ) 내의 만성적 과흥분성(hyperexcitability)이다. 해마경화에서는 CA1 및 CA3 영역 추체세포의 소실과 함께 이끼섬유 발아(mossy fiber sprouting)에 의한 흥분성 재귀 시냅스 회로 형성이 자기영속적 발작 생성에 기여한다.
FCD에서는 이형성 신경세포(dysmorphic neuron)의 지속적 탈분극 이동(persistent depolarization shift), GABA 억제 기능 이상, mTOR 과활성화에 의한 시냅스 과성장이 과흥분성을 야기한다. 특히 FCD Type IIb의 풍선세포(balloon cell)는 과흥분성의 주요 세포 기질로 알려져 있다.
해마-편도-내후각피질(entorhinal cortex) 회로망의 이상 동기화(abnormal synchronization)가 복합부분발작의 기원이 되며, 변연-전두 네트워크로의 전파가 의식 손상을 야기한다. 만성 뇌전증은 신경염증(neuroinflammation), IL-1β, TNF-α, COX-2 과발현을 통해 뇌전증 발생을 강화하는 악순환 구조를 형성한다.
복합부분발작의 특징적 임상 양상은 발작 중 의식 변화(responsiveness 저하)를 동반하는 초점 발작이다. 전구 증상(aura)으로 상복부 상승감(epigastric rising sensation), 공포감, 기시감(déjà vu), 미시감(jamais vu), 후각·미각 환각, 시각 왜곡 등이 선행할 수 있으며, 이는 발작 기원의 국소화에 중요한 단서가 된다.
발작 중 자동증(automatism)이 특징적이며, 구강-소화기 자동증(입맛 다시기, 씹기, 삼키기), 손 자동증(무목적적 손 움직임, 단추 잠그기 유사 동작), 이상자세(dystonic posturing) 등이 관찰된다. 발작 후 혼돈, 발화 장애, 기억 공백, 두통이 수 분~수 시간 지속된다.
발작이 2차적으로 전신 강직-간대 발작으로 진행할 수 있으며, 이 경우 신체 손상 위험이 증가한다. 뇌전증 지속상태(status epilepticus)는 복합부분발작 형태(비경련성 SE)로 발생할 수 있어 임상적으로 놓치기 쉽다. 반복 발작으로 인한 기억 저하, 언어장애, 우울증, 불안장애 등 정신건강 문제를 동반하는 경우가 많다.
발작 간기 신경학적 진찰에서 이상 소견의 유무와 정도는 원인 병변의 종류와 위치에 따라 다양하다. 해마경화 단독인 경우 일반적으로 뚜렷한 국소 신경 결손이 없으나, 반복 발작에 의한 학습·기억 장애가 누적된다.
신경심리 검사에서 언어성(우위 반구) 또는 비언어성(비우위 반구) 기억 장애가 확인된다. 와다 검사(Wada test) 또는 fMRI 언어 측위화 검사로 수술 전 기억·언어 기능 평가를 수행한다.
발작 후 단기 신경 이상으로 Todd 마비, 언어 실증, 동측 동공 산대 등이 관찰될 수 있다. 장기 경과에서 동측 전두엽 기능 저하, 대측 피질 위축, 작업 기억 감소가 신경영상과 신경심리 검사로 확인된다. 우울증, 불안장애, 정신증(psychosis of epilepsy)이 동반 이환되는 경우 정신과 협진이 필요하다.
뇌파검사(EEG)는 난치성 국소화-관련 뇌전증 평가에서 필수적이다. 두피 뇌파에서 일측 측두 또는 전두 극파, 측두엽 서파, 전위간 방전(interictal epileptiform discharge, IED)이 기원 반구를 시사한다. 수면 박탈 및 수면 뇌파로 IED 검출 민감도를 높인다.
비디오-뇌파 장기 감시(VEEG)는 발작 기호학(semiology) 분석과 뇌파 기원 동시 확인이 가능하여 수술 전 평가의 핵심이다. 비침습적 평가로 발작 기원을 규명할 수 없는 경우, 두개내 전극(subdural grid, stereo-EEG, sEEG)을 통한 침습적 뇌파 감시를 고려한다.
혈액 검사(항뇌전증약 혈중 농도, 간·신기능, 혈구, 전해질)는 치료 모니터링과 이차적 원인 배제를 위해 정기 시행한다. 자가면역항체 패널(LGI1, CASPR2, NMDAR 등)은 면역성 원인이 의심될 때 뇌척수액 및 혈청 검사로 확인한다.
