| 항목 | 내용 |
|---|---|
| A. 분류 코드 | ICD-10: M05.0 | 산정특례: V223 (중증난치질환, 5년) |
| B. 동의어 | 펠티증후군, Felty syndrome, 비장비대 백혈구감소 RA |
| C. 성인기 발현 | 성인기 발현 매우 높음 — 펠티증후군은 거의 예외 없이 성인(주로 50~70대)에서 발현. 오랜 기간(평균 10~15년) 경과한 혈청검사양성 RA 환자에서 발생함. |
| 1. 역사 | 본문 참조 |
| 2. 원인 | 본문 참조 |
| 3. 유전학 | 본문 참조 |
| 4. 일반 역학 | 본문 참조 |
| 5. 발생기전 | 본문 참조 |
| 6. 증상 | 본문 참조 |
| 7. 징후 | 본문 참조 |
| 8. 선별 검사 방법 | 본문 참조 |
| 9. 진단법 | 본문 참조 |
| 10. 치료법 | 본문 참조 |
| 11. 예후 | 본문 참조 |
| 12. 예방법 | 본문 참조 |
| 13. 참고문헌 | 본문 참조 |
류마티스관절염(rheumatoid arthritis, RA)은 수백 년 전부터 기술되어 왔으며, 고고학적 증거로는 아메리카 원주민 유골에서 RA 특이적 관절 손상이 보고되어 있다. 그러나 유럽에서 RA의 임상 기술은 18세기에 시작되었다. 1800년 프랑스 의사 오그스탱 야콥 랜데 소배쥬(Augustin Jacob Landré-Beauvais)가 처음으로 RA의 임상 특성을 상세히 기술하였고, 1858년 영국의 앨프리드 베어링 가로드(Alfred Baring Garrod)가 '류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)'이라는 명칭을 공식 도입하였다.
20세기 초 RA 진단의 기준은 임상적·방사선학적 소견에 의존하였다. 1940년대 류마티스 인자(rheumatoid factor, RF)가 발견되면서 혈청학적 진단이 가능해졌고, 1959년 미국 류마티스학회(ARA)가 첫 진단 기준(Rome criteria)을 발표하였다. 1961년 ACR(당시 ARA) 기준, 1987년 개정 ACR 기준, 2010년 ACR/EULAR 공동 분류 기준으로 발전하였다. 2010년 기준에서는 항사이클릭 시트룰린화 단백 항체(anti-CCP/ACPA)가 추가되어 조기 RA 진단 민감도가 높아졌다.
치료 역사에서 19세기 금염(gold salt) 치료, 1940년대 코르티코스테로이드 도입(헨치Philip Hench, 켄들Edward Kendall, 1950년 노벨상), 1970~80년대 메토트렉세이트(MTX) 도입이 중요한 전환점이었다. 1990년대 말 인플리시맙(항TNF)으로 시작된 생물학적 제제 시대 개막이 RA 치료의 패러다임을 혁신하였다. 이후 아바타셉트(CTLA4-Ig), 리툭시맙(항CD20), 토실리주맙(항IL-6R), JAK 억제제(토파시티닙, 바리시티닙, 우파다시티닙)가 도입되어 RA 치료 선택지가 크게 확대되었다.
펠티증후군(Felty syndrome)은 1924년 미국의 내과의사 오거스터스 로이 펠티(Augustus Roy Felty)가 비장비대, 호중구감소증, 관절염을 동반한 5명의 환자를 기술하면서 처음 명명되었다. 이후 RA의 중증 합병증 또는 아형으로 인식되었다. 20세기 중반까지 펠티증후군은 비장절제술이 주된 치료였으나, 1980~90년대 메토트렉세이트(MTX)와 항TNF 제제의 도입으로 내과적 치료의 효과가 확인되었다. 현재 펠티증후군은 DMARD 치료 향상으로 발생 빈도가 감소 추세이다.
류마티스관절염의 원인은 유전적 소인, 환경 인자, 면역학적 이상의 복합적 상호작용으로 이해된다.
