동의어·유사용어: 레비소체 치매, 루이소체병, 미만성 루이소체 질환, Diffuse Lewy body disease, DLB
루이소체 치매(dementia with Lewy bodies, DLB)의 병리학적 기원은 1912년 독일의 신경학자 프리드리히 하인리히 루이(Friedrich Heinrich Lewy)가 파킨슨병 환자의 뇌에서 신경원 내 특유의 봉입체(루이소체, Lewy body)를 발견한 것에서 시작된다. 루이는 흑색질(substantia nigra), 기저전뇌, 뇌간 여러 핵에서 이 봉입체를 기술하였으나, 당시에는 대뇌 피질 루이소체 병리와 치매의 연관성은 인식되지 못하였다.
1961년 오카자키(Okazaki)가 치매를 동반한 환자에서 광범위한 피질 루이소체 병리를 처음 보고하였고, 1980-90년대 일본의 고수야(Kosaka) 및 영국의 페리(Perry), 맥키스(McKeith) 등이 체계적인 임상병리 연구를 통해 '미만성 루이소체 병(diffuse Lewy body disease)'의 임상-병리 특성을 규명하였다. 1996년 맥키스(McKeith) 등이 루이소체 치매의 국제 진단 기준(McKeith criteria) 초판을 발표하였으며, 이후 2005년, 2017년에 개정이 이루어졌다. 알파-시뉴클레인(alpha-synuclein) 단백질이 루이소체의 주요 성분임은 1997년 폴리마이로풀로스(Polymeropoulos)의 SNCA 변이 발견을 계기로 밝혀졌다. DLB는 현재 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 퇴행성 치매로 인식되며, ICD-10 G31.82로 분류된다.
루이소체 치매의 핵심 원인은 알파-시뉴클레인(alpha-synuclein) 단백질의 비정상적 미스폴딩 및 응집으로, 대뇌 피질 신경원 내 루이소체와 루이 돌기(Lewy neurite)를 형성한다. 정상 알파-시뉴클레인은 SNCA 유전자에 의해 코딩되며, 시냅스 소포 이동 및 도파민 항상성 유지에 관여한다. 미스폴딩된 알파-시뉴클레인은 베타-시트 구조를 가진 불용성 원섬유(fibril)를 형성하고, 이것이 세포체에 축적되어 루이소체를 구성한다.
DLB의 상당 비율에서 알츠하이머 병리(아밀로이드 플라크, 타우 NFT)가 공존하는 혼합 병리(mixed pathology)가 확인된다. 혼합 병리 유무에 따라 임상 양상 및 예후가 달라질 수 있으며, 알츠하이머 공존 병리가 있는 경우 인지 저하 속도가 더 빠를 수 있다. 파킨슨병 치매(Parkinson disease dementia, PDD)와 DLB는 동일한 알파-시뉴클레인 병리를 공유하나, 파킨슨 운동 증상 발병 후 1년 이상 지나서 치매가 발생하면 PDD, 치매가 파킨슨 증상보다 먼저 또는 1년 이내에 발생하면 DLB로 구별하는 '1년 규칙(one-year rule)'이 임상적으로 사용된다.
루이소체 치매의 대부분은 산발성이나, 가족성 증례에서 여러 유전 원인이 확인된다. SNCA(alpha-synuclein, 4q22.1) 유전자의 중복(duplication), 삼중복(triplication), 또는 병원성 점 변이(A53T, A30P, E46K 등)는 파킨슨병 또는 DLB/루이소체병을 유발할 수 있다. SNCA 삼중복은 더 중증의 루이소체 병리와 피질성 치매를 유발하는 경향이 있다.
GBA(glucocerebrosidase, 1q22) 변이는 DLB 및 파킨슨병의 가장 흔한 유전적 위험인자로, GBA 변이 보유자는 루이소체 병리 발생 위험이 약 5배 증가하고 발병이 더 이르며 인지 저하가 더 빠르다. GBA 변이 중 L444P, N370S 등이 대표적이다. LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2, 12q12) 변이(G2019S 등)는 주로 파킨슨병과 연관되지만 일부 증례에서 루이소체 치매 병리도 보고된다. APOE ε4는 알츠하이머 병리 공존을 매개하여 DLB 위험 및 임상 중증도 증가와 연관된다. 드물게 ATP13A2, VPS35, PARK7(DJ-1), PINK1, PARKIN 변이가 파킨슨 스펙트럼 및 루이소체 병리와 연관된다.