난치성 국소화-관련 증상성 복합부분발작 뇌전증 진단은 ① 2종 이상의 적절한 ASM에 반응 없는 확인된 발작 지속, ② 국소 기원의 뇌파 소견, ③ 구조적 또는 대사/면역/유전적 원인의 확인을 요건으로 한다.
뇌 MRI는 고해상도 뇌전증 프로토콜(3T, 1mm isotropic T1, FLAIR, T2 coronal 사면 절편, DWI, SWI)을 적용하여 FCD, HS, 혈관기형, 종양 등을 검출한다. MRI 음성(MRI-negative) 난치성 뇌전증에서는 FDG-PET(발작 간기 저대사), ictal SPECT/SISCOM(발작 기원 과혈류), MEG(자기뇌파) 등 다중 영상 방법을 통합 평가한다.
신경심리 종합 검사(지능, 기억, 언어, 집행기능, 주의)는 발작 기원 반구 추정, 수술 위험 예측, 기준치 수립에 필요하다. 산정특례 등록을 위해서는 담당 신경과(또는 소아신경과) 전문의의 진단 확인, 뇌파 및 MRI 결과, 복수 ASM 처방 이력이 필요하다.
약물치료는 카르바마제핀(carbamazepine) 또는 옥스카르바제핀(oxcarbazepine)이 측두엽·전두엽 복합부분발작의 1차 선택약이다. 라코사미드(lacosamide), 라모트리진(lamotrigine), 레베티라세탐(levetiracetam), 에슬리카르바제핀(eslicarbazepine), 세노바메이트(cenobamate)가 추가 또는 대체 옵션이다. 벤조디아제핀(클로나제팜)은 부가요법으로 단기간 사용한다.
수술적 치료는 약물 난치성 측두엽 뇌전증에서 가장 효과가 입증된 치료법이다. 전측두엽절제술(anterior temporal lobectomy, ATL) 또는 선택적 편도해마절제술(selective amygdalohippocampectomy, SAH) 후 발작 소실율은 약 50~80%이다(Engel Class I). 레이저 간질 열치료(LITT)는 최소침습 선택지로 주목받고 있다.
FCD가 원인인 경우 병변 절제(lesionectomy) 또는 피질절제술이 시행되며, 완전 절제 시 발작 소실율이 높다. 수술적 치료가 불가능한 경우 미주신경자극술(VNS), 반응신경자극술(RNS), 시상하핵(anterior nucleus of thalamus) 심부뇌자극술(DBS)이 고려된다. 케톤식이요법(KD)은 소아 및 일부 성인 난치성 뇌전증에서 부가요법으로 활용된다.
난치성 국소화-관련 증상성 뇌전증은 약물 단독 치료로는 발작 조절이 어려우며, 장기 추적에서 자연 관해는 드물다. 반복 발작은 인지 기능 저하, 사고 위험, 돌연사(SUDEP) 등의 합병증을 초래한다. SUDEP 연령 표준화 사망위험비는 일반 인구 대비 약 24배 높다.
수술적 치료를 받은 환자에서 발작 소실(Engel Class I) 달성 시 삶의 질(QoL)이 현저히 개선되고, 운전 면허 취득, 취업, 사회적 독립성 회복이 가능해진다. 수술 후 언어 기억 저하(우위 반구 수술 시)가 주요 부작용이며, 수술 전 신경심리 기준치 및 fMRI 측위화 결과가 예후 예측에 활용된다.
발작이 10년 이상 지속된 경우 해마 위축, 전두엽 기능 저하, 우울증 유병률이 증가한다. 조기(발병 후 5년 이내) 수술적 평가 및 치료 개시가 장기 예후 개선에 중요하다는 근거가 축적되고 있다.
난치성 뇌전증 발생 자체를 예방하는 일차예방 전략은 확립되어 있지 않다. 그러나 열성경련 연장(febrile SE)의 적극적 처치, 두부 외상 예방, 중추신경계 감염의 조기 치료를 통해 이차 뇌전증 발생을 줄이는 노력이 권장된다.
약물 처방 순응도 유지, 수면 규칙, 과음 자제, 발작 유발 인자 관리는 발작 빈도 감소에 기여한다. 발작 기록 앱(seizure diary) 활용은 의료진이 ASM 효과와 난치성 여부를 평가하는 데 유용하다.
발작 안전 계획(seizure safety plan) 수립: 낙상 방지 조치(침대 높이 낮추기, 욕실 안전 손잡이), 야간 감시 장치(seizure detection device), 미다졸람 비강 분무제 처방 등이 포함된다. 심리사회적 지지: 환자 및 가족 교육, 지지 모임 연계, 직업 재활 지원이 QoL 유지에 필수적이다.