RA의 유전성은 약 50~60%로 추정된다. HLA-DRB1 유전자의 '공유 에피토프(shared epitope)'를 인코딩하는 대립유전자(DRB1*04:01, *04:04, *01:01 등)가 가장 강력한 유전적 위험 인자이다. 공유 에피토프는 항사이클릭 시트룰린화 단백 항체(ACPA) 양성 RA와 특히 강하게 연관된다. PTPN22, PADI4, STAT4, CTLA4, IL-2RA, CCR6 등 다수의 비-HLA 유전자도 RA 감수성에 기여한다.
흡연은 가장 강력한 환경 위험 인자로, 시트룰린화 단백에 대한 면역 반응을 유도하여 ACPA 생성을 촉진한다. 흡연 RA는 더 중증이고 HLA-DRB1 공유 에피토프와 상호작용이 있다. 구강 미생물(Porphyromonas gingivalis 등 치주 세균)의 단백 시트룰린화 효소(PAD)가 ACPA 발생에 기여할 수 있다는 근거가 있다. 장내 미생물 이상(dysbiosis)도 RA 발생과 연관된다는 연구가 증가하고 있다.
ACPA(anti-CCP) 양성 RA에서 시트룰린화 단백(비멘틴, 피브리노겐, α-에놀라아제, 콜라겐 II형 등)에 대한 자가항체가 수년 전부터 형성되어 임상 발현에 선행한다. 이 자가항체와 RF(IgM 항IgG)가 면역복합체를 형성하고, 관절 활막에 침착하여 보체를 활성화하고 관절 염증을 촉진한다.
펠티증후군에서 호중구감소증은 주로 두 가지 기전으로 발생한다. 첫째, 비장에서 호중구의 격리(sequestration)와 파괴가 증가한다. 둘째, 항호중구 항체가 호중구 표면 항원(Fc 수용체, NA1/NA2 항원)에 결합하여 호중구를 표적으로 파괴한다. LGL(large granular lymphocyte) 증가가 동반되는 경우 T-LGL 세포의 호중구 세포독성도 관여한다. HLA-DR4(DRB1*04:01)와의 강한 연관이 있어 유전적 소인이 중요하다.
류마티스관절염의 유전적 기반은 광범위하게 탐색되어 있으며, 현재 100개 이상의 감수성 유전자좌가 확인되었다.
HLA 영역: HLA-DRB1 유전자의 공유 에피토프(shared epitope, QKRAA/QRRAA/RRRAA) 보유 대립유전자가 ACPA 양성 RA의 핵심 유전 위험 인자이다. HLA-DRB1*04:01(DR4)이 가장 강한 연관을 보이며, 이외 *04:04, *04:05, *01:01, *01:02, *10:01 등이 RA 위험 증가와 연관된다. 공유 에피토프는 MHC class II 분자의 항원 결합 홈(P4 position)에 위치하며, 시트룰린화 펩타이드를 자가반응성 CD4+ T세포에 효과적으로 제시하는 데 유리하다.
PTPN22: 단백인산효소 22(lymphoid tyrosine phosphatase, LYP)를 인코딩하는 PTPN22 유전자의 R620W 변이(rs2476601)는 ACPA 양성 RA와 강하게 연관된다. LYP R620W 변이는 T세포 활성화 역치를 낮춰 자가반응성 T세포의 말초 제거를 방해한다.
PADI4: 시트룰린화 효소(peptidylarginine deiminase 4, PAD4)를 인코딩하는 PADI4 유전자 변이는 특히 동아시아인에서 RA 위험과 강하게 연관된다. 한국인 RA 환자에서 PADI4 하플로타입과 ACPA 양성의 연관이 보고되어 있다.
기타 감수성 유전자로는 STAT4(IL-12/IL-23 신호), CTLA4(T세포 공동자극), CCR6(Th17 세포 귀향 수용체), IL-2RA(조절 T세포 기능), TNFAIP3(A20, TNF 신호 조절), FCGR2A(IgG Fc 수용체) 등이 있다.