루이소체 치매(DLB)는 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 퇴행성 치매 원인으로, 전체 치매의 약 10-25%를 차지한다. 인구 기반 연구에서 65세 이상 인구의 유병률은 약 0-5%, 75세 이상에서 약 3.5%로 보고된다. 그러나 DLB는 임상에서 진단이 과소 평가(underdiagnosis)되는 경향이 있으며, 초기에 알츠하이머병이나 정신과적 질환으로 오진되는 경우가 많다. 전 세계 유병자 수는 약 140만 명 이상으로 추정된다.
발병 연령은 주로 65-85세이며, 남성에서 여성보다 약 1.5배 높은 발생률이 보고된다. 평균 발병 연령은 약 76세로 알츠하이머병(약 73세)보다 약간 늦다. 국내에서는 DLB 단독 통계가 부족하지만, 건강보험공단 자료 분석에서 루이소체 관련 치매 진단이 증가 추세이다. 동반 질환으로는 자율신경 이상(직립성 저혈압, 변비, 배뇨 장애)이 흔하며, 우울증, 불안 장애, 렘수면 행동 장애(REM sleep behavior disorder, RBD)가 선행 또는 동반된다.
루이소체 치매의 핵심 분자 발생기전은 알파-시뉴클레인의 프리온 유사 전파(prion-like propagation)이다. 미스폴딩된 알파-시뉴클레인은 정상 알파-시뉴클레인의 잘못 접힘을 유도하며, 뇌간(연수, 청반)에서 시작하여 변연계, 신피질로 점진적으로 확산되는 브라크(Braak) 병기와 유사한 위상학적 진행이 이루어진다. DLB에서는 루이소체 병리가 대뇌 피질—특히 전두엽, 측두엽, 두정엽, 뇌섬엽—에 광범위하게 침범하여 피질성 치매 증상을 유발한다.
도파민 경로 손상(흑색질-선조체 도파민 신경원 소실)은 파킨슨 증후군과 연관되며, DLB에서도 이 경로의 손상이 확인된다. 콜린성 경로 손상은 알츠하이머병보다 DLB에서 더 심각하며, 특히 Meynert 기저핵에서의 콜린 신경원 소실이 두드러져 인지 변동(cognitive fluctuation), 환각, 주의 집중 장애와 연관된다. 세로토닌 및 노르에피네프린 경로 손상도 기분 장애 및 수면 장애와 연관된다. 시각 피질(후두엽) 침범은 생생한 시각적 환각의 신경해부학적 기반이 되며, FDG-PET에서 특이적으로 나타나는 후두엽 저대사와 연관된다.
루이소체 치매(DLB)의 임상 특징은 2017년 개정 McKeith 기준에서 핵심 임상 특징(core clinical features)과 지지 임상 특징(supportive clinical features)으로 구분된다. 네 가지 핵심 임상 특징은 ① 인지 변동(fluctuating cognition): 주의 집중 및 각성 수준의 현저하고 변동적인 변화, ② 생생한 반복적 시각적 환각(recurrent well-formed visual hallucinations), ③ 렘수면 행동 장애(REM sleep behavior disorder, RBD): 렘수면 중 꿈 내용을 행동으로 표출하는 이상 행동, ④ 파킨슨 증후군(parkinsonism): 서동증, 근경직, 자세 불안정이다.
인지 변동은 DLB의 가장 특이적 특징으로, 시간에 따라 극적으로 변하는 주의 집중과 각성이 특징이며, 가족이나 보호자가 "좋을 때와 나쁠 때가 있다", "갑자기 멍해진다"고 표현하는 경우가 많다. 시각적 환각은 실제처럼 생생하고 형태가 있는(well-formed) 인물·동물·물체를 보는 것이 전형적이며, 환자가 환각임을 인식하거나 인식하지 못하는 경우 모두 있다. RBD는 DLB 발병 수십 년 전부터 선행할 수 있는 중요한 전구증상이다. 자율신경 이상(직립성 저혈압, 변비, 타액 분비 과다, 발한 장애)이 흔하며, 항정신병 약물에 대한 심각한 과민반응(neuroleptic hypersensitivity)이 특징적이다.
인지 기능 저하는 초기에는 주의 집중, 실행 기능, 시공간 기능이 두드러지며, 에피소드 기억은 알츠하이머병보다 초기에는 덜 손상된다. 그러나 질환이 진행하면서 에피소드 기억도 침범된다.