펠티증후군 특이 유전학: HLA-DRB1*04:01(DR4)은 펠티증후군에서 70~90%의 높은 빈도로 관찰되어, 일반 RA(약 40~50%)보다 훨씬 높다. 이는 펠티증후군이 강한 HLA-DR4 관련 자가면역 표현형임을 시사한다. LGL 증가 동반 펠티증후군(LGL 펠티증후군)에서는 STAT3 및 STAT5b의 활성화 변이가 보고된다.
류마티스관절염은 전 세계 유병률이 약 0.5~1%인 흔한 자가면역질환이다. 여성이 남성보다 2~3배 많이 발생하며, 발병 연령의 정점은 여성 40~60대, 남성 60~70대이다. 한국의 RA 유병률은 약 0.7~1%이며, 건강보험공단 자료에 따르면 2020년 기준 약 25만~30만 명이 치료를 받고 있다. RA 발생률은 서구에서 연간 10만 명당 20~50명이며, 한국에서도 유사한 수준이다.
RA는 방치 시 관절 파괴와 기능 장애를 초래하며, 심혈관질환(죽상경화증, 심근경색, 뇌졸중), 폐 합병증, 감염, 악성 종양(림프종) 등 전신 합병증으로 인해 기대 수명이 일반 인구에 비해 5~10년 단축되는 것으로 보고된다. 생물학적 제제와 JAK 억제제 도입 이후 RA 환자의 기능 결과와 사망률이 현저히 개선되고 있다.
펠티증후군 역학: 펠티증후군은 RA 환자의 약 0.5~3%에서 발생하며, 반드시 오랜 경과(평균 10~15년)의 혈청검사양성 RA에서 발생한다. 최근 DMARD 치료의 향상으로 발생 빈도는 감소하고 있다. 주로 50~70대 여성에서 호발한다. 백인에서 더 흔하고, HLA-DR4 빈도가 높은 인구에서 더 발생한다.
류마티스관절염의 발생기전은 전임상 단계(pre-clinical RA)부터 임상 발현, 만성 활막염, 관절 파괴로 이어지는 연속적 과정으로 설명된다.
임상 RA 발현 수년 전부터 ACPA와 RF가 혈중에 출현한다. 이 단계에서 관절 이외 조직(폐, 구강, 장 등)에서 시트룰린화 자가항원이 생성되고, 이에 대한 면역 관용이 붕괴된다. HLA-DRB1 공유 에피토프와 흡연, 치주 감염 등의 환경 인자가 이 과정을 촉진한다.
자가항체-항원 면역복합체가 관절 활막에 침착하여 보체를 활성화하고, FcγR을 통해 활막 대식세포를 활성화한다. CD4+ T세포(Th1, Th17), B세포, 형질세포, 호중구, 수지상세포가 활막에 대거 침윤하여 만성 활막 염증(synovitis)과 팬누스(pannus) 형성을 유발한다. TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17, IL-21이 주요 효력 사이토카인이다.
RANKL(receptor activator of NF-κB ligand)와 M-CSF에 의해 파골세포(osteoclast)가 분화·활성화되어 골 미란(bone erosion)을 유발한다. MMP(matrix metalloproteinase)와 카텝신 B, D, K 등의 단백분해효소가 연골 기질을 분해하여 연골 소실(cartilage loss)을 초래한다. 만성 염증이 지속되면 관절 공간 협착, 골 변형, 관절 강직이 진행된다.
비장에서의 호중구 격리와 단핵구-대식세포 계통에 의한 IgG 코팅 호중구 파괴, 항호중구 항체(항NA1/NA2, 항Fc 수용체), 보체 활성화, LGL 세포독성이 복합적으로 호중구감소증을 유발한다. 비장비대는 문맥 고혈압 없이 발생하는 면역 매개성 비장 비후이다.
류마티스관절염 증상: 다관절 대칭성 관절염(손가락 근위지절간관절, 중수지절관절, 손목, 팔꿈치, 무릎, 발목), 조조강직(1시간 이상), 관절 부종·압통, 류마티스 결절(피하 결절)이 나타난다. 중증 관절 파괴, 기능 저하가 진행될 수 있다. 비장비대: 복부 좌상복부의 팽만감과 통증, 조기 포만감이 동반된다. 호중구감소증 관련 증상: 반복적 감염(세균성 피부 감염, 폐렴, 요로 감염)이 발생한다. 중증 호중구감소증(ANC <500/μL)에서 발열성 호중구감소증과 생명을 위협하는 감염이 나타날 수 있다.
이학적 소견에서 비장비대(촉지 가능한 비장), 다관절 관절염 소견, 류마티스 결절, 창백(빈혈 시)이 관찰된다. 혈액 검사에서 호중구감소증(ANC <2,000/μL, 중증 시 <500/μL), 혈소판감소증(일부), 빈혈(만성 질환 빈혈), 높은 RF 역가(>1:640), ACPA 양성, 혈청 ANA 양성(약 50%), 저보체혈증이 나타난다. 복부 초음파 또는 CT에서 비장비대 확인. 골수 생검에서 골수 세포충실도 정상 또는 증가 소견(말초 파괴 시사).
일반 인구 선별 검사는 권장되지 않는다. 고위험군인 장기 경과 혈청검사양성 RA 환자에서 정기 CBC로 호중구감소증을 조기 발견한다. RA 환자의 추적 관찰 시 비장 크기 변화(복부 촉진, 필요 시 초음파)를 평가한다. 반복적 감염이 발생하는 RA 환자에서 펠티증후군을 감별한다.
진단 기준: RA(ACR/EULAR 2010 기준 충족), 비장비대, 호중구감소증(ANC <2,000/μL) 3가지를 모두 충족해야 한다. 호중구감소증의 다른 원인(약물 유도성, 골수 침윤, 바이러스 감염, 원발성 자가면역 호중구감소증)을 배제한다. LGL 림프구증가증(CD3+CD57+CD8+ 세포 증가) 동반 여부를 확인한다. 뼈 생검이 필요한 경우(골수 세포충실도 감소 시 aplasia 배제), 혈청 G-CSF 농도, 항중성구 항체를 측정한다.
RA 기저 치료: MTX를 포함한 DMARD 치료가 기본이다. 항TNF 제제(인플리시맙, 에타너셉트, 아달리무맙)는 RA와 펠티증후군 모두에 효과적이다. 리툭시맙(항CD20)도 펠티증후군에서 효과 보고가 있다. 호중구감소증 치료: G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor, 필그라스팀)를 호중구감소증 및 반복 감염 조절에 사용한다. 중증 반복 감염에서 항균 예방 투여를 고려한다. 비장절제술: DMARD/G-CSF 불응성 중증 펠티증후군에서 비장절제술이 호중구 수를 일시적으로 회복시킬 수 있으나 RA 자체에 대한 효과는 없으며 재발이 흔하다. 비장절제 후 피막형성균(폐렴구균, 수막구균, b형 헤모필루스) 감염 위험이 증가하므로 수술 전 예방 접종이 필수이다.
펠티증후군은 중증 RA의 아형으로, 반복 감염, 비장 파열, 하지 피부 궤양, 림프종 위험 증가 등의 합병증이 발생할 수 있다. DMARD/생물학적 제제로 RA와 호중구감소증을 잘 조절하면 예후가 개선된다. 반복 감염과 관련한 패혈증이 가장 주된 사망 원인이다. 림프종(특히 확산큰B세포림프종) 위험이 일반 RA에 비해 높으며, 정기 모니터링이 필요하다.
DMARD 조기 적극 치료로 RA가 잘 조절되면 펠티증후군 발생이 예방된다. 현재 치료 트렌드(조기 적극 DMARD, 생물학적 제제)로 인해 펠티증후군 발생이 현저히 감소하고 있다. 반복 감염 환자에서 호중구 수 정기 모니터링, 폐렴구균·인플루엔자 등 예방 접종 유지, 구강 위생 관리가 감염 예방에 중요하다. 비장절제 후 환자는 폐렴구균(PCV13, PPSV23), 수막구균, Hib 백신을 반드시 접종한다.