신경학적 진찰에서 파킨슨 증후군 징후(서동증, 납 관 강직, 자세 불안정)가 확인되며, 알츠하이머병에 비해 조기에 나타난다. DLB의 파킨슨 증후군은 전형적 파킨슨병에 비해 비대칭성이 적고, 휴식 떨림(resting tremor)이 적으며, 레보도파에 대한 반응이 약한 경향이 있다. 안구운동 검사에서 하향 핵상마비는 없으나 수렴불전증(convergence insufficiency)이 나타날 수 있다.
신경심리 검사에서 주의 집중(지속적 주의, 선택적 주의), 시공간 기능(RCFT 모사, 시계 그리기), 실행 기능이 알츠하이머병보다 초기에 더 손상되며, 언어 기억은 상대적으로 보존된다. 인지 변동 평가를 위해 Mayo Fluctuation Questionnaire, Clinician Assessment of Fluctuation Scale 등이 사용된다. 자율신경계 검사에서 기립성 저혈압(2분 이내 수축기 혈압 20mmHg 이상 하강), 심박수 변이 감소가 확인된다. 수면다원검사(polysomnography, PSG)에서 렘수면 중 근긴장 소실(REM atonia) 없이 사지 운동이 관찰되면 RBD를 확인할 수 있다.
DLB의 선별에는 인지 변동, 시각 환각, RBD, 파킨슨 증후군을 체계적으로 평가하는 접근이 필요하다. Mayo Sleep Questionnaire(MSQ)는 RBD 선별을 위한 보호자 보고 도구로 빠르게 시행 가능하다. Cognitive Fluctuation Scale(CFS) 및 Clinician Assessment of Fluctuation은 인지 변동 선별에 사용된다. 인지 선별에서 MMSE보다 MoCA가 DLB의 시공간·주의·실행 기능 장애를 더 민감하게 반영하며, Clock Drawing Test는 시공간 실행 기능 저하를 간편하게 선별한다.
항정신병 약물 과민반응 과거력, 낙상 병력, 자율신경 이상 증상(직립성 저혈압, 변비, 배뇨 장애), 수면 장애(RBD 양상)에 대한 체계적 병력 청취가 선별 과정에 포함된다. 영상 선별로는 뇌 MRI에서 전반적 위축 패턴(알츠하이머병에 비해 내측 측두엽 위축이 경미), FDG-PET에서 두정측두엽과 함께 후두엽 저대사 패턴, 도파민 수송체 SPECT(DAT-SPECT)에서 선조체 도파민 수송체 결합 감소가 DLB를 강력히 지지한다. DAT-SPECT는 DLB와 알츠하이머병의 감별 진단에 높은 민감도(약 78%)와 특이도(약 90%)를 보인다.
루이소체 치매의 임상 진단은 2017년 개정 McKeith 기준(Fourth consensus report of DLB Consortium, McKeith et al., 2017)에 따른다. 개연성(probable) DLB 진단은 (A) 두 가지 이상 핵심 임상 특징, 또는 (B) 한 가지 핵심 임상 특징 + 한 가지 이상 지시적 바이오마커(indicative biomarker)가 충족될 때 적용된다. 가능성(possible) DLB는 한 가지 핵심 임상 특징, 또는 한 가지 이상 지시적 바이오마커만 있을 때 적용된다.
지시적 바이오마커(indicative biomarkers)는 ① DAT-SPECT 또는 PET에서 선조체 도파민 수송체 결합 감소, ② 수면다원검사(PSG)에서 확인된 REM atonia 소실을 동반한 RBD, ③ MIBG 심근 신티그라피에서 심장 교감신경 흡수 감소이다. 지지 바이오마커(supportive biomarkers)는 MRI에서 기저핵 구조 보존(내측 측두엽 위축 경미), FDG-PET에서 후두엽 저대사, EEG에서 후두부 우세 서파 및 전-알파 주파수 활동 등이다.
CSF 바이오마커에서 알파-시뉴클레인 RT-QuIC(real-time quaking-induced conversion) 검사 양성은 DLB 및 파킨슨병 확진에 높은 특이도를 보이며, 임상 도입이 진행 중이다. 뇌 아밀로이드 PET 양성은 공존 알츠하이머 병리를 확인하며, 이는 인지 저하 속도와 연관된다. 조직병리 확진은 부검 또는 생검에서 α-시뉴클레인 면역조직화학으로 피질성 루이소체 및 루이 돌기를 확인함으로써 이루어진다.
루이소체 치매에 대한 병인 수정 치료제는 현재까지 없으며, 치료는 각 증상에 대한 개별화된 대증 요법이 핵심이다. 인지 기능 개선에 대해 콜린에스테라제 억제제(rivastigmine, donepezil)가 DLB에서 주의 집중, 시각적 환각, 인지 변동 완화에 대한 근거를 가지며, 특히 DLB에서 알츠하이머병보다 더 심각한 콜린성 결핍으로 인해 AChEI 효과가 뚜렷하다. 리바스티그민(rivastigmine)이 파킨슨병 치매에서 허가 적응증을 가지며, DLB에서도 경험적으로 사용된다. 메만틴(memantine)도 중등도-중증 DLB에서 AChEI와 병용 또는 단독으로 사용된다.
파킨슨 증후군 치료에는 레보도파(levodopa)가 1차 약물이나, DLB에서 효과가 전형 파킨슨병보다 약하고 환각 악화 부작용을 유발할 수 있다. 가능한 최소 유효 용량 사용이 권고된다. 시각 환각 및 정신행동 증상 치료에서 DLB는 도파민 차단 약물(전형적 및 일부 비정형 항정신병 약물)에 대해 심각한 항정신병 약물 과민반응(neuroleptic hypersensitivity)—파킨슨 증상 급격 악화, 의식 저하, 근강직, 자율신경 불안정—을 보일 수 있어 사용을 원칙적으로 금지하거나 극도로 주의해야 한다. 불가피한 경우 소량의 quetiapine 또는 clozapine이 경험적으로 사용된다. RBD 치료에는 클로나제팜(clonazepam) 소량 또는 멜라토닌(melatonin)이 사용된다. 직립성 저혈압에는 수분 섭취 증가, 압박 스타킹, 플루드로코르티손(fludrocortisone), 미도드린(midodrine)이 사용된다.
루이소체 치매는 진행성 신경퇴행 질환으로 전반적 예후가 불량하다. 진단 시점부터 사망까지의 중앙 생존 기간은 약 6-8년으로, 알츠하이머병과 유사하거나 다소 짧다. 그러나 낙상과 관련된 골절, 항정신병 약물 과민반응에 의한 급격한 악화, 폐렴 등 합병증이 더 이른 사망에 기여한다. 신경심리 수준의 변동성이 크고 급성 악화 삽화(acute deterioration episodes)가 반복될 수 있다.
GBA 변이 보유자는 발병 연령이 낮고 인지 저하 속도가 빠르며 예후가 더 불량하다. 공존 알츠하이머 병리(아밀로이드 PET 양성)는 더 빠른 인지 저하와 연관된다. 기능 수준 추적에는 Clinical Dementia Rating(CDR), MMSE/MoCA, Unified Parkinson's Disease Rating Scale(UPDRS) Part III(운동 기능)가 복합적으로 사용된다. 혈장 NfL 상승은 빠른 진행과 연관되며, 예후 바이오마커로 연구된다. 치료 가능한 합병증 예방(낙상, 흡인성 폐렴, 욕창, 요로 감염), 항정신병 약물 회피, 완화 의료 연계가 예후 개선의 핵심이다.
루이소체 치매에 대한 확립된 1차 예방법은 없다. GBA 변이 또는 SNCA 변이 보유자에서 발단 환자 확인 후 가족 유전 상담 및 예측 검사를 제공할 수 있으나, 심리 전문가 동반 상담이 선행되어야 한다. RBD 진단을 받은 환자는 DLB, 파킨슨병, 다계통 위축증 등 시뉴클레인 병증 발생 고위험군으로, 정기 추적 관찰과 조기 중재 임상 연구 참여가 권고된다.
GBA 변이 보유자 및 RBD 환자를 대상으로 한 선제적 알파-시뉴클레인 응집 억제 치료(preclincal synucleinopathy intervention) 임상 시험이 기획되고 있다. 일반적 뇌 건강 유지를 위한 심혈관 위험인자 관리, 규칙적 운동, 두부 외상 예방, 사회 참여 증대가 권고된다. 직립성 저혈압 관리, 낙상 예방 교육, 가정 내 안전 환경 조성, 항정신병 약물 과민반응에 대한 의료진 교육이 DLB 진단 직후 다학제 팀의 핵심 안전 교육 항목이